放射科

5 乳腺癌骨转移双膦酸盐临床应用专家共识5.1 双膦酸盐类药物的共性和个性5.1.1 作用原理 双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物。破骨细胞聚集于矿化骨基质后，通过酶水解作用导致骨重吸收，而双膦酸盐可以抑制破骨细胞介导的骨重吸收作用。双膦酸盐可以抑制破骨细胞成熟，抑制成熟破骨细胞的功能，抑制破骨细胞在骨质吸收部位的聚集，抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质。5.1.2 适应证 ① 高钙血症； ② 骨痛； ③ 治疗和预防SREs。SREs对乳腺癌骨转移患者的生活质量具有至关重要的影响，它包括病理性骨折、脊髓压迫、为了缓解骨痛或预防和治疗病理性骨折或脊髓压迫而进行放疗、骨骼手术、改变抗癌方案以治疗骨痛、恶性肿瘤所至高钙血症。目前在乳腺癌骨转移中使用双膦酸盐的主要目的正是降低SREs的发生率。 临床研究证实双膦酸盐可以有效治疗乳腺癌的骨转移。正如英国国家临床推荐治疗方案研究所(NICE)的建议，这类药物目前正被广泛用于治疗晚期乳腺癌的骨并发症。而随后的临床研究证明，双膦酸盐可以预防乳腺癌骨转移患者发生SREs。所以乳腺癌骨转移，如果预期的生存期小于等于3个月，且肌酐低于3.0 mg/ dL，在治疗病情所需的化疗和激素治疗的同时，应及时给予双膦酸盐治疗。5.1.3 临床用药及使用方法 双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同，双膦酸盐类药物的临床活性和功效亦有所不同。 第一代双膦酸盐以氯膦酸二钠为代表，这些药物在30年前进入临床使用。 用量和用法：氯膦酸二钠目前有静脉、口服2种制剂可供选择，双膦酸盐口服制剂方便在家用药，也方便和口服化疗药物和内分泌药物联合使用。临床上也可以先采用静脉滴注氯膦酸二钠400 mg/d，连用 3 d，而后口服氯膦酸二钠1 600 mg/d，共3～4周作为1个周期的用法。氯膦酸二钠主要经肾脏清除，因此，在氯膦酸二钠治疗过程中一定要维持足够的水份摄入。氯膦酸二钠胶囊应整粒吞服。任何情况下不能将氯膦酸盐与含有钙或其他二价阳离子的牛奶、食物或药物同服，因为它们会减少氯膦酸盐的吸收。 第二代是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠，这些药物抑制骨吸收的体外活性作用要强于第一代药物。 用量和用法：帕米膦酸盐静脉滴注，每次60～90 mg，输注时间不短于2 h，每3～4周用药1次。 第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸和不含环状结构含氮的伊班膦酸，作用强度和疗效比第二代进一步提高。用量和用法： 唑来膦酸盐4 mg iv >15 min，每3～4周注射1次。伊班膦酸盐6 mg iv >15 min，每3～4周注射1次。 ⑴伊班膦酸治疗转移性骨病：常规剂量为6 mg，每3～4周静注1次，每次静注不短于15 min。 ⑵伊班膦酸负荷剂量(loading dose)：伊班膦酸负荷剂量可快速缓解伴有严重疼痛的转移性骨痛患者，使用方法：6 mg/d，连续3 d静注， 以后每3～4周常规使用6 mg/次。 伊班膦酸目前在国外有静脉、口服2种制剂可供选择，静脉滴注6 mg伊班膦酸和口服50 mg 伊班膦酸疗效相当，而口服制剂可方便在家用药，也方便和口服化疗药物和内分泌药物联合使用。5.2 双膦酸盐的使用适应证和用药时机 具体使用情况见表4。 单个随机临床研究提示，乳腺癌骨转移需接受双膦酸盐治疗者也可考虑地诺单抗注射液(denosumab，地诺塞麦)治疗。5.3 双膦酸盐的使用方法及注意事项 ⑴在使用双膦酸盐前，应该检测患者血清电解质水平，重点关注血肌酐、血清钙、磷酸盐、镁等指标。 ⑵临床研究表明第一代氯膦酸盐、第二代帕米膦酸盐和第三代唑来膦酸和伊班膦酸盐都有治疗乳腺癌骨转移的作用，都可以用于治疗高钙血症、骨痛、预防和治疗SREs。已有临床研究结果显示，第三代双膦酸盐唑来膦酸和伊班膦酸有疗效更好、毒性更低和使用更方便的优点。 ⑶选择药物治疗应考虑患者的一般状况和疾病的总体情况及同时接受的治疗。静脉内使用唑来膦酸和伊班膦酸具有输液时间更短的 优势。 ⑷双膦酸盐可以与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛药联合使用。 ⑸长期使用双膦酸盐联合治疗时应每日补充钙和维生素D，剂量为钙1 200~1 500 mg/d及维生素D3 400~800 IU。 ⑹在轻、中度肾功能不全(肌酐清除率大于30 mL/min)的患者中无需调整剂量，但严重肾功能不全(肌酐清除率小于等于30 mL/min)患者，应根据不同产品的说明书进行剂量调整或延长输注时间。 ⑺鉴于有文献报道少数患者在长期使用双膦酸盐后有发生下颌骨坏死的风险，所以使用双膦酸盐前应进行口腔检查，注意每日口腔清洁，用药期间尽量避免包括拔牙等口腔手术。5.4 用药时间及停药指征5.4.1 用药时间 乳腺癌骨转移全身治疗基础上加用唑来膦酸，或伊班膦酸，或帕米膦酸二钠，或地诺单抗每个月1次，对于病情稳定者，连用12次后可每3个月1次。5.4.2 停药指征 ⑴使用中监测到不良反应，且明确与双膦酸盐相关。 ⑵治疗过程中出现肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及生命。 ⑶临床医生认为需要时。 ⑷经过其他治疗后骨痛缓解，不是停药 指征。5.5 生化标志物 目前有部分生化指标可能帮助医生了解患者对双膦酸盐的治疗反应，但目前局限于科研领域，不建议临床使用。5.6 临床资料和专家观点5.6.1 双膦酸盐预防骨转移的作用 尽管已有研究提示，双膦酸盐可能有预防骨转移的作用，并可能有潜在的预防内脏转移的作用，但双膦酸盐预防骨转移的临床研究仍在进行中。所以对于没有骨转移影像学证据的患者，以及出现骨外转移但没有骨转移证据的患者，目前均不推荐使用双膦酸盐。5.6.2 双膦酸盐作为乳腺癌术后辅助治疗用药 体外研究显示，双膦酸盐药物有抗肿瘤作用，但临床研究还在进行中。尽管有小样本研究证明，乳腺癌术后标准放疗、化疗、内分泌治疗后，后续加用双膦酸盐治疗可降低骨转移甚至内脏转移的风险，但是大规模研究尚未完成，因此目前不推荐双膦酸盐作为乳腺癌术后辅助治疗用药。中国学者一致认为，虽然有少数临床试验结果的支持，但双膦酸盐降低乳腺癌术后复发转移的价值并不确定。5.6.3 乳腺癌患者抗肿瘤治疗引起的骨丢失 抗肿瘤治疗引起的骨丢失(cancer treatment-induced bone loss，CTIBL)是应该引起重视的临床问题，可以发生在老年患者、化疗后、激素治疗尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制剂治疗后，根据 ASCO骨健康指南，应该检测骨密度(BMD)，并根据结果考虑是否使用双膦酸盐药物。ASCO指南建议所有年龄超过65岁，或年龄在60~64岁，但有以下危险因素之一：骨质疏松家族史、体重小于70 kg、曾发生过非创伤性骨折或其他危险因素的患者常规检查BMD。ASCO指南同时建议绝经后妇女无论年龄只要正在接受芳香化酶抑制剂治疗，绝经前妇女正在接受可能导致早绝经的治疗(化疗，卵巢去势)的患者都应该常规检查BMD。BMD评分(T-Score) 低于-2.5开始使用双膦酸盐；BMD评分在-2.5 到-1.0之间患者考虑使用双膦酸盐；而BMD评分高于-1.0的患者则不建议使用双膦酸盐。双膦酸盐治疗骨质疏松的用法和治疗骨转移的用法不一样，可以每3～6个月使用1次，并且要根据治疗后BMD评分的改变调整用药。而乳腺癌患者由于其年龄和治疗均有可能存在骨质疏松， 医生应常规对这些女性的骨骼健康进行评估， 目前不推荐将双膦酸盐用于骨质疏松的预防。5.6.4 发生SREs后是否换药预防SREs再次发生的问题 发生某些特殊SREs(高钙、骨手术、放疗) 后，在临床研究中会作为观察终点停止使用双膦酸盐，但临床实践中不应该停用，而应该继续用药。但某一类双膦酸盐使用过程发生首次骨转移加重的SREs 后，可以考虑换用另一类双膦酸盐。也有专家认为换药是否获益有待更多的临床研究数据支持。

HER-2是乳腺癌明确的预后指标和药物治疗效果的预测指标。作为第一个靶向抗HER-2 的人源化单克隆抗体，曲妥珠单抗的问世改变了HER-2阳性乳腺癌患者的预后，影响了乳腺癌的诊治模式，是乳腺癌药物治疗的重要突破。2007年拉帕替尼作为晚期乳腺癌二线治疗药物在欧美批准上市，2013年已在中国上市。帕妥珠单抗和T-DM1也已经在国外上市，尚未进入中国大陆。为了更好地推广规范的HER-2 检测， 准确评估患者预后， 更大地发挥抗HER-2的靶向治疗药物使用的疗效，减少治疗盲目性，使更多患者获益，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员，根据现有国内外研究结果讨论后达成以下共识。1 标准HER-2检测和结果判定 ⑴HER-2是乳腺癌重要的预后指标，同时也是抗HER-2药物的预测指标。 ⑵靶向抗HER-2药物治疗适应证是HER-2阳性浸润性乳腺癌。 ⑶HER-2阳性的定义，可以是标准免疫组化+++，或ISH阳性。 ⑷ 如果患者免疫组化检测显示HER-2(+++)，可以直接判断为HER-2阳性；如果免疫组化检测HER-2(++)，应该再进行ISH检测以明确。如果标准实验室免疫组化检测结果HER- 2(+)或HER-2(-)，则判断为HER-2阴性。 ⑸HER-2阳性判断也可以通过FISH检测。在合格实验室进行的FISH检测，按照ASCO/ CAP标准，比值小于等于2.0或HER-2基因拷贝数小于等于6则可判断为HER-2阳性；HER-2基因拷贝数为4～6为结果不确定，病理专家宜增加计数细胞数量重新进行ISH检测，或结合免疫组化结果判断。 ⑹如果患者病情发展不符合HER-2阴性患者特点，临床认为有可能是HER-2阳性，或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机会， 建议重新检测HER-2，可以用原发肿瘤标本， 但提倡复发病灶再活检，方法可以用免疫组化或ISH。2 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则2.1 治疗原则 ⑴HER-2阳性晚期复发转移乳腺癌，首选治疗应该是含曲妥珠单抗为基础的治疗，根据患者激素受体状况、既往(新)辅助治疗用药情况，选择治疗方案，使患者最大受益。 ⑵曲妥珠单抗单药治疗HER-2阳性转移性乳腺癌有一定疗效， 但更多临床研究显示，曲妥珠单抗与化疗药物联合效果更好。NCCN指南推荐HER-2阳性晚期乳腺癌一线治疗为帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶向联合紫杉类药物。在帕妥珠单抗不能取得疗效的情况下， 曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西他赛， 可以作为首选的一线方案。曲妥珠单抗联合紫杉醇的同时也可加用卡铂进一步提高疗效。曲妥珠单抗也可联合长春瑞滨、卡培他滨等其他化疗药物作为一线 治疗。 ⑶研究结果显示，曲妥珠单抗联合阿那曲唑一线治疗HER-2阳性同时ER/PR阳性晚期乳腺癌，无进展生存期、临床获益率和至疾病进展时间均显著优于阿那曲唑单药。所以HER-2与激素受体均阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，在疾病发展缓慢或无内脏转移的患者中也可以采用曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂等内分泌治疗药物。2.2 曲妥珠单抗治疗后的疾病进展治疗策略 NCCN指南推荐经曲妥珠单抗联合化疗治疗进展后的患者采用T-DM1进行解救治疗。在不能获得该药物的情况下，可有下列治疗 策略： ⑴拉帕替尼联合卡培他滨：临床研究证明，对曲妥珠单抗为基础的方案治疗失败的乳腺癌，拉帕替尼联合卡培他滨比单用卡培他滨的至疾病进展时间延长，所以曲妥珠单抗方案治疗后疾病进展HER-2阳性患者可以选择拉帕替尼联合卡培他滨。 ⑵曲妥珠单抗联合卡培他滨：有研究显示疾病进展后使用曲妥珠单抗联合卡培他滨较卡培他滨单药显著提高无疾病进展时间。 ⑶还可以考虑曲妥珠单抗联合拉帕替尼的方案，尤其对经多线治疗后的患者仍可有效。 ⑷继续使用曲妥珠单抗，更换其他化疗药物：在传统细胞毒药物治疗中，出现疾病进展意味着需要更换治疗方案。但曲妥珠单抗由于其作用机制的不同，患者曾经治疗有效而其后出现疾病进展时并不一定需要停药。临床前研究显示，持续应用曲妥珠单抗抑制HER-2表达有助于控制乳腺癌细胞生长，而停止曲妥珠单抗，肿瘤生长加快。多项研究显示，一线使用曲妥珠单抗疾病进展后，继续使用曲妥珠单抗比停止使用曲妥珠单抗治疗疗效更好。因此， HER-2阳性乳腺癌经曲妥珠单抗联合化疗治疗出现疾病进展后，可保留曲妥珠单抗继续使用，而换用其他化疗药物。3 HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗 原则 临床研究结果表明， 曲妥珠单抗用于HER-2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗，可明显降低复发和死亡。3.1 HER-2 阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗用药推荐 ⑴可以用多柔比星(或表柔比星)联合环磷酰胺，每21天1次，共4个周期，序贯每周1次紫杉醇12次或多西他赛4个周期，紫杉类药物同时应用曲妥珠单抗周疗剂量为2 mg/kg(首次剂量为4 mg/kg)，或3周1次剂量为6 mg/kg(首次剂量为8 mg/kg)，共1年。或者采用剂量密集方案每2 周1次的化疗方案：多柔比星(或表柔比星)联合环磷酰胺4个周期序贯紫杉醇4个周期，紫杉醇同时应用曲妥珠单抗，靶向治疗持续1年(剂量 如上)。 ⑵不适合蒽环药物的患者可以用TCH：多西他赛75 mg/m2，卡铂 AUC 6，每21天为1个周期，共6个周期，同时曲妥珠单抗周疗, 化疗结束后曲妥珠单抗6 mg/kg，3周1次，至1年。最近有研究认为对于一些淋巴结阴性的早期患者，可以选用每周紫杉醇80 mg/m212次联合曲妥珠单抗1年的辅助治疗。 目前认为，HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗，推荐的用药周期为1年，6个月的短期疗程并未证实其疗效相当，2年的疗程未得到更佳的预后获益，故均暂不推荐。术后初始治疗未接受曲妥珠单抗的患者，辅助化疗结束后，处于无疾病复发的患者仍可以从延迟使用(中位延迟时间23个月)的曲妥珠单抗治疗中 获益。3.2 曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性 曲妥珠单抗联合化疗药物可能增加心肌损害，严重者会发生心力衰竭。尽管NSABP B-31、N9831和HERA三项试验中心脏毒性事件数不高并且可以恢复，但临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的。临床实践中建议在对既往史、体格检查、心电图、超声心动图LVEF基线评估后再开始应用曲妥珠单抗，使用期间应该每3个月监测心功能。若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高(如每6～8周1次)，出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每4周检测1次LVEF： ⑴LVEF较治疗前绝对数值下降小于等 于16%。 ⑵LVEF低于正常范围并且较治疗前绝对数值下降小于等于10%。 如4～8周内LVEF回升至正常范围或LVEF 较治疗前绝对数值下降小于等于15%，可恢复使用曲妥珠单抗。LVEF持续下降(大于8周)，或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。4 HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗 多个临床试验研究证明，HER-2阳性患者术前新辅助治疗获得pCR者无病生存期(disease free survival，DFS)和总生存期(overall survival， OS)均优于同样治疗未达到pCR的患者。曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率。Buzdar新辅助治疗试验中，曲妥珠单抗联合紫杉醇序贯CEF化疗的pCR率高达65.2%， 显著高于单纯化疗组的26%(P=0.016)。因此， HER-2阳性乳腺癌的新辅助化疗应考虑曲妥珠单抗联合化疗。 对于拉帕替尼与曲妥珠单抗联合能否较单靶向治疗显著提高pCR，不同临床试验的结论不一致，目前认为对某些特定患者，双靶治疗能获得更好疗效，而对有些患者，单用曲妥珠单抗即能获得良好效果，但尚无成熟工具可区分这些患者；虽然有限的新辅助临床研究显示帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗能较单靶向治疗提高pCR，但帕妥珠单抗在国内尚未上市。 术前新辅助治疗用过曲妥珠单抗的患者， 术后辅助推荐继续使用曲妥珠单抗，治疗总疗程为1年。HER-2阳性乳腺癌患者如果术前新辅助治疗未用过曲妥珠单抗，术后辅助治疗推荐曲妥珠单抗。 现代乳腺癌诊断和分类，应该是在标准的传统病理组织学基础上，添加更好的免疫组化诊断和更新的分子病理诊断。乳腺癌的科学合理综合治疗，有赖于病理科、影像科室和临床有关学科合作，在国内外治疗指南和临床诊疗专家共识的基础上规范预后指标和预测指标的检测，合理治疗、提高患者生活质量与 生存率。3.1.1.2 肿物局部扩大切除术 近来的研究发现，肿块切除(不包括腋窝淋巴结清扫)+全乳放疗(NCCN指南Ⅰ类推荐)与乳房切除术有相似的生存率。愿行保乳手术的患者，如切缘阳性可再次扩大切除，乳房肿瘤切除术不能做到切缘阴性时应行全乳切除。在全乳切除或肿瘤再次扩大切除时发现有浸润性病变的患者，应按照浸润性癌的原则进行处理(包括淋巴结分期)。阴性切缘的定义目前仍存在争议。目前NCCN专家共识认为，切缘小于1 mm 是不够的。2015年St. Gallen共识则认为IDC的阴性切缘定义(即肿瘤切缘墨汁染色阴性)同样适用于DCIS。回顾性研究表明扩大切缘(大于10 mm) 不能进一步降低保乳手术结合术后放疗的局部复发率。3.1.1.3 前哨淋巴结活检 对于明显为单纯DCIS的患者，在明确诊断没有浸润性癌以及不存在肿瘤转移时，不应当进行全腋窝淋巴结清扫。然而，仍有一小部分明显为单纯导管原位癌的患者最后在进行手术时被发现为浸润性癌。因此，如果明显为单纯导管原位癌的患者准备接受全乳切除术或进行保乳手术，为避免手术部位(如肿瘤位于乳腺腋尾部)对将来前哨淋巴结活检可能带来的影响， 可考虑在手术当时进行前哨淋巴结活检。结合国内部分医院尚不能做连续切片的实际情况， 前哨淋巴结活检尤为必须。对于准备接受全乳切除的患者这一点则更为重要。3.1.2 放疗 导管原位癌保乳手术后行全乳放疗可以降低约50%的同侧复发风险。对临床医师评估为复发风险“低”的患者，可仅行保乳手术而不接受放疗(NCCN指南2B类推荐)。目前仅有回顾性研究支持这一观点，而且研究的长期随访结果显示，按危险度分组可能仅筛选出部分复发时间点延迟的患者，而非低复发风险患者。即便是部分中危或低危的患者，放疗后的局部复发率显著低于未放疗的患者。3.2 系统性治疗3.2.1 化疗 目前未见关于DCIS患者进行化疗的大规模临床试验报道，因此化疗未证明对于DCIS患者的临床管理有明确作用。3.2.2 内分泌治疗3.2.2.1 SERM 以下情形考虑采用他莫昔芬治疗5年以降低保乳手术后同侧乳腺癌复发风险： ⑴接受保乳手术(肿块切除术)加放疗的患者，尤其是ER阳性的导管原位癌患者；ER 阴性的导管原位癌患者他莫昔芬治疗效果尚 不确定。 ⑵仅接受保乳手术的患者。对于接受全乳切除术的DCIS患者术后可通过口服他莫昔芬或雷洛昔芬来降低对侧乳腺癌风险。但需权衡化学预防的临床获益与不良反应。3.2.2.2 芳香化酶抑制剂 绝经后DCIS患者术后(包括保乳手术及全乳切除术)可考虑通过芳香化酶抑制剂预防并降低对侧乳腺癌风险。具体参照本章2.3预防性 治疗。3.2.3 靶向治疗 对于HER-2阳性的DCIS患者，目前各指南均未推荐辅助抗HER-2靶向治疗。NSABP B-43Ⅲ期临床试验预计入组2 000例接受乳房肿块切除术和放疗的HER-2阳性DCIS患者，随机进入放疗＋曲妥珠单抗治疗组或者单纯放疗组，随访结果尚未公布。4 原位癌复发的风险和处理 全球范围多项前瞻性对照研究提示，保乳手术组的8~10年局部复发率为4%~20%，全乳切除术组为2%~9%，但保乳手术组+放疗后的局部复发率可降低至与全乳切除术相同或略低水平。许多因素决定局部复发的风险：肿块可触及、体积大、分级高、切缘距离肿瘤近或切缘阳性、年龄小于50岁或者复发风险指数高。美国南加州大学提出根据van Nuys预后指数(van Nuys prognostic index，VNPI)判定复发风险， 其中包括：肿瘤大小、边缘、核分级和坏死以及患者年龄(评分：4～12分)。目前关于VNPI 的研究尚没有前瞻性随机试验，现有试验的研究结果存在不一致性，故VNPI并未被众多学者 所认可。 临床上，对单纯的LCIS，应进行降低风险的随访。而手术治疗后的DCIS患者，则应接受每6~12个月1次的病情随访和体格检查，持续5 年后改为每年1次。每12个月应进行1次乳房X线摄片(保乳手术患者放疗后每6~12个月1次)及乳腺超声检查。对于乳腺原位癌，复发中约一半是乳腺浸润性癌，一半仍为原位癌。 对复发后仍为原位癌的患者，则仍按照原位癌治疗。而复发为浸润性癌的患者，则按照浸润性癌的原则进行处理(包括淋巴结分期)，本节不作赘述。5 乳腺DCIS治疗方式选择的参考——VNPI (附录Ⅸ) 国外某些学者采用VNPI作为一个客观的指标以协助临床医生对DCIS治疗方式进行决策。VNPI对DCIS按肿瘤大小、患者年龄、手术切缘、肿瘤细胞核分级4个方面综合考虑，每一方面评分分为1分(最佳)至3分(最差)，4个方面总分由最低的4分(最佳)至最高的12分(最差)。VNPI 10～12分者建议行全乳切除术，VNPI 4～6分者可行单纯局部切除术，而VNPI 7～9分者则建议行局部广泛切除联合全乳放疗。VNPI 的具体评分方法详见附录Ⅸ。注：目前对于VNPI的临床应用价值仍有争议，在此仅供临床医师参考。

乳腺原位癌的概念尽管提出已久，但鉴于目前对其生物学行为及自然病史仍不完全明了，过去的几十年里，在筛查、诊断和治疗等方面存在着较大的争议。本文试图就乳腺原位癌的管理达成一些共识，便于临床医师参考。1 乳腺原位癌的诊断1.1 定义与分类1.1.1 小叶原位癌 经典型小叶原位癌(lobular carcinoma in situ，LCIS)中的小叶内终末导管或腺泡呈实性膨大，其中充满均匀一致的肿瘤细胞。肿瘤细胞体积小而一致，黏附性差。细胞核呈圆形或卵圆形，染色质均匀，核仁不明显。细胞质淡染或淡嗜酸性，可含黏液空泡致细胞核偏位呈印戒细胞样，细胞质也可透亮。LCIS包括多种亚型：多形性型、旺炽型、透明型、肌样细胞型等。其中较为重要的是多形性亚型。多形性LCIS中的肿瘤细胞粘附性差，细胞核显著增大，有明显的多形性，可有显著的核仁和核分裂象，有时可见粉刺样坏死或钙化，需与高级别导管原位癌鉴别。非典型性小叶增生(atypical lobular hyperplasia，ALH)和LCIS在形态学上具有相似之处，但累犯终末导管小叶单位(terminal ductal lobular unit，TDLU)的程度不同。当TDLU单位中小于等于50%的腺泡被诊断性细胞所充满并扩张时可诊断为LCIS，小于50%时则诊断为ALH。1.1.2 DCIS DCIS又称导管内癌，为非浸润性癌，多数发生于TDLU，也可发生于大导管，是局限于乳腺导管内的原位癌。典型的DCIS在钼靶上多表现为不伴肿块的簇状微小钙化灶，恶性钙化还可表现为细小点样、线状、分支状钙化等。 在实际工作中，多采用以核分级为基础， 兼顾坏死、核分裂象以及组织结构的分级模式，将DCIS分为3级，即低级别、中级别和高级别。高级别DCIS往往由较大的多形性细胞构成，核仁明显、核分裂象常见。管腔内常出现伴有大量坏死碎屑的粉刺样坏死，但腔内坏死不是诊断高级别导管原位癌的必要条件；低级别DCIS由小的单形性细胞组成，细胞核圆形， 大小一致，染色质均匀，核仁不明显，核分裂象少见。肿瘤细胞排列成僵直搭桥状、微乳头状、筛状或实体状；中级别DCIS结构表现多样, 细胞异型性介于高级别和低级别DCIS 之间。1.2 自然病程和预后1.2.1 发展为浸润性癌的风险 LCIS发展为浸润性癌的风险相对较小，具有癌变间期长，双侧乳房，多个象限发病的特点。一些研究发现，在诊断为ALH和LCIS的妇女中，终生发生癌变的概率为5%~32%，平均癌变率为8%。LCIS癌变发生于双侧乳房的机会均等，而不仅仅局限于原发LCIS部位。多数观点认为LCIS是癌变的危险因素，有些研究则认为LCIS是癌前病变。有研究显示LCIS多数进展为浸润性小叶癌，但是也可进展为浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)，是一个值得重视的癌前病变，对其治疗需要更有效而确切的方法。 DCIS被普遍认为是IDC的前驱病变，DCIS 不经治疗最终可能会发展为IDC。对最初误诊为良性病变而导致未能获得治疗的DCIS研究显示：从DCIS进展为IDC的比例为14%~53%。1.2.2 发展为浸润性癌的危险因素 有关LCIS发展为浸润性癌的危险因素研究较少，可能与患者年龄、种族和手术方式有关；此外，一些研究表明有乳腺癌家族史的LCIS患者，发生癌变的风险增加。 DCIS进展为浸润性癌的危险因素与患者年龄、肿瘤体积、切缘状况及组织病理学分级 有关。1.3 诊断1.3.1 小叶原位癌的诊断 LCIS可无任何临床症状，亦可没有乳房肿块、乳头溢液、乳头肿胀、皮肤改变等体征， 有时仅有类似增生样改变。依据中国女性乳腺特点，应完善乳腺钼靶、乳腺超声检查，必要时可行乳腺MRI；拟行保乳手术患者，术前必须行乳腺钼靶。在乳腺钼靶摄片发现有钙化、肿块、结构紊乱后，进行粗针穿刺活检(包括空芯针穿刺以及真空辅助穿刺活检)或开放活检均可被诊断。如穿刺活检提示为LCIS患者，需行开放活检以除外DCIS及浸润癌。但如果是因筛查发现钙化而进行的粗针穿刺活检，并且在单条穿刺组织中发现的普通型LCIS仅累犯小于4 个TDLU，则可以进行常规的影像学随访而不行开放活检。LCIS亦有因其他乳房病变进行手术活检时发现。典型的LCIS与低级别的DCIS很相似，可采用E-钙黏蛋白及P120免疫组化染色来鉴别。1.3.2 导管原位癌的诊断 依据中国女性乳腺特点，应完善乳腺钼靶、乳腺超声检查，必要时可行乳腺MRI；拟行保乳手术的患者，术前必须行乳腺钼靶诊断。至少有90%的DCIS是在钼靶筛查中被发现，多数表现为微小钙化灶，部分表现为微小钙化灶肿块影或致密影，约10%患者有可触及的肿块，约6%患者钼靶表现为假阴性。DCIS 的典型MRI表现为沿导管分布的导管样或段样成簇小环状强化，也可表现为局灶性、区域性或弥漫性强化，孤立性或多发性肿块。B超下DCIS多表现为边界不清的肿块，内部呈低回声，肿块内多具有弥漫、成堆或簇状分布的针尖样、颗粒状钙化，肿块内血流多较丰富。粗针穿刺活检及开放活检都是获取DCIS组织学诊断的手段，但穿刺活检提示为DCIS患者，需行开放活检以排除浸润癌。穿刺为DCIS患者中25%有IDC成分；穿刺结果为LCIS患者中，开放活检后17%~27%病理升级为DCIS或浸润性癌。因此建议穿刺活检后行开放活检。2 LCIS初诊的治疗2.1 手术治疗 空芯针穿刺活检发现ALH和LCIS后需行病灶切除活检是目前多数研究结果的共识，其主要目的是为了最大限度地降低DCIS和浸润性癌的共存风险。 多形性LCIS可能有与DCIS相似的生物学行为，临床医生可以考虑病灶完整切除及切缘阴性，但是这样保证切缘阴性的手术其有效性仍缺乏临床数据。LCIS与IDC或DCIS并存并非保乳的禁忌证，肿瘤切缘检出LCIS时，通过广泛局部切除以获得阴性切缘仍缺乏依据。2.2 非手术治疗 LCIS患者病灶切除后，如果没有合并其他癌变，可以考虑观察治疗。此外，放射治疗是不推荐的，也没有数据支持对多形性LCIS进行放射治疗。2.3 预防性治疗2.3.1 药物预防性治疗 2013年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO) 发布了药物预防乳腺癌的更新指南。主要推荐意见如下： 他莫昔芬(20 mg/天，口服5年)被认为是绝经前、后妇女降低浸润性、ER阳性乳腺癌风险的选择。他莫昔芬结合雌激素受体检测，目前是预防ER 阳性乳腺癌的有效选择。 雷洛昔芬(60 mg/天，口服5年)也被认为是降低浸润性、ER 阳性乳腺癌风险的选择，同样结合雌激素受体检测，但仅适用于绝经后 妇女 。 依西美坦(25 mg/天，口服5年)和阿那曲唑(1 mg/天，口服5年)被认为是绝经后妇女降低浸润性、ER 阳性乳腺癌风险的另一种选择。依西美坦和阿那曲唑均为芳香化酶抑制剂，是降低绝经后妇女雌激素水平的一类药物，ER阳性乳腺癌患者术后使用可降低乳腺癌复发风险。MAP.3试验中位随访3年的结果显示，依西美坦使绝经后ER阳性高危妇女浸润性乳腺癌发病风险降低65%。IBIS-Ⅱ研究中位随访5年的数据中，阿那曲唑组乳腺癌发病风险比安慰剂组降低53%。本次推荐是基于以上两项临床试验的结果。 针对35岁以上、有发生乳腺癌高风险(包括既往手术证实为乳腺小叶不典型增生、导管不典型增生、小叶原位癌及导管原位癌)的女性， 都可以考虑以上4种药物的使用可能，讨论可基于危险因素例如年龄、家族史、药物史和生育史等。 2014年NCCN降低乳腺癌风险指南同样将他莫昔芬作为绝经前乳腺癌高危女性预防用药的1类推荐药物，将他莫昔芬、雷洛昔芬、依西美坦及阿那曲唑作为绝经后乳腺癌高危妇女预防用药的1类推荐药物。2.3.2 预防性双乳切除术 对于具有乳腺癌高危因素的女性来说，预防性双乳切除术可降低90%~95%的乳腺癌发病风险。LCIS作为乳腺癌的一项高危因素，可以结合患者的其他风险因素(如家族史，有关BRCA基因突变等)行预防性双乳切除。但此种手术在目前必须经过伦理委员会批准。3 导管原位癌初诊的治疗3.1 局部治疗3.1.1 手术3.1.1.1 全乳切除术 全乳切除术对98%的DCIS患者是一种治愈性处理方法，一组统计数据显示，病灶小于10 mm的患者中，行全乳切除术的约占10%，而大于20 mm的患者中约占72%；并且在低级别和高级别DCIS中，分别有约11%和约54%的患者行全乳切除术。虽然无临床研究评价全乳切除在DCIS中的疗效，但NCCN专家委员会仍考虑其可有效降低局部复发率。3.1.1.2 肿物局部扩大切除术 近来的研究发现，肿块切除(不包括腋窝淋巴结清扫)+全乳放疗(NCCN指南Ⅰ类推荐)与乳房切除术有相似的生存率。愿行保乳手术的患者，如切缘阳性可再次扩大切除，乳房肿瘤切除术不能做到切缘阴性时应行全乳切除。在全乳切除或肿瘤再次扩大切除时发现有浸润性病变的患者，应按照浸润性癌的原则进行处理(包括淋巴结分期)。阴性切缘的定义目前仍存在争议。目前NCCN专家共识认为，切缘小于1 mm 是不够的。2015年St. Gallen共识则认为IDC的阴性切缘定义(即肿瘤切缘墨汁染色阴性)同样适用于DCIS。回顾性研究表明扩大切缘(大于10 mm) 不能进一步降低保乳手术结合术后放疗的局部复发率。3.1.1.3 前哨淋巴结活检 对于明显为单纯DCIS的患者，在明确诊断没有浸润性癌以及不存在肿瘤转移时，不应当进行全腋窝淋巴结清扫。然而，仍有一小部分明显为单纯导管原位癌的患者最后在进行手术时被发现为浸润性癌。因此，如果明显为单纯导管原位癌的患者准备接受全乳切除术或进行保乳手术，为避免手术部位(如肿瘤位于乳腺腋尾部)对将来前哨淋巴结活检可能带来的影响， 可考虑在手术当时进行前哨淋巴结活检。结合国内部分医院尚不能做连续切片的实际情况， 前哨淋巴结活检尤为必须。对于准备接受全乳切除的患者这一点则更为重要。3.1.2 放疗 导管原位癌保乳手术后行全乳放疗可以降低约50%的同侧复发风险。对临床医师评估为复发风险“低”的患者，可仅行保乳手术而不接受放疗(NCCN指南2B类推荐)。目前仅有回顾性研究支持这一观点，而且研究的长期随访结果显示，按危险度分组可能仅筛选出部分复发时间点延迟的患者，而非低复发风险患者。即便是部分中危或低危的患者，放疗后的局部复发率显著低于未放疗的患者。3.2 系统性治疗3.2.1 化疗 目前未见关于DCIS患者进行化疗的大规模临床试验报道，因此化疗未证明对于DCIS患者的临床管理有明确作用。3.2.2 内分泌治疗3.2.2.1 SERM 以下情形考虑采用他莫昔芬治疗5年以降低保乳手术后同侧乳腺癌复发风险： ⑴接受保乳手术(肿块切除术)加放疗的患者，尤其是ER阳性的导管原位癌患者；ER 阴性的导管原位癌患者他莫昔芬治疗效果尚 不确定。 ⑵仅接受保乳手术的患者。对于接受全乳切除术的DCIS患者术后可通过口服他莫昔芬或雷洛昔芬来降低对侧乳腺癌风险。但需权衡化学预防的临床获益与不良反应。3.2.2.2 芳香化酶抑制剂 绝经后DCIS患者术后(包括保乳手术及全乳切除术)可考虑通过芳香化酶抑制剂预防并降低对侧乳腺癌风险。具体参照本章2.3预防性 治疗。3.2.3 靶向治疗 对于HER-2阳性的DCIS患者，目前各指南均未推荐辅助抗HER-2靶向治疗。NSABP B-43Ⅲ期临床试验预计入组2 000例接受乳房肿块切除术和放疗的HER-2阳性DCIS患者，随机进入放疗＋曲妥珠单抗治疗组或者单纯放疗组，随访结果尚未公布。4 原位癌复发的风险和处理 全球范围多项前瞻性对照研究提示，保乳手术组的8~10年局部复发率为4%~20%，全乳切除术组为2%~9%，但保乳手术组+放疗后的局部复发率可降低至与全乳切除术相同或略低水平。许多因素决定局部复发的风险：肿块可触及、体积大、分级高、切缘距离肿瘤近或切缘阳性、年龄小于50岁或者复发风险指数高。美国南加州大学提出根据van Nuys预后指数(van Nuys prognostic index，VNPI)判定复发风险， 其中包括：肿瘤大小、边缘、核分级和坏死以及患者年龄(评分：4～12分)。目前关于VNPI 的研究尚没有前瞻性随机试验，现有试验的研究结果存在不一致性，故VNPI并未被众多学者 所认可。 临床上，对单纯的LCIS，应进行降低风险的随访。而手术治疗后的DCIS患者，则应接受每6~12个月1次的病情随访和体格检查，持续5 年后改为每年1次。每12个月应进行1次乳房X线摄片(保乳手术患者放疗后每6~12个月1次)及乳腺超声检查。对于乳腺原位癌，复发中约一半是乳腺浸润性癌，一半仍为原位癌。 对复发后仍为原位癌的患者，则仍按照原位癌治疗。而复发为浸润性癌的患者，则按照浸润性癌的原则进行处理(包括淋巴结分期)，本节不作赘述。5 乳腺DCIS治疗方式选择的参考——VNPI (附录Ⅸ) 国外某些学者采用VNPI作为一个客观的指标以协助临床医生对DCIS治疗方式进行决策。VNPI对DCIS按肿瘤大小、患者年龄、手术切缘、肿瘤细胞核分级4个方面综合考虑，每一方面评分分为1分(最佳)至3分(最差)，4个方面总分由最低的4分(最佳)至最高的12分(最差)。VNPI 10～12分者建议行全乳切除术，VNPI 4～6分者可行单纯局部切除术，而VNPI 7～9分者则建议行局部广泛切除联合全乳放疗。VNPI 的具体评分方法详见附录Ⅸ。注：目前对于VNPI的临床应用价值仍有争议，在此仅供临床医师参考。