耒阳市人民医院

心肺血管健康分会官微 2019-03-03 导读：这里编选了两个文章表达胡大一教授对待他汀类药物的辩证态度。其一，强调必用；又一，坚决反对大剂量。欢迎阅读。感谢转发。 文一： 我为什么坚定坚决坚持反对 在中国患者用大剂量高强度他汀？ 胡大一 教授， 北大人民医院主任医师， 著名心血管专家， 有良“心”之美誉。 一、他汀破局用的全是中小剂量 1994年公布北欧完成的血脂干预（降胆固醇）的里程碑研究--4S，及其之后有代表性的五项研究，使人类首次看到通过一类统称“他汀”的药物，不仅能减少心肌梗死、卒中和心血管死亡，还能降低总死亡率，即延年益寿！ 但应强调，所有这些研究都是辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀的中小剂量与安慰剂对照的临床试验做出来的。因为与安慰剂相比，这些他汀的中小剂量都能使低密度脂蛋白胆固醇相对下降超过20%。 糖尿病和老年高危高血压患者冠心病一级预防的两个试验（CARDS与ASCOT）都是用小剂量阿托伐他汀（10mg）与安慰剂对照做出来的。同样，与安慰剂对比，10mg的阿托伐他汀可使低密度脂蛋白相对降幅达到20%。 而美国NIH主导的大规模高血压研究中，用小剂量他汀（普伐他汀20mg）在高危高血压患者未能见到致命/非致命心肌梗死减少。因为研究虽有对照组，但试验设计为开放（非双盲），医生和患者都知道谁用了他汀和谁没用，因而研究设计分在不使用他汀的患者，在研究过程中，不同程度用了不同的降胆固醇药物。因此，用药组与对照组之间低密度脂蛋白胆固醇的降幅没有拉开足够差别（仅10%左右），研究结果为阴性，即他汀治疗未获益。 他汀预防治疗动脉粥样硬化性心血管病的主体主导作用是通过降坏胆固醇实现的！他汀不是神药，在临床意义上，没有或极小可能有降坏胆固醇以外的获益（多效性，尤其抗炎症作用）。 日本的众多他汀研究，都是用小剂量和安慰剂对比，获取的阳性结果。 二、他汀大剂量高强度的前因后果 美国一家企业收购了一家研发阿托伐他汀的药企，阿托伐他汀最大剂量80mg在美国和中国都获食品和药品监管部门批准使用。 收购阿托伐他汀时，五个与安慰剂对照的临床试验已充分证明，他汀是历史上所有降脂药物中唯一的一类可降低总死亡率的药物。 科研者的探索兴趣与药企的商业利益自觉不自觉成为合作伙伴，进而探讨（1）强化降脂更多获益和（2）他汀类药物降坏胆固醇以外附加的作用---多效性（集中在抗炎症）。因为动脉粥样硬化的发生发展过程中，确有炎症参与。近期专一抗炎药，不降胆固醇的药物也获得了阳性结果。但遗憾的是，不是他汀！ 高剂量高强度他汀是如何通过试验获得“阳性”结果的？ 科学--游戏--陷井 首先是科学。研究者与药企都心知肚明，阿托伐他汀与所有他汀都有一个无法绕开的局限，即“6”的法则----他汀剂量翻倍，降坏胆固醇疗效仅增6%。于是他们的临床研究又在前5个与安慰剂对照临床试验之后进行，再设安慰剂，既不符合伦理，也没有必要。 研究者很巧妙地设计了一个剂量游戏，即用阿托伐他汀的两个极端剂量----最小的10mg和最大的80mg，即8倍剂量，允许剂量3次翻倍，即10→20→40→80mg，累计起来，两个极端剂量降坏胆固醇的相对差别达到接近20%（6%x3=18%≈20%）。并且游戏的另一个巧妙处，是用小样本、短随访时间，选用多种组分软终点，而且“偷梁换柱”，用炎症指标差别掩盖了降胆固醇的差别，大张旗鼓宣传他汀有抗炎的“多效性”。 企业在中国的市场部颇有创意地炮制了在急性冠状动脉综合征和接受支架治疗的患者，突击使用阿托伐他汀（立普妥）80mg最大剂量的“序贯疗法”，在我国临床广为推广。因企业卖药获利多，市场运营投入大，一时间“序贯疗法”宣传的铺天盖地，一竿子插到县医院。但80mg剂量副作用太大，混不下去了，又改为推40mg。至今很多县医院仍有使用40mg立普妥。 4S研究丹麦专家组在稳定冠心病患者的二级预防对比了阿托伐他汀80mg和中等剂量他汀--辛伐他汀20-40mg，结果是阿托伐他汀80mg在疗效上不优于中等剂量他汀。原因何在？辛伐他汀40mg相当于阿托伐他汀20mg，20mg和80mg的阿托伐他汀对比，只能两次翻倍剂量（20→40→80mg），根据“6”的法则，其降坏胆固醇的差别仅有12%，加上随机分入接受阿托伐他汀80mg治疗的部分患者不能耐受这个剂量，而不得不中途减量，使两组之间降坏胆固醇的差别进一步缩小。 为什么中国或亚洲的三个急性冠状动脉综合征和支架围手术期旨在证实“序贯疗法”有效的研究均以失败告终？实际上，如我参加试验前评估，我会劝企业不要花这份冤枉钱，国家项目也不宜资助这几个研究。因为根据规律、常识与以往临床试验的结果，中国与亚洲的试验，都是阿托伐他汀80mg与20mg（而非10mg）或20-40mg与10mg的对比，根本不可能拉开降坏胆固醇的程度差异。而且，中国的一项研究为了追求期盼的阳性结果，让患者服用远超过国外研究服用阿托伐他汀80mg的时间，也最终以阴性结果而告终。我曾与参与研究入选患者多的医院科主任沟通，他们私下实话实话，很多患者难于安全坚持服阿托伐他汀80mg，不得不减剂量。但中国研究的监测机制形同虚设，根本不了解研究真相。 陷井：除阿托伐他汀外，所有其他的他汀都不可能用8倍剂量的差别做实验。因此，导致阿托伐他汀一花独放，瑞舒伐他汀尚可生存，其他他汀的市场消亡。 三、穿中国鞋 走中国路 积累中国数据，使用中国剂量。 2013年底，世界学术影响力最大的心血管学术机构美国心脏病学学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）发表新指南，推荐高危人群一律使用大剂量高强度他汀--阿托伐他汀80mg和瑞舒伐他汀20-40mg（中国未批准该药40mg剂量，因为不安全）。但同时也指出，在美定居亚裔人群可能有所不同。 中国与日本对他汀的药物代谢研究，一致表明，同样剂量他汀，中国与日本患者的血浓度更高。血浓度越高，越容易发生药物的不良反应。 最为重要的研究是中欧合作的大规模临床试验---HPS-2。该研究入组了中国大陆冠心病、卒中或外周动脉粥样硬化疾病患者1万多名，另18000多名患者来自欧洲。研究结果主要有三点：（1）这些迫切需要使用他汀的患者，入组试验前，服用他汀的比率显著低于欧洲患者；（2）用同样剂量他汀（中等剂量，而非大剂量高强度），中国患者出现骨骼肌肌病/肌痛/横纹肌溶解症、肝酶增高超过正常上限3倍或以上和新发糖尿病不良反应是欧洲患者的10-11倍，而且不良反应程度更重；（3）中国患者用同样剂量比欧洲患者降坏胆固醇的效果更好。 这些正反两面的经验和教训、证据和常识都使一切有良知底线者反思。结论很明确：中国患者不需要，更重要的是不能耐受大剂量高强度他汀。同时，大剂量高强度他汀非但患者不获益，反受伤害，而且在大量消耗医保。美国阿托伐他汀80mg与10mg等价，而中国80mg他汀是10mg他汀价格的8倍，20mg片剂的4倍。 四、正确认识网络不断出现的对他汀药物的不安信息 最近网络不断出现对他汀安全性的不安信息，使很多患者和家属困惑，不敢用或停用他汀。 他汀类药物自4S公布已在临床应用23年，总体上讲， （1）防治动脉粥样硬化性心血管病疗效明确肯定； （2）安全性较好，不良反应与剂量过大明确相关。只要不过度盲目使用大剂量高强度他汀，并建立医患互动，个体化三性（安全性、有效性、依从性）管理，他汀类用药风险可防可控。即使发生不良反应，及时发现及时处理，不良反应绝大多数可消失，极少引发不可逆致残致命后果。在一定程度上讲，比阿司匹林更安全。 （3）他汀类药物防治动脉粥样硬化性心血管病获益主要来自降坏胆固醇，而非多效性。 （4）中国患者无需、不耐受和吃不起大剂量高强度他汀（阿托伐他汀40-80mg或瑞舒伐他汀20mg）； （5）中国剂量：中小剂量，必要时联合用依折麦布5-10mg（半片-1片）。依折麦布也应先从半片启动，它的头1片降坏胆固醇的效果在他汀基础上增加20%，相当于他汀剂量翻倍3次；而它的5mg（半片）又在实现这一效果中发挥了3/4的作用，后半片的贡献为1/4。 （6）他汀是降坏胆固醇防治动脉粥样硬化的一线基础用药。但并不意味着当前有企业与“学术”商人共同推动的一定要把他汀用到极致出现不良反应，才允许联合用药。这是典型的利益驱动（新的市场营销策略）和教条主义的杂交产物。正值此时，欧洲心脏病学学会和动脉粥样硬化学会的科学声明强调，降坏胆固醇是关键，而非药物的种类。 我在此重复讲： 为便于公众和患者知情，我通俗地告诉大家， 什么是中等剂量他汀？ 答案： 所有原研厂家他汀类药物的一片剂量。 什么是小剂量？ 答案： 如他汀半片的剂量。 用药前基线坏胆固醇水平高、心血管危险大的患者，从1片他汀开始。 基线坏胆固醇水平已无明显升高，心血管风险中-高度患者可用半片， 必要时联合用半片～1片依折麦布。 家族性高胆固醇血症患者另当别论。 这些患者可能需要用到可耐受剂量的他汀联合依折麦布和普罗布考。 皮下注射的降胆固醇新药PCSK9抑制剂为这些患者带来新的希望。 据悉，2018年8月8日，安进中国宣布，瑞百安（英文名Repatha，通用名依洛尤单抗evolocumab）注射液已于7月31日获得国家药品监督管理局（原国家食品药品监督管理总局）批准，成为首个在中国获批用于治疗成人或12岁以上青少年纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）的PCSK9抑制剂。 前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9型（PCSK9）通过与低密度脂蛋白(LDL)受体(LDLR)结合，降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力。瑞百安通过抑制PCSK9与LDLR的结合，增加了能够清除血液中LDL的LDLR的数目，从而降低LDL-C水平。 文二： 下了支架 千万别停用 他汀和阿司匹林 最近接诊不少做过支架的患者，没有坚持服用 二级预防、化解和避免风险最关键的药物——他汀和阿司匹林。 一位放了4个支架的患者已有数月不再服用上述二种药了。 北医的老学姐放过2个支架也不再服用他汀与阿司匹林。 做了支架或搭桥，和即使未支架、未搭桥的冠心病患者也应常年坚持服用这两种药物。 小剂量（75—100mg/日）阿司匹林是预防心脑和下肢动脉内发生血栓的重要预防药物。而动脉内血栓形成是导致急性心肌梗死、卒中、甚至心脏猝死的根源。 他汀类药物通过降胆固醇，尤其是降坏胆固醇稳定动脉粥样硬化斑块，使之不易破裂。斑块不破裂，就不会发生血栓。他汀类药物及早应用，坚持使用，降坏胆固醇达标（降至1.8mmol/L以下），还可能逆转动脉粥样硬化斑块。所以，他汀表面看是一类降胆固醇的药物，实质是抗动脉粥样硬化，即预防、稳定、延缓，甚至逆转动脉粥样硬化的药物。 支架和搭桥都是解决一时问题（急症或缓解心绞痛病状的权宜之计）——医学上称姑息疗法，治标不治本。他汀是一类治本的药物。 不少做支架的患者在导致心肌梗死或心绞痛症状的完全闭塞或狭窄严重的病变处放了支架，往往同时在其他血管分支也存在程度不重，尚无需支架的血管狭窄。支架内不但长期存在发生血栓，导致再次心肌梗死的风险，而且支架内也会逐渐复发动脉粥样硬化，使血管变得狭窄。如果在这么小的血管里支架再套支架，显然是医生的无奈，近远期疗效肯定不好，风险更大。他汀类药物可以预防支架内再发生动脉粥样硬化，同时预防其他血管分支狭窄程度不重的病变加重，甚至使之逆转变轻。再戒烟限酒，管住嘴，迈开腿，做好心脏康复，这才长治久安。 为什么这么多支架患者把阿司匹林停了呢？ 最常见的原因有两个： 一是怕伤胃。 阿司匹林确有这方面的副作用，如果有溃疡病或食管返流，应认真治疗。在认真治疗胃病基础上，可选用有效的小剂量阿司匹林。如我国有每片25mg、40mg、50mg剂型的阿司匹林。美国有非处方药物，在药店无需开处方，可买到的婴儿阿司匹林，每片81mg。我国也有借鉴日本经验的铝镁匹林，剂量也是81mg，但价位偏高了些。 阿司匹林25mg片剂可用3片，也可用50mg和25mg片剂各1片，这就是每日75mg的剂量。40mg片剂的用2片，就是每日80mg。也可选每日81mg的婴儿阿司匹林。 如果实在不能耐受阿司匹林，可更换为另一种预防血栓的抗血小板药物——氯吡格雷，原研药物商品名为波立维每片75mg，每日一次，每次一片。国产仿制品商品名为泰嘉等多种，每片25mg，每日一次，每次3片。 不敢坚持用阿司匹林的第二个原因是怕出血。 有严重后果的是消化道出血与脑出血。做了支架的患者中不少人有高血压，一定要把血压降平稳，才能预防阿司匹林引发脑出血的严重后果。前面已讲过，有溃疡病患者要认真治疗胃病，或同时服用保护胃的药物。 但不少患者用阿司匹林，皮肤出现出血点或淤斑，就害怕不敢用阿司匹林，皮肤出血点与淤斑并不预示脑出血与消化道出血。如出现这种情况，并非不能用阿司匹林。 为什么很多支架患者停用了他汀呢？ 1.不了解他汀抗动脉粥样硬化、稳定逆转斑块的重要意义。 2.一看化验单，胆固醇和坏胆固醇项目的指示箭头朝下了，认为可以减量停药了。尤其坏胆固醇降到1.2、1.3mmol/L或再低的水平时，认为胆固醇太低了，于是就停药或减量了。还有不少医生让患者停减他汀误导患者。做过支架的患者，要把坏胆固醇降到1.8mmmol/L以下，注意“以下”二字！实际上1.8mmol/L是个最基本标准，降的更低一些，只要无副作用，效果更好，逆转斑块的希望更大，更安心放心了。 有人怕他汀伤肝，也怕伤肾。 他汀不是肝毒药！因他汀导致不可逆肝病不是少见，而是极为罕见。 肝脏是人体合成胆固醇最大的器官。他汀类药物降坏胆固醇的作用机制就是作用于肝脏，抑制肝脏合成胆固醇。少数患者服用他汀6—8周的早期可能出现一过性肝酶升高，这时应查一下肝酶与血脂。如肝酶明显升高（升至化验值正常上限的3倍或更高）可暂停药物，待肝酶恢复正常后，再更换一种他汀，从小剂量开始，逐步调剂量。也可用小剂量他汀联合依折麦布（抑制小肠吸收胆固醇）。如果肝酶升高仅几个单位或十来个单位，可继续用药，复查肝酶。 用他汀前应查一下肝酶。脂肪肝十分常见，有些脂肪肝患者也会有肝酶轻度升高，这些患者如同时有冠心病或放了支架，可以用他汀。用药过程中，有些患者肝酶平稳，甚至下降了，可能这些患者放了支架，更注意改变生活方式，多运动了，酒少喝了。 他汀不仅不伤肾，还对慢性肾病患者有益。慢性肾病是动脉粥样硬化性心血管病的高危人群。慢性肾病患者用他汀类药物可预防心脑血管病。 作者：胡大一 编辑：王道旭

春天到了，花都开了，对于大部分人来说，可以看到百花齐放是件美好的事情。可有些人却鼻痒难耐；流涕不止；连续打喷嚏；有时鼻子不通气，连呼吸都困难……小心！有可能你已经患上了过敏性鼻炎。那么，该怎么办呢？ 治疗过敏性鼻炎，别想一下根除 过敏性鼻炎的发病取决于患者的过敏体质和环境中的过敏原，二者缺一不可。家族中（父母、祖父母等）有过敏性疾病史者，4～16岁的儿童和青少年人群，以及有过敏性疾病（湿疹、哮喘、药物过敏等）者更易罹患本病。 但是过敏体质与遗传相关，短期内无法改变。基因治疗尚不成熟，以目前的医学水平是不能从基因层面改变过敏体质的。 同时，不可能完全去除外界的过敏原，过敏原可能始终伴随你左右。所以，对于过敏性鼻炎，尚不能谈及根治，一次性根治更属无稽之谈。 号称通过某手段一次性根治、手术根治等方法治疗过敏性鼻炎，都是从根本上违背原则的！另外，切不可寄希望于通过局部手术将过敏性鼻炎治愈。因为过敏性鼻炎是免疫系统疾病，药物治疗才是主要手段，只有药物治疗不能改善“鼻堵塞”时才考虑通过手术解除“鼻堵塞”问题。记住，外科治疗的目的是改善通气，并非治疗过敏！ 预防加治疗才靠谱 过敏性鼻炎患者应该设法避免或减少与过敏原的接触。能够引起过敏性鼻炎的过敏原有动物皮屑、尘螨、花粉、昆虫排泄物、霉菌、某些食物、装修材料、化工污染物、乳胶、吸烟环境等。 你可以做到的事 室内不铺设地毯。 不用绒面沙发。 经常清除屋内尘土和床尘。 不进食可疑的过敏食物。 尽量不用杀虫剂和空气清新剂。 避免接触香烟烟雾等。 若对花粉过敏，需在相应的花期避免郊游，外出戴口罩。 需要药物治疗的情况 但是，某些过敏原（例如粉尘、臭氧等）弥漫在空气中，无处不在且较隐蔽，要想完全避免是十分困难的。这时，只能正确、规范地使用鼻用激素（如：内舒拿、雷诺考特、辅舒良等）以及其他药物等方法，方可达到良好的症状控制，甚至不发病。 药物治疗包括抗组胺药物、抗白三烯药物、局部减充血剂等。内容过于专业，在此不一一介绍了，总之，请大家务必到正规医院对您的疾病做出正确的诊断，让医生为您出具治疗方案。 注意！局部减充血剂要慎用 减充血剂主要有麻黄素、羟甲唑啉、萘甲唑啉等，用于滴鼻或喷鼻，