扶风县人民医院

肿瘤标志物在肺癌治疗中的价值上海交通大学附属胸科医院肺内科主任 韩宝惠教授肺癌已成为威胁我国国民健康的一大杀手。2008年，卫生部公布的第三次全国居民死亡原因调查结果显示:城市居民死因中，恶性肿瘤居首位[i]。其中，肺癌已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死因（占全部恶性肿瘤死亡的22.7%）。过去30年间，中国肺癌死亡率上升了465%，且发病呈年轻化趋势[ii]。肺癌的诊断和治疗值得医学界给予足够重视。肺癌的病理学分型主要有非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两种，其中非小细胞肺癌约占75%[iii]。不同的病理分型对治疗方案的选择有重要影响。对无法手术切除或肿瘤负荷高的非小细胞肺癌，目前常用的标准治疗方案是以含铂方案为基础的综合治疗。除了准确诊断外，如何对癌症治疗疗效进行评估和监测，对患者的治疗质量和结果至关重要，同时也是医学研究的一大课题。影像学资料分析是评估肿瘤疗效的常规手段。然而对于部分病灶如肺不张、心包积液、胸腔积液、前放疗治疗野的肿瘤、淋巴管侵袭病灶、胸膜性肺癌等，影像学不可测量。而肿瘤标志物的使用则可有效填补影像学的不足，解决这一难题。1. 肿瘤标志物CEA、CYFRA 21-1和NSE肺癌的常见肿瘤标志物中，对疗效和预后评估有较大临床意义的主要有CEA（癌胚抗原），CYFRA 21-1（细胞角蛋白片段19）和NSE（神经元特异性的烯醇化酶）。CEA为糖蛋白，是广谱性肿瘤标志物。成年健康个体的CEA水平较少升高。而腺癌和大细胞肺癌会导致CEA显著升高，这使CEA在NSCLC的鉴别诊断（与CYFRA 21-1联合检测）、预后评估、晚期肺癌治疗疗效监测、肺腺癌复发的早期发现等方面具有一定临床意义。CYFRA 21-1片段为细胞结构蛋白，在癌症患者，尤其是NSCLC患者病例中经常释放入血，是NSCLC敏感性最高的肿瘤标志物，尤为适用于肺鳞癌，对NSCLC的预后和疗效评估具有显著的临床价值。相关研究显示：CYFRA的升高早于临床症状的出现和CT等影像学的检查结果，可以较早提示疾病进展。在初次治疗前，CYFRA的水平可以预测后续治疗的疗效。NSE是小细胞肺癌诊断的重要标志物，NSE高水平 (>100 mg/L)，怀疑恶性肿瘤则提示可能为SCLC ，同时也用于异位的神经内分泌肿瘤，肝癌，淋巴瘤和精原细胞瘤的鉴别诊断 。NSE的水平反应SCLC的治疗效果，对SCLC治疗的检测及早期发现复发，以及对NSCLC的预后评估都有重要的临床意义。NSE对SCLC的诊断阳性率66.7%，广泛期达80%。2. CEA、CYFRA21-1和NSE对中国晚期NSCLC人群的临床评估肺癌的肿瘤标志物可用于肿瘤的鉴别诊断与组织学分型，特别是原发部位不明的肺癌。CEA，CYFRA21-1和NSE水平的显著升高提示恶性肿瘤，初始诊断时表达和释放的肿瘤标志物是肺癌预后和治疗监测的重要指标。CEA，CYFRA21-1和NSE作为独立的预后因子，对于NSCLC有着重要的临床意义。对我国肿瘤医务工作者来说，CEA、CYFRA21-1和NSE是否适用于中国晚期NSCLC人群化疗检测和预后是一项重要课题。2006年10月至2008年3月间，上海交通大学附属胸科医院就此开展了一项针对111例晚期NSCLC患者的临床研究。该研究入选患者为组织或细胞病理确诊、影像学分期为IIIB和IV期的NSCLC初治患者，都具有至少一个可测量的肿瘤病灶，预期生存时间大于三个月，无主要器官功能障碍，且骨髓象及肝肾功能正常。对入选患者，本项研究采用三代含铂化疗方案，治疗至少4个周期。所有样本在－77 ℃冷冻保存，采用商业化的CEA，CYFRA21-1和NSE试剂盒进行标本的检测。在第一次化疗之前和第二个化疗周期之后分别采集样本。选用Kaplan-Meier法计算生存率，Log-rank分析法统计生存率差异，ox’s 模型分析独立预后多因素分析，SPSS11.5软件进行数据统计计算，并采用RECIST标准在每两个治疗周期进行有效性评估。TTP（疾病进展时间）和OS（总生存时间）自化疗开始时间算起。研究发现，治疗有效组的TTP时间显著延长，PR（部分缓解）对照组的TTP中位值为9.7个月，而进展（PD）组的对应值仅为2.1个月。显示疗效和TTP显著相关。肿瘤标志物CEA降低与升高或保持的患者，其TTP中位值为分别为9.2个月与4.3个月；CYFRA21-1降低与升高或保持的患者为9.1个月和4.2个月；NSE降低与升高或保持的患者为8.7个月和4.7个月。可见，放疗有效和CYERA降低是TTP的预测因素。此外CEA降低组及NSE降低组也显示出TTP延长的治疗效果。值得注意的是，3个标志物水平都下降的患者TTP时间最长。OS方面，研究所选111名患者的一年生存率为69.4%，OS中位值为19.2个月。和TTP的情况类似，治疗有效组的OS同样显著延长。而除NSE无相应反应外，其余两种肿瘤标志物都显示出指标下降和OS显著延长的对应关系，CEA和CYFRA基线正常组OS都显著延长。CEA降低与升高或保持的患者，其OS中位值为分别为30.1个月与14.1个月。这说明CEA降低，CEA基线和CYFRA21-1都是OS的有效预测因子。综合多项数据证明：CEA，CYFRA和NSE治疗前后的水平与疗效相关，其中化疗后CYFRA 21-1水平变化是TTP的独立预后因素，而化疗后CEA水平变化是OS的独立预后因素。3. 肺癌肿瘤标志物应用的指南推荐作为得到肿瘤标志物主要国际学术组织EGTM（欧洲肿瘤标志物组织）和NACB（美国临床生物化学学会）的推荐的独立预后因子，CEA、CYFRA21-1和NSE被推荐应用在 NSCLC诊治、评估、监测等环节中[iv]。国际学术组织倾向于依据组织学类型选择合适的标志物。（如组织学类型治疗前随访和监测未知CYFRA 21-1，NSE，CEA，ProGRP术后：依据组织学类型晚期疾病：选择优势标志物腺癌CYFRA 21-1和CEACYFRA 21-1和/或CEA鳞癌CYFRA 21-1，CEA (和SCCA)CYFRA 21-1和CEA (和SCCA)大细胞癌CYFRA 21-1和CEACYFRA 21-1和/或CEA小细胞肺癌NSE和ProGRPNSE和/或ProGRP相关应用指南显示，术后随访中，肿瘤标志物下降的速度和程度是患者转归的预测指标。肿瘤标志物的下降与肿瘤标志物的半衰期和肿瘤的残余组织有关。排除肾脏/肝脏功能不全，如肿瘤标志物缓慢清除或升高提示肿瘤病灶残存或疾病复发。全身性治疗中，CYFRA 21-1与NSCLC治疗疗效的一致性最好的标志物，CYFRA在监测疾病进展的特异性为100%，敏感性为52%。并且，肿瘤标志物是癌症复发的敏感性标志物，常常比影像学改变提前数月提示疾病进展。而CYFRA 21-1是NSCLC非常好的预后标志物，对NSCLC的敏感性为79%，对于术前水平高于3.3μg/L的患者，敏感性更是可高达100%。肿瘤标志物的改变可比影像学和临床诊断提前2-15个月[v]。4. 讨论综上所述， CEA、CYERA、NSE等肿瘤标志物在肺癌治疗中具有重要价值，不仅可以辅助临床医师评估治疗的疗效、选择后续的治疗方案、预后评估，尤其对影像学不可评价的肿瘤意义重大。其中CYFRA 21-1可作为TTP的独立预后标志物，CEA可作为OS的独立预后标志物。不过，肿瘤标志物用于初次治疗后无症状人群的随访仍存争议，但选择合适的标志物连续监测对肿瘤手术效果和复发提供早期的临床依据。全身性治疗的NSCLC，CEA和CYFRA 21-1的监测可反映治疗的效果，及早发现肿瘤进展。肿瘤标志物进展的可靠标准仍待未来研究肿瘤标志物干预的临床研究进行验证。在连续动态的监测中，应使用同一种肿瘤标志物检测试剂和方法，检验报告和患者医疗记录文件应注明上述信息。参考资料---------------------------------[i]慢性非传染性疾病成为我国城乡居民死亡主因[ii]肺癌取代肝癌成为我国首位恶性肿瘤死因[iii] 李连弟，鲁凤珠， 张思维, 等. 中国恶性肿瘤死亡率20年变化趋势和近期预测分析[ J] . 中华肿瘤杂志, 1997, 19 ( 1) : 39.[iv] 汪子伟，NACB肿瘤标志临床应用指南(2006年稿)的介绍，2007年浙江省医学检验学学术年会论文汇编，2007[v] National Academy of Clinical Biochemistry Guidelines for the Use of Tumor Markers in Lung Cancer, Available in

抗肿瘤药物的肝脏毒性及防治策略（上）药物性肝损害是肿瘤治疗过程中常见的不良反应，特别是在肝炎发病率较高的中国，对于抗肿瘤药物的肝脏毒性及具有肝脏基础病的肿瘤患者的治疗策略更值得关注。1.肝功能的评价临床上常用的检测肝脏功能的指标包括转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素、血清白蛋白和凝血时间。这些指标从不同方面客观反映了肝脏的活性。1.1转氨酶：敏感反映肝细胞的破坏情况。临床上最常检测的是丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）。血清ALT、AST的正常浓度通常小于30~40IU/L。ALT在肝脏中浓度最高，AST的浓度由高至低依次为肝脏、心肌、骨骼肌等。对肝脏疾病而言，ALT特异性更高。血清转氨酶在某些情况下会出现假性升高或降低，部分药物会使转氨酶假性升高，肾功能衰竭会造成AST（而不是ALT）的假性降低。大多数肝脏病变可导致转氨酶浓度升高，但转氨酶的测量值与肝细胞坏死的程度并不成正比。1.2碱性磷酸酶（ALP）：是催化有机磷酯水解的一组酶。分布于多个脏器，血清ALP主要来源于肝脏、骨骼和肠道。肝胆疾病引起ALP升高的原因可能是肝细胞破坏致其释放入血，或胆道淤积使各脏器产生的ALP无法分泌排泄。ALP升高主要用于淤胆的诊断。约75%胆汁淤积的患者ALP升高至正常上限(ULN)的4倍以上；各种肝脏疾病均可能导致ALP升高至3倍水平，这种水平的升高缺乏特异性，有时也见于无肝脏受累的其他疾病；单纯ALP升高或与转氨酶升高不匹配，见于胆结石或肿瘤引起的部分胆道梗阻、淤胆型肝病的早期及肝外疾病。1.3胆红素（BIL）：反映肝脏从血循环中清除内源和外源物质的能力。由于肝脏清除胆红素的储备能力强，使这项指标敏感性差，有时甚至在中至重度肝实质损伤及部分或一过性胆道梗阻时仍无升高。1.4白蛋白及凝血时间：反映肝脏的合成能力。2.抗肿瘤药物与肝损害抗肿瘤药物大多经肝肾代谢，因此肝脏毒性较为常见。抗肿瘤药物可能通过以下三种途径引起肝脏损害：直接损伤肝细胞；使肝脏基础病加重，特别是病毒性肝炎；由于潜在的肝脏疾病改变抗肿瘤药物的代谢和分泌，使药物在体内作用的时间延长，增加化疗毒性。2.1直接损伤肝细胞大多是特质性的，与剂量无关，无法预期。临床表现多样，可从无症状生化指标异常至急性黄疸。病理学上可表现为慢性炎症改变、内皮损伤或血栓症[如静脉闭塞性疾病（VOD）。抗肿瘤药物引起的肝损害的预后差别较大，有些药物肝脏毒性可逆，有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化。如果存在肝脏基础病如肝胆系统肿瘤、病毒性肝炎、营养不良等，会增加抗肿瘤药物引起肝损害的可能。2.2加重肝脏基础病存在肝脏基础病的肿瘤患者，化疗可能使肝病加重，同时也增加化疗药物肝损害的风险。为了减轻化疗的不良反应，建议对肝脏基础病同时予以治疗。对于严重肝病的患者，有些化疗药物要避免使用或减量应用。常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染。化疗可以激活乙肝病毒复制，因此建议乙肝患者预防性使用抗病毒药物，以降低病毒的激活；目前化疗药物能否激活丙肝病毒的复制尚不明确，丙肝患者接受大剂量化疗或干细胞移植时，VOD发生率似乎有所增加。2.3改变药物代谢肝功能不全可影响某些化疗药物的代谢，使药物浓度增加或作用时间延长，从而增加药物的毒性。对肿瘤肝转移的患者，一般建议首次化疗适当减量，若肝转移灶对化疗有反应，之后的化疗可再提高剂量。3.抗肿瘤药物肝损害的诊断1989年欧洲和美国专家在巴黎国际共识会议上对药物性肝损害达成共识（巴黎共识），将肝损害定义为：血清ALT或结合胆红素水平升高至正常值上限的2倍以上,或AST、ALP和总胆红素水平同时升高，且其中1项指标高于正常值上限的2倍以上。此次会议还指出，其他生化检查指标对肝损害的诊断是非特异性的；而上述指标增高在正常值上限2倍以内时称为“肝功能检查异常”，而不宜称之为“肝损害”。抗肿瘤药物肝损害的诊断比较困难，一般符合以下条件时，认为药物性肝损害的可能性较大：化疗前无肝脏基础病，化疗后出现临床症状或血生化异常，停药后肝损害改善，再次用药后肝损害出现更加迅速和严重。鉴别诊断包括肿瘤进展、并存肝脏基础病和其他药物引起的肝损害等。4．抗肿瘤药物的剂量调整4.1烷化剂除环磷酰胺及异环磷酰胺外，其他烷化剂的肝毒性罕见，有肝脏基础病时一般也无需减量。4.1.1环磷酰胺：在肝脏代谢为活性产物。环磷酰胺引起的肝毒性并不常见，偶有肝功能异常的报道，可能的机制是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害。虽然肝功能异常时，肝脏毒性并未增加，但通常建议血清BIL介于3.1~5mg/dl之间或AST≥180IU/L时，环磷酰胺减量25%；BIL≥5mg/dl时停用。4.1.2异环磷酰胺：肝功能异常的发生率约为3%。一般情况下，肝功能异常时无需减量。肝功能明显异常，如AST>300IU/L或BIL>3mg/dl时，建议减量25%。4.2亚硝脲类药物亚硝脲类抗肿瘤药可减少肝脏谷胱甘肽的储备，增加肝脏的氧化损伤风险。出现严重肝损害时需调整。亚硝脲类药物的剂量，但尚无规范可供参考。4.2.1卡莫司汀：20%~25%使用卡莫司汀的患者会出现BIL、ALP和AST的升高，肝功能损害有可能延迟至治疗后4个月出现。应用常规剂量时，肝功能异常通常是轻度的，并且在短时间内即可恢复正常。4.2.2链佐星：使用链佐星的患者出现肝损害的比例为15%~67%，通常表现为肝细胞损伤，可在治疗后数日至数周出现，肝损害通常无症状，可迅速完全地恢复。4.3抗肿瘤抗生素4.3.1蒽环类抗生素：代表药物阿霉素，在肝脏代谢，80%经胆汁排泄。胆汁淤积可延迟阿霉素及其代谢产物的清除，使毒性增加（如骨髓抑制、口炎）。肝硬化或单纯转氨酶升高不影响药物代谢，也不增加肝脏毒性。肝功能异常时，按如下标准减量：BIL1.2~3mg/dl或AST2~4倍ULN，减量50%；BIL>3mg/dl或AST>4倍ULN，减量75%。4.3.2米托蒽醌：在肝功能改变特别是高胆红素血症时米托蒽醌的清除减少，可引起转氨酶一过性升高。轻度肝功能异常时（BIL1.5~3mg/dl）建议减量50%，严重肝功能损害时（BIL>3mg/dl）减量75%。4.3.3博来霉素：50%经尿排泄，其余在多种组织内灭活，较少引起肝功能异常。4.3.4丝裂霉素：主要在肝脏代谢，虽然肝毒性少见，但有大剂量丝裂霉素引起VOD和转氨酶升高的报道。BIL>1.5~3mg/dl减量50%，BIL>3.1mg/dl减量75%。4.3..5达卡巴嗪：在肝微粒体代谢，肝功能异常会增加肝毒性风险。该药有肝脏血管毒性，可累及中小血管，表现为急性血管闭塞，与典型VOD有所不同4.4抗代谢类药物该类药物主要在肝脏代谢，所致肝损害的表现复杂多样，肝功能出现异常时通常须减量。4.4.1阿糖胞苷：大部分经肝脏代谢，严重肝功能不全时须减量，以避免治疗相关中枢神经系统毒性。37%~85%的白血病患者使用该药时出现肝功能损害，但往往由多因素混杂（如同时存在溶血、脓肿等）引起。该药较少引起胆汁淤滞。4.4.2氟尿嘧啶和卡培他滨：氟尿嘧啶主要在肝脏经二氢嘧啶脱氢酶（DPD）代谢，因此在肝功能衰竭时[血清胆红素（BIL）>5mg/dl]应避免静脉用药。其导致的肝损害罕有报道，肝功能异常多出现在与其他药物（如奥沙利铂等）合用时。卡培他滨主要经小肠吸收，在肿瘤组织内转化为氟尿嘧啶，因此肝功能不良并未影响其代谢，应用中无须减量，亦不引起肝损害。4.4.3脱氧氟尿苷：多用于肝动脉灌注化疗，其肝毒性较静脉氟尿嘧啶有所增加，可引起肝细胞损伤和胆系狭窄。所致肝毒性呈时间和剂量依赖性，大多可于停药后减轻，若出现继发性硬化性胆管炎，则病情不可逆转。4.4.4吉西他滨：通常引起一过性转氨酶升高，一般无须减量。BIL升高时肝毒性风险增加，建议减量。4.4.5甲氨蝶呤：应用标准剂量时，大多以原形从尿中排泄；大剂量应用时部分经肝脏代谢。该药通常引起转氨酶和（或）乳酸脱氢酶（LDH）一过性升高，每日连续给药所致的肝损害比间隔给药重，但停药一个月内均可恢复。大剂量应用可引起60%~80%的患者转氨酶急剧升高[为正常上限（ULN）的2~10倍]，但通常于1~2周内自行恢复。长期小剂量使用可引起肝硬化和纤维化，偶有在肝纤维化基础上引起肝癌的报道。肝功能不良时不一定减量，出现大量胸腹水时应先行引流，否则须减量。4.5作用于微管的抗肿瘤药在肝功能异常时，该类药物须减量。4.5.1长春碱类及依托泊甙：主要在肝脏代谢，通过胆汁排泄。肝功能不全时须按下述标准调整剂量：BIL1.2~3mg/dl或天冬氨酸氨基转移酶（AST）60~180IU/L，减量50%；BIL3~5mg/dl，减量75%；BIL>5mg/dl或AST>180IU/L，停药。长春碱类可引起一过性转氨酶升高。依托泊甙在标准剂量时通常无肝毒性；大剂量时可引起BIL、转氨酶、碱性磷酸酶（ALP）升高，约在用药3周后出现，一般于12周后缓解，无永久损害。4.5.2紫杉类：通过肝细胞色素P450代谢，胆汁排泄。转氨酶、ALP轻度升高可降低紫杉醇清除，增加药物毒性。减量原则：BIL≤1.5mg/dl、AST>2倍ULN，总剂量<135mg/m2；BIL1.6~3.0mg/dl，总剂量≤75mg/m2；BIL≥3.1mg/dl，总剂量≤50mg/m2。胆红素和（或）转氨酶的升高可减少多西他赛的清除，有时胆红素的轻中度升高甚至导致致死性毒性。BIL高于1倍ULN或AST/丙氨酸氨基转移酶（ALT）>1.5倍ULN，同时ALP>2.5倍ULN时，禁用多西他赛。该类药物的肝毒性非剂量相关，且无蓄积。4.6铂剂铂剂主要经肾脏排泄。严重肝功能异常时，奥沙利铂无须减量。标准剂量顺铂可引起转氨酶轻度升高，偶引起脂肪变性和胆汁淤积。4.7伊立替康该药在肝脏代谢，主要以原型从肝脏清除。BIL异常时须调整剂量：BIL1.0~1.5mg/dl，须减量；BIL1.5~3.0ULN，剂量应减至200mg/m2，以减轻不良反应（腹泻、中性粒细胞减少）。转氨酶升高不增加该药肝毒性。4.8门冬酰胺酶该药的清除不依赖于肝肾功能，因此肝功能异常时一般不须调整剂量。42%~87%的患者出现肝脂肪变性，该药还可引起转氨酶、BIL、ALP中度可逆性升高。4.9靶向药物4.9.1伊马替尼：通过细胞色素P450代谢，1%~5%的患者出现ALT/AST升高，多见于治疗第1年。有严重肝毒性的报道。中重度肝功能异常时无须减量，最大推荐剂量仍为500mg/d。4.9.2拉帕替尼：严重肝损害时须由1250mg/d减至750mg/d。4.9.3索拉非尼：BIL1.5~3.0ULN，减至200mg，每日2次；BIL>3.0ULN时，不建议使用。4.9.4厄洛替尼：主要在肝脏代谢，肝毒性罕见。肝功能异常时建议由150mg/d减至75mg/d。5.抗肿瘤药物引起肝损害的治疗对于抗肿瘤药物导致肝损害者，出现黄疸时预后较差；出现急性肝衰竭、未接受移植者，死亡率高达80%以上。因此在临床应用抗肿瘤药物时，应警惕药物性肝损害的可能，其判断的总体原则为，具备下述条件者应于1周后复查：ALT>2~3倍ULN或ALP>1.25倍ULN或总胆红素（TBil）>1.5倍ULN；出现下述情况时停药：ALT>3~5倍ULN或ALP>1.5倍ULN或TBil>2倍ULN。一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害，应停药或减量，并根据肝损害的程度决定下一步的治疗策略。大多数患者的肝功能在停药后可恢复正常。对抗肿瘤药物引起的肝损害目前尚缺乏特异性药物，可考虑应用保肝类药物。目前保肝药物种类繁多，根据其作用机制可分为抗炎保肝类、细胞修复类、解毒保肝类、利胆保肝类、中草药类、维生素及辅酶类等。N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化的作用，在对乙酰氨基酚引起肝损害的临床试验中，被证实对药物性肝损害有效。此外皮质激素在治疗超敏反应引起的肝损害中具有一定的作用，但在其他肝损害中尚缺乏足够的疗效证据。

肿瘤化疗--向医生咨询的要点和要提出的问肿瘤化疗--向医生咨询的要点和要提出的问题咨询的要点：见医生之前把要问的问题列出来咨询时最好带一个朋友或家属，有助于更好的和医生交流，也能及时提醒你提出所有你想问的问题在咨询时可作笔记向医生索取有关你所患肿瘤的诊断和治疗方案的书面资料让医生知道你想多大程度地了解你的病情，有的人想知道病情和治疗的细节，而有的人却不想知道那么多记住医生或护士的联系方式，以便急需时联系要咨询的问题：有关肿瘤我患的是那种肿瘤？我疾病的期别早晚？有关化疗为什么我需要化疗？化疗的目标是什么？化疗的益处化疗的风险是否有其他抗肿瘤方法针对我所患的肿瘤，标准治疗方法是什么是否可以参加临床试验有关化疗方案需要几个周期？治疗几天？化疗间歇期多长？化疗方案如何给药治疗的地点是否需要陪护？有关副作用可能出现的化疗急性反应是什么？可能出现的化疗迟发反应是什么？副作用的严重程度副作用的持续时间所有副作用都会在化疗结束后消失吗？这些副反应出现时我应该怎么办？医生和护士会采取什么方法处理这些副反应？当副作用出现时，何时告知医生和护士？