肛肠外科

(多吉美)索拉非尼(sorafenib)是一种针对VEGF及其 受体的多激酶抑制剂，是第一个经美国FDA批准用于转移性肾癌治疗的靶向治疗药物。2006年11月底正式在我国上市。为使大家能减少在使用新 药过程中带来的一些问题或困惑，我们将文献报道 中有关索拉非尼用药过程中发现的毒副作用、发生 机制及其处理方法综述如下，供大家参考：l. 循环系统副反应 1．1 血压升高 血压升高是(多吉美)索拉非尼治疗过程中最常见的毒副反应之一，发生率为12％～75％_2—12l，一般在治疗开始后3～4周时出现，与药物相关的高血压多 为轻到中度。Veronese等研究显示：20例转移性肾癌患者经索拉非尼治疗3周后，75％患者收缩压升高大于10mmHg，60％患者血压升高20mmHg，平均升高20．6mmHg。 引起血压升高的确切机制尚不清楚，Veronese等检测患者治疗后血液中VEGF、儿茶酚胺、肾素及醛固酮水平，未发现这些因子或激素水平变化与 血压升高有明显相关性。主动脉增加指数(CAIx)及主动脉脉搏传导速度(APWV)均比治疗前增加，但与收缩压增高无相关性。治疗期间动脉血管壁僵硬，弹性减退，但此变化不能确定是血压升高的原因还是结果。他推测患者血压升高机制可能因索拉非尼直接减少血管形成数目、破坏内皮细胞功能及改变一氧化氮代谢而引起。接受索拉非尼治疗的患者应该密切监测血压变化，特别是在治疗的最初6周内。治疗期间血压升高的患者停药后血压会下降，一般不需处理，但对血压升高明显(患者血压≥160／100mmHg)和／或出现相应症状的患者需要进行降压治疗。由于索拉非尼主要在肝脏内通过细胞色素氧化酶CYP3A4介导的氧化作用分解，因此有学者建议应避免应用抑制CYP3A4代谢通路的钙离子拮抗剂(如地尔硫革、维拉帕米、尼群地平等)治疗索拉非尼引起的 高血压，以防止索(多吉美)拉非尼药物在患者体内蓄积增加不良反应发生率 j。索拉非尼治疗后可能最终激活肾素一血管紧张素一醛固酮系统，因此，降压治疗最好选用血管紧张素转换酶抑制剂(如卡托普利、依那普利、贝那普利及西拉普利等)治疗；部 分对血管紧张素转换酶抑制剂过敏或不能耐受的患者可应用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗(如氯沙坦 钾、缬沙坦、伊贝沙坦及替米沙坦等)。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象 的患者需请心内科医师指导治疗并考虑永久停用索 拉非尼治疗 。 1．2 甲下线状出血 应用(多吉美)索拉非尼治疗后，部分患者指端可出现无痛性甲下线状出血，较少出现在足趾。此症状常出 现在伴有感染性心肌炎、风湿性关节炎的患者，常 被视为血栓形成、栓塞的先兆。健康人指端受创伤时也可出现类似症状。发生机制可能与药物作用于VEGFR有关。因VEGFR被阻断，使甲床部位的毛细血管生理性修 复功能受损。但也有研究者提出通过检测甲床毛细血管功能而监测抗血管生成药物的疗效。甲下线状出血可随指甲生长逐渐消失，无需特殊处理 。1．3 心脑血管意外、血栓性疾病等。抑制血管生成是(多吉美)索拉非尼主要作用，因此有可能引起心脑血管意外、血栓性疾病等。有研究发现和索拉非尼组治疗相关的心肌缺血／心肌梗死的发 生率(2．9％)高于安慰剂组(0．4％)，发生此类不良反应时应暂时或长期中止索拉非尼的治疗。2 皮肤不良反应 (多吉美)索拉非尼引起的皮肤毒副作用比较常见，有些皮肤症状影响患者的生存质量。常见的皮肤反应包括瘙痒、手足综合征、皮肤干燥、多形红斑、剥脱性皮炎、痤疮、毛囊炎、皮 疹、湿疹、荨麻疹、脱屑等；皮肤脱色或毛发褪色、脱发。也有学者注意到有时皮肤毒副作用与疗 效有相关性，提示皮肤反应可能会作为药物疗效的 标志。 2．1 手足综合征用药2～4周后掌跖部位出现对称性红斑，疼痛、肿胀，常伴有感觉异常(针刺感或热敏感)， 在温暖环境中加剧。足部皮损严重时患者可出现跛行。有时红斑也会出现在指端、甲周。皮损还常伴有角化过度和脱屑，因而与阿糖胞苷、氟尿嘧啶、 表阿霉素等化疗药物引起的手足综合征有明显区别。发病机制尚不明确。由于皮肤角质形成细胞不 表达VEGF和FLT3受体，因此，推测皮损发生机制可能与(多吉美)索拉非尼直接毒性反应有关。 针对手足综合征的治疗现主要是维持病变部位皮肤完整性，预防皮肤感染发生。皮疹常呈剂量依 赖性，停药后迅速消退，有些患者减药后再次用药不再出现皮疹。治疗以对症治疗为主：如应用润肤霜保护病变皮肤，穿柔软的衣服和鞋以减少对皮损 的摩擦、挤压，避免手足接触化学类物品等。如患者不能耐受，可先停药1～2周后再用药或减少用 药剂量，严重患者需终止用药。2．2 面部红斑疹 用药1～2周后患者颜面T形区及头皮部位可出现红色斑疹，常伴有头皮感觉麻木。皮疹随温度 增高而加重，一般在用药几周后会消退或消失。 其发生机制不清。绝大多数面部红斑疹患者不需要任何治疗，对部分发生2～3级毒副反应的患者可局部应用2％的酮康唑霜剂或洗剂。2．3 皮疹、瘙痒 常发生在患者的面部、颈部、上部肢体等。其发生机制不清。推荐应用不致敏的药物清洗患处皮肤，应用润肤霜保护病变皮肤，病变局部不要应用激素类药 品，避免应用导致皮肤干燥的物品，避免日晒，穿宽松合体的衣服以减少摩擦病灶。可口服抗组胺 药，也可局部应用。若局部皮疹感染可应用抗生素治疗。瘙痒可应用甘石洗剂、氧化锌等药物治疗。 2．4 脱发、皮肤干燥脱色或毛发褪色等 抗血管治疗可能引起脱发、皮肤脱色或毛发褪 色等，一般在治疗5～6周时出现，停止治疗2～3周后恢复。其机制可能与阻断毛囊黑色素干细胞或c—KIT 信号传导通路，影响了与黑色素生成有密切关系的 酪氨酸酶(TYR)及其蛋白的活性。可采用以下措施以减少脱发的发生：开始治疗前，剪短头发，梳理时要顺其自然，避免用力梳 理；洗头时动作要轻柔，要使用含蛋白质的软性洗 发剂，洗后头发宜自然风干；避免烫发，尤其是化学烫发和染发；治疗过程中可戴冰帽，以降低头皮 温度，使头皮血流减少，毛囊生发细胞代谢下降可 减少脱发；可口服维生素E等自由基清除剂；试用毛发营养剂均匀地涂在头部，到达头皮，可以降低脱发的发生率。患者避免日晒，必要时戴假发。 3 胃肠道反应应用索拉非尼治疗过程中会出现胃肠道毒副反应，各家报道发生率不完全一致，胃肠道反应(95％)：腹泻(58％)、恶心(30％)、呕吐 (24％)、胃炎及口腔粘膜炎(35％，包括口干和舌痛、吞咽困难)、消化不良、食欲减退(47％)、便秘(32％)、胃食管反流、胰腺炎等。3．1 腹泻 一般为轻中度腹泻。胃肠道毒副反应发生的确切机制尚不清楚，可能与索拉非尼进入胃肠道后吸收时间较长，药物在代谢过程中其酸碱度随着变化，此变化可直接刺激胃肠道粘膜引起腹泻等症状。 一般可通过食用少渣、低纤维、易消化饮食来缓解，不需要调整治疗药物的剂量。腹泻次数多时 可考虑应用阿片类制剂治疗，如口服盐酸洛哌丁 胺，首次口服4mg，每日剂量不超过16mg，分次给予。常规治疗无效者可考虑使用可乐定、利达脒或一些吸附剂等药物治疗。止泻的同时可使用粘膜保护剂如思密达等。腹泻次数多，脱水严重的患者要 及时补充水和电解质，维持水和电解质平衡，并补足营养。 3．2 恶心、呕吐、食欲减退 其发生情况及机制与腹泻的发生类似。通过饮食调节可减轻症状，如药物不与食物同服(宜在进食1小时前或进食2小时后服药)；建议吃高蛋白高热量清淡的食物，少量多次吃。轻中 度症状可考虑甲氧氯普胺(胃复安)、地塞米松苯海拉明联合应用提高止吐效果；必要时每天一次氯丙嗪治疗也能有效控制恶心呕吐症状；症状严重时 需应用5一HT3受体拮抗剂(恩丹西酮、凯特瑞、欧必停等)治疗，脱水严重时要适当补充液体及电解质。 3．3 口腔粘膜炎、口腔溃疡及胃炎 发生的机制不明确，可能与治疗后正常的血管 形成异常，进而导致口腔粘膜生理性修复障碍有关。 每日饭前及睡前刷牙漱口，保持口腔卫生；尽 量吃软食，少量多餐，忌吃过硬过冷过热及辛辣食物。可用无刺激性口腔清洁剂如过氧化氢与生理盐水1：1混合液等进行口腔消毒。口腔溃疡较轻时， 可用洗必泰口腔溃疡贴膜治疗；对中度或重度口腔 疼痛者，可局部用药如2％利多卡因、硫糖铝、苯 海拉明等。出现霉菌感染可用制霉菌素1O万U／ml 润漱口腔，并用3％的苏打盐水漱口。1 4 造血系统不良反应 造血系统的常见毒副作用主要包括：贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、增加出血风险等。 曾经有报道索拉非尼可能引起骨髓抑制(如中 性粒细胞减少和血小板减少)及贫血，但其确切的机制尚不清楚。因此，既往进行过骨髓抑制治疗(包括放疗和化疗)的患者在应用此类药物时应谨 慎，要密切监测血象变化，必要时需输血治疗。 4．1 淋巴细胞及中性粒细胞减少症 密切检测白细胞变化，一般不主张输注白细胞。白细胞小于1×10／L，中性粒细胞小于0．5×1O／L时可考虑应用抗生素预防感染，并需保护隔离并停药。若出现发热症状及合并感染时应给予广 谱抗生素治疗，可考虑输注浓缩白细胞，应用集落刺激因子如粒／单细胞集落刺激因子(GM—CSF) 及粒细胞集落刺激因子(G—CSF)等。 4．2 血小板减少症 血小板减少时要密切检测血小板计数变化，同 时注意患者的出血症状。一过性血小板减少时(血小板小于50×10／L)可考虑应用小剂量糖皮质激 素或止血敏等预防出血。血小板低于20×10／L或有出血时应考虑输注血小板、大剂量止血敏及激素(泼尼松等)。必要时应用集落刺激因子或白细胞介素一11，刺激巨核细胞的生长和分化。4．3 增加出血风险 其确切机制不清。由于索拉非尼可增加患者出 血风险，因此，同时合用抗凝血药物(如华法林)治疗的患者应定期进行相关检查；有活动性出血 (如胃肠道出血)倾向的患者应慎用。一旦出血需 积极治疗，严重出血时应永久停用索拉非尼治疗。4．4 贫血 监测Hgb和HCT水平。适当补充含铁吩咐的 食物。4 5 肝胆系统异常 转氨酶短暂性增高(22％)、脂酶增加、淀粉 酶增加、碱性磷酸酶短暂性增加、胆红素增加等。因其能加重对肝肾功能的损害，引起转氨酶短 暂性增高、脂酶增加、淀粉酶增加、胆红素增加 等，因此，患有肝脏疾病、黄疸(肝炎肝硬化等) 或肾病(肾炎等)的患者应慎用。6 其他副作用6．1 全身反应索拉非尼在治疗的过程中可能出现如疲劳乏力 (73％)，虚弱、疼痛(78％)：包括头痛(19％)、腹痛(19％)、口痛、骨痛、关节(12％)和肌肉 疼痛(11％)，体重减轻(33％)、发热、声音嘶 哑等流感样症状，向患者交代这是常见的反应，不 代表治疗无效，鼓励患者适当休息，必要时给予对 症及支持治疗。E8,9] 6．2 内分泌异常(甲状腺功能减退) 要密切监测甲状腺功能，严重患者需适当补充 甲状腺激素。 6．3 感染 活动性感染(包括真菌感染或病毒感染)患者 在应用索拉非尼前宜先进行相关治疗。6．4 出生缺陷、流产 根据(多吉美)索拉非尼动物实验结果及其作用机制，女 性在服用索拉非尼期治疗期问应采取避孕措施；若在服药期间怀孕，告知患者此药对胎儿的危害性。6．5 营养代谢异常 应用索拉非尼过程中可能出现低磷酸盐血症 (15％)、脱水、低钠血症。伤口愈合并发症在服用索拉非尼对伤口愈合的影响尚未进行专门的研究。7 小结文献报道中绝大多数患者对(多吉美)索拉非尼治疗有良好的耐受性和依从性，常见不良反应总的发生率：皮疹(31％～34％)、腹泻(30％～43％)、手足综合征(19％～30％)、乏力(18～37％)、血压升高(12％一75％)等。所发现的毒副反应中大部分为1或2级，随机对照研究结果显示(多吉美)索拉非尼治疗晚期肾癌发生Ⅲ级和Ⅳ级毒性反应最常见的是皮肤症状，其他胃肠道症状、疲劳、高血压，其发生率分别为8％、4％、2％、3％，而安慰剂对照组其发生率分别为1％、3％、1％、1％，统计学分析显示Ⅲ级或者Ⅳ级不良反应发病率治疗组和安慰剂组相当。由于因严重不良反应而终止治疗的患者比例治疗组是10％，安慰剂组是8％。大多数不良反应可通过减少药物用量或停药而得到缓解

开展保乳治疗的必要条件 外科、病理科、影像诊断科、放疗科、内科的密切协作。（上述各科可以分布在不同的医疗单位） 患者在充分了解乳腺切除治疗和保乳治疗的特点和区别之后，主观上具有保乳的意愿。 患者客观上有条件接受保乳手术后的放疗、全身治疗以及相关的影像学随访，如乳腺X线或MRI检查等。（必须充分考虑患者的经济条件、居住地的就医条件、全身健康状况等） 医疗单位应该具备相关的技术和设备条件保乳治疗的适宜人群 一般适合临床I期、II期的乳腺癌患者。III期患者经术前化疗降期后也可以慎重考虑。（乳腺癌分期详见附录VIII） 乳房有适当体积，术后能够保持外观效果保乳治疗的绝对禁忌征 既往接受过患侧乳腺或胸壁放疗。 活动性结缔组织病，尤其注意硬皮病和系统性红斑狼疮的风险。 妊娠、哺乳期患者（但哺乳期在终止哺乳后可考虑） 分布在两个以上象限的多中心或多灶性病灶。 肿瘤经局部广泛切除后切缘阳性，再次切除后仍不能保证病理切缘阴性。保乳治疗的相对禁忌 肿瘤位于乳房中央区，即乳晕及乳晕旁2cm环形范围内，包括乳头Paget’s病。 直径＞3cm（但建议根据肿瘤占乳房的比例来衡量，部分大乳房患者，肿瘤≤5cm仍有机会接受保乳治疗；对肿块大于5cm者，术前化疗后缩小至3cm以下者也可慎重考虑） 乳腺钼靶显示弥散的恶性或可疑恶性的微小钙化灶保乳治疗前的谈话 经大量临床试验证实（超过1万名患者），早期乳腺癌患者接受保留乳房治疗和全乳切除治疗后生存率以及发生远处转移的机会相当。 保留乳房治疗包括癌肿的局部广泛切除加腋窝淋巴结清扫，术后行全乳放疗，还需要配合必要的全身治疗，例如化疗或内分泌治疗 术后治疗基本上与乳房切除术相同，但需要增加全乳放疗，可能需要增加一定的费用 保留乳房治疗后出现患侧乳房复发的机会较低，5年复发率：根治性手术为3％-5％，保乳治疗为5％-7％（包括了第二原发）。出现患侧乳房复发的患者可接受补充全乳切除术，仍可获得很好的疗效。 保留乳房治疗可能会影响原乳房的外形，但影响程度因肿块的大小、位置而异。 虽然已选择保乳手术，但为确保疗效，术中有可能更改为全乳切除术式。保乳手术术前准备 乳房的影像学评估：双侧乳腺X线、乳房超声（有条件者可作患侧乳房MRI检查） 签署知情同意书。 术前若能够通过空芯针活检明确乳房肿块的组织学诊断，则有助于手术一次性切除足够的范围，并能更好的开展术前谈话。 麻醉宜采用全麻或硬膜外麻醉。 其余术前准备同常规手术手术过程 推荐切口：一般建议乳房和腋窝各取一切口为宜，若肿瘤位于乳腺尾部，可采用一个切口。切口方向与大小可根据方便手术及保证术后美容效果上选择弧形或放射状切口。不推荐切除皮肤。 乳房原发灶切除范围应包括肿瘤、肿瘤周围1-2cm的组织以及肿瘤深部的胸大肌筋膜。术前穿刺或手术活检者应当包括穿刺针道、活检残腔以及乳房表面的皮肤疤痕。 对乳房原发灶手术切除的标本进行上下、内外、前后等方向的标记。 建议对标本切缘进行术中快速冰冻切片检查或印片细胞学检查，术后需要石蜡病理切片报告核实。 乳房手术残腔止血、清洗，放置4-6枚钛铗作为放疗瘤床加量照射的定位标记。逐层缝合皮下组织和皮肤。 腋窝淋巴结清扫，或者前哨淋巴结活检。 若术中或术后病理报告切缘阳性，则可再次扩大切除以达到切缘阴性。虽然对再切除的次数没有限制，但当扩大切除达不到美容效果时建议改行全乳切除。术后病理检查 病灶切缘的检查和镜下切缘距离测量。 其它同常规病理检查。全乳放疗 适应征：除外70岁以上，且激素受体阳性、腋窝淋巴结阴性、局部肿块T1、切缘阴性的患者可以单纯使用辅助内分泌治疗以外，所有乳房保留手术的患者都要行全乳放疗，部分乳腺照射的应用价值有待临床试验的进一步证实。 与综合治疗的时间配合：切缘阴性患者辅助化疗完成后2-4周内开始术后放疗，应在24周内开始。含蒽环类和紫杉类的化疗方案不建议与放疗同期使用。没有辅助化疗指征的患者在术后8周以内开始放疗。辅助内分泌治疗和靶向治疗可以在放疗期间开始，也可以在放疗结束后开始。左侧患者同期使用Herceptin需严密监测左心射血分数。 放射治疗技术：乳房照射靶区包括完整术后乳腺组织和胸壁淋巴引流组织。腋窝淋巴结转移数目≥4枚或比例≥20%者需照射锁骨上±内乳淋巴引流区（证据级别如何，请于金明、陈佳艺教授等放疗科专家补充）。一般采用4-6MV的X线。体格过于宽大，切线野入射两侧存在高剂量区的患者可以考虑采用8-10MV的X线。基本技术为双侧切线野，内界为乳房组织内缘，外界为乳房组织外侧缘1cm。上界距乳房组织最上缘约1-2cm (如果有锁骨上野，则需与之衔接)，下界为乳房皱褶下1-2cm，后界包括1-2cm肺组织，前界开放，留出1.5-2cm空隙以防止照射过程中因乳房肿胀而使射野显得局限。核实手术疤痕在射野覆盖范围内。 照射剂量：全乳切线野和淋巴引流区剂量为50Gy，分次剂量1.8-2Gy，每周照射5次。切缘阴性者肿瘤床追加至60Gy，切缘阳性者需追加至65Gy以上。瘤床加量技术采用电子线或缩小切线野，范围参照术中金属标记。辅助全身治疗 包括术后辅助化疗、内分泌治疗和分子靶向治疗，参见乳腺癌术后辅助全身治疗临床指南。保乳治疗后患侧乳房复发的监测和处理 临床体检：术后1-2年内，每3-4月一次；3-5年内至少每半年一次；5年以上至少每年一次。 乳房影像学检查：建议辅助放/化疗结束后6个月内开始，每年一次双侧乳房X线检查，必要时可联合超声检查。有条件者可以行乳房MRI检查。 可疑复发或者第二原发的病灶，可以行空芯针活检或者手术活检以明确诊断。 全乳切除仍为保乳术后局部复发的标准补救方式。

在人类中，起到区分个体性别的主角就是性染色体：X和Y染色体。人类是二倍体生物，其染色体都是成双成对存在的，每对染色体都是几乎没有形状差异的孪生姐妹。但是X和Y这一对性染色体就显得有点离经叛道了：按照从大到小的染色体编号模式，在23对染色体成员中，X染色体应坐在第8把交椅上，但是与它搭档的Y染色体只有它大小的三分之一，甚至比最小的22号染色体还要小一点。如果你是女性，性染色体是一对XX，那么一切正常，在女性细胞的复制与繁殖中，X染色体的行为和其它22对常染色体基本上没有差别：一样的两两互补配对，重组交换，你中有我，我中有你，彼此间朝着消弭差异的共同方向行事。但是一旦Y染色体加入遗传信息的阵营，性染色体变成一对XY，一切就改变了。Y染色体的个子太矮，根本无法与它的搭档X染色体进行完全的配对与重组互换，得委屈X染色体弓下腰来弯成一个圆环，然后蜻蜓点水一般与小Y染色体在顶端少量地配对、重组互换一下。这样的交换对于维护Y染色体长久的稳定性是不够的，因为在染色体的遗传规律中，如果没有重组互换的行为发生，就意味着走上灭亡的道路。那么Y染色体是如何保持长久稳定性的？这个秘密直到2003年才被科学家揭开，原来Y染色体的独特之处在于能够自身进行基因的重组互换。除了模样与行为上的不同以外，在携带的基因种类与数量上也有巨大差异。如Y染色体携带有启动男性形成发育的关键基因：SRY基因，在X染色体上没有这样的基因。X染色体能够携带2000到3000个基因，可怜的Y染色体只能携带20到30个基因。并且，Y染色体上的核苷酸序列看起来根本就是一堆毫无意义的垃圾山，很难找到基因的宝藏。这样的特性一度令人类基因组测序计划阻滞不前。性染色体在女性和男性细胞中具有这样巨大的差异，会不会因此造成遗传的紊乱呢？生命从来就是一个高度平衡体，女性细胞为了维持X染色体上的基因剂量与男性的一致，在普通的生活细胞中选择其中一条X染色体蜷缩起来，就像将不用的衣服装进衣橱，并挂上一把锁，封存。这个高度蜷缩而失去表达活性的X染色体就是所谓的“巴尔氏小体”。充满痛苦的进化历程Y染色体并不是一开始就存在的，而是基因突变的产物。在3亿年以前，性染色体X和Y的原始祖先与一般常染色体并无不同，在遗传过程中也都正常地进行着DNA的复制、染色体的联会及同源基因的重组互换。3亿年前的某一天，在其中一条原始性染色体上一个叫SOX3的基因发生突变，变成了名为SRY的基因。SRY基因是现代Y染色体上决定男性性别的关键基因。科学家们是怎样推断出这发生在遥远的3亿年前的事件的呢？动物分类学为此做出了重大的贡献。爬行动物的性别不是由性染色体决定的，它们通常由环境决定。例如乌龟、鳄鱼等，在阳光充足的水滩上发育成雄性；在阴凉的背阴环境下发育成雌性。比爬行类高级一点的是哺乳动物中的单孔类动物，如著名的鸭嘴兽、针鼹等。单孔类动物是具有Y染色体的最古老动物，它们的性别不再是简单地由环境决定。而哺乳动物与爬行类动物的分支进化发生在3亿年前，所以科学家们推断出Y染色体出现在那个年代。再应用分子生物学上的分子进化钟来估计，发现X和Y染色体上的SOX3基因与SRY基因也有了3亿年的分家史。SOX3的基因突变成了SRY的基因后，又发生了一个染色体倒转事件，使本是同根生的SOX3基因（在X染色体的底部）与SRY基因（在Y染色体的顶部），河汉相隔，老死不相往来。染色体倒转是染色体内部区段发生重组的一种较常见方式，这种行为常常导致染色体上基因的位置发生重新排列。而在Y染色体上发生的倒转基因又不像X染色体一样还可以在雌性的细胞中得到孪生姐妹的修复帮助，所以这些倒转了的区段还常常被Y染色体自身给切除掉了，结果随着时间的流逝，在没有备份可以弥补的情况下，可怜的Y染色体失掉了越来越多的基因，变得越来越萎缩，到今天只有X染色体的三分之一。在我们的鸭嘴兽祖先出现了Y染色体后，这条执意走独木桥的Y染色体就常常发生各种各样的基因倒转和删除事件，使得Y染色体上的基因越来越与众不同。在人类中的雄性中，Y染色体上只有两头的部分还保留着与X染色体进行重组互换的能力，而雌性的两条基因分布均一的X染色体在所有的部位仍进行着充分的重组互换。就这样，从没有差异的原始性染色体，经过了3亿多年的进化以后，Y染色体的结构发生了巨大的变化，在功能上也变得更加专一，成为启动雄性发育的扳机。漫长的冲突有意思的是，通过基因突变而产生的Y染色体与X染色体并不是一对天作之合，而更像是一对互不相让的冤家对头。X和Y之间的祸根最早在3亿年前埋下的。当时，一个基因的突变阻止了相同大小的X和Y染色体间的物质交换。它们各自的突变越多，因失去交换而产生的差异越大，就好像一个逐渐变成了湿润的南方水乡，另一个却因干燥成了广袤的北方旱地。这时原本功能相同的一个基因在“水乡”的Y染色体上时可以用钙造出坚硬发达的雄性头角，在“旱地”的X染色体上时却用它们来造营养丰富的乳汁。性别的差异就这样开始形成，并且为了使各自的性别得到进一步的强化，X和Y染色体招募了更多有利于性别凸显的基因，最终形成了维护性征的遗传大本营。这样的大本营中的基因成员对对方的成员一点都不友好。Y染色体上对雄性有好处的基因对雌性却常有坏处；反之X染色体上对雌性有利的基因总是企图摧毁雄性的特征。例如最近发现的一个在X染色体上的基因DAX与Y染色体上的SRY基因——男性性器官发育及精子生成的重要开关基因——就是一对恩怨不绝的对手。在正常男性细胞中，一份DAX基因会礼让一份SRY基因，男性特征正常显现，但在极少数基因异常的男性细胞中，他们的X染色体上有两份DAX基因，这时DAX基因就会攻打SRY基因了，并轻易地就将SRY基因给打败了，这样的人即使细胞仍然为XY型，但长得跟女人一模一样。在生物体中，战争的机器一旦被制造出来，马上就会启动。性染色体之间的斗争有时候简直就是将对方置之死地而后快，决不姑息。因为雌性有两条X染色体，雄性有一条X一条Y，所以当雌雄两对染色体相遇时，有四分之三是X，只有四分之一是Y。这样，X染色体进化出攻击Y染色体能力的可能性，是Y染色体进化出攻击X染色体能力的可能性的3倍。Y染色体上的所有基因都可能受到层出不穷的X基因的攻击，最后Y染色体丢盔弃甲，只得把绝大部分已被瞄准的基因“关闭”或者切除。这就是Y染色体越来越短，越来越“沉默不语”的深层苦衷！这场旷日持久的战争使Y染色体如此萎缩，在遗传上又是如此活力不够，以至于生物学家们一度对它的看似必然消亡的命运担忧不已。世界上研究Y染色体的权威专家戴潍？佩奇在那段预示不妙的日子里，在他的茶杯上亲自写下这样的话“拯救男性”。Y染色体顽强自保然而，令科学家没想到的是，Y染色体还有极顽强的一面。Y染色体的确虽然是人类所有染色体“书本”中最为短小的一本，但它的内容并不容易被人类掌握。在人类基因组测序计划初期，科学家们发现，Y染色体的中间区段有太多太多的重复基因和没有任何生理功能的惰性基因，要想从片区域鉴定出某个具体基因，实在是一件叫人发疯的事情。一位致力于Y染色体研究的科学家形象地说，分析Y染色体上的基因，就像让你走入一个由镜子搭起来的小屋里，到处都是一个相同而成镜像的影子，甚至无法辨清天花板和地面。直到2003年，科学家才搞清，Y染色体上大量的“影子”基因实际上就是一些所谓的遗传密码的回文结构。例如ABCDEFG和GFEDCBA就构成了一对回文结构，也可以说互成镜像。曾经使科学家们懊恼不已的镜子，又成了使他们顺利踏入Y染色体神秘殿堂探求秘密的通道。这些让人无法辨别的“影子”基因，竟然在保证弱小的Y染色体亿万年不再继续退化做出了巨大贡献。其它所有染色体都具有与其孪生伙伴配对重组互换的能力，Y染色体则只能在两端与它的伙伴X染色体重组互换而得到修复与保存。那么Y染色体中间区段如何保持它的长久稳定呢？原来，就是依靠这些回文结构，小小的Y染色体可以从中间弯起来，让自身对等回文部位配对并发生重组互换，如果中间某个基因不幸突变，他就可以从它对面的回文备份中得到修复。真是特立独行的Y染色体，在缺少孪生伙伴的情况下，竟然以自力更生的方式得以保全自己的身家性命！因合作而拯救然而，基因的对抗升级是一件很危险的事。我们很容易理解一个集体中的成员不达成默契的合作，必定会使集体的利益受到损害。长久不绝的基因战争必定使战争的受害者——人体的生存状况走向式微。如果所有X染色体上的基因都想杀死含有Y染色体的精子，人类将不再有男子，最终也使X染色体上的基因失去了繁衍的机会。所以X与Y之间几亿年前就开始的战争到了后来渐渐平息下来，演变成一个非常理智而微妙的游戏——这就是被威廉阿莫斯等人发现的“有选择地清扫”的游戏规则。经过漫长的年代，在Y染色体基本屈服以后，X染色体只会时不时地清扫Y染色体上那些与自己雷同的基因，而譬如SRY这种控制男性化的罕见基因，在正常细胞中，X染色体从来不去打扰它（但异常时X染色体偶尔也会露出其本来的峥嵘面目，要对SRY基因攻击一番，譬如前面所说的X染色体上有两份DAX基因时）。那些行使“清扫”功能的基因是一种推动人种女性化的基因，如果没有SRY 基因向男性化扳回的平衡作用，人类的性别最终也要失衡。当然，有人又该问了：为什么在Y 染色体的两端存在着的与X染色体相同的可以互换的基因没有受到“清扫”呢？答案很简单，这些基因——数量大约为5个——不是性别决定的专门基因，他们的功能仅用来维护细胞的基本生命活动，也就是一些“看家基因”，所以似乎没有必要清扫。从一定意义上来说，X与Y染色体之间长达数亿年的战争以Y染色体的妥协而告终，并使Y染色体变成最弱小的染色体。但就这个看似很可怜的小家伙，今天却成为人类社会的主宰力量，真是令人不可思议。