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北京大学人民医院

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疾病： 凝血功能障碍性疾病
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头孢哌酮钠舒巴坦钠引起凝血功能异常1、头孢哌酮钠舒巴坦钠引起凝血功能异常的机制引起凝血功能异常机制如下：①头孢哌酮分子结构中N甲基硫代四氮唑侧链可能在肝脏代谢成二聚体，干扰谷氨酸代谢，致凝血酶原生成减少，是引起凝血功能异常的主要原因。②头孢哌酮主要由胆汁排泄，肠杆菌对第3代头孢菌素药物敏感，肠杆菌受到抑制可直接导致维生素K生成减少，肠杆菌还能与体内维生素K作用使其消耗增加，以上共同作用导致维生素K缺乏，从而影响维生素K（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）的合成，引起凝血机制异常导致出血。③头孢哌酮与二磷酸腺苷竞争性地与血小板膜受体结合，使二磷酸腺苷激活血小板凝聚作用减弱。④第3代头孢菌素类药物成为免疫介导物及半抗原形式破坏血小板，引起血小板数量减少和功能下降，影响凝血机制，并可能导致微循环血管壁通透性增高，血液通过扩大的内皮细胞间隙和受损的血管基底膜漏出血管外，致漏出性出血。⑤头孢菌素类药物可能影响黏膜上皮的前列素合成，导致黏膜屏障功能减弱、黏膜功能损害引起出血。有研究表明，每日进食＜1000ml的患者在接受头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗后发生凝血功能异常的风险明显高于进食量≥1000ml患者，进食减少是间接诱发凝血功能异常的危险因素。患者术后禁食，并且多次使用广谱抗生素，导致肠道正常菌群失去平衡，从而减少维生素K的合成。2、头孢哌酮钠舒巴坦钠引起凝血功能异常的处置和预防在临床使用头孢哌酮钠舒巴坦钠的过程中，如果发生凝血功能异常时，需先排除先天性和遗传性因素，结合临床用药及患者自身情况，确定是否为药物不良反应。如怀疑为头孢哌酮钠舒巴坦钠引起，应立即停药，输注维生素K1，严重时需要输注新鲜的冰冻血浆凝血因子。停药后观察凝血功能指标是否恢复正常范围，如恢复正常值，应考虑为头孢哌酮钠舒巴坦钠引起不良反应，医生应当考虑更换药物治疗方案避免不良反应再次发生。肝肾功能不全是导致凝血功能异常的高危因素，王宇等研究提出头孢哌酮钠舒巴坦钠引起凝血酶功能异常原因并非对肝肾损害，而是药物在体内蓄积。故对于高龄，肝肾功能不全，基础疾病较多的患者，如果需使用头孢哌酮钠舒巴坦钠时应密切监测凝血功能指标和肝肾功能指标，并进行维生素K1预防使用。另外，在患者食纳变差的情况下，应积极鼓励患者少食多餐，加强饮食，保持正常的肠道功能。3、总结头孢哌酮钠舒巴坦钠是临床应用较为广泛的含酶抑制剂的抗菌药物，随着使用量的增多，其引发的不良反应也逐渐凸显。近年来，头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗后出现凝血功能异常的现象陆续增多。有研究指出，大部分患者以老年高龄患者为主，胃纳差，应用头孢哌酮钠舒巴坦钠前肝、肾功能基本正常。另有研究提出用药后凝血异常出现时间在3～15d，平均6.59±3.24d，半数患者无临床出血征象，其余患者以皮肤出血点，血尿等表现居多。临床医生应用常规剂量头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗3d后需监测凝血功能，警惕出血表现，尤其是胃纳差，高龄患者可加入维生素K预防性用药。
血凝常规临床意义解读凝血功能检查是临床工作中很常见的一种实验室检查，其中涉及多个指标，每个指标代表着不同的意义。一、明确凝血机制生理性凝血机制如下图所示：二、牢记各项指标含义⒈PT（凝血酶原时间）：11～17s。监测口服抗凝剂用量的首选指标，超过正常对照3s以上为异常。在口服抗凝剂（如华法林）的过程中，维持PT在正常对照的1～2倍最为适宜。⒉PT%（PT活动度）：70～150%。与凝血酶原时间的意义相同，且更能准确地反映凝血因子的活性。肝脏是合成凝血因子的重要器官，因此PT%的高低能够反映肝细胞损伤的程度。如果PT%持续下降而无上升趋势，则提示预后极差。⒊INR国际标准化比值：0.8～1.5。目前国际上强调用INR来监测口服抗凝剂（如华法林）的用量，且较凝血酶原时间更准确。⒋APTT（活化部分凝血活酶时间）：28～43.5s。检查内源性凝血因子的一种过筛试验，用来证实先天性或获得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的缺陷或是否存在它们相应的抑制物，超过正常对照10s以上为异常。由于肝素主要是内源性凝血途径，所以是用来监测普通肝素的首选指标，使其延长1.5～2.5倍为宜。⒌FBG（纤维蛋白原）：2～4g/L。即凝血因子Ⅰ，由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质。FBG超过正常值上限是冠状动脉粥样硬化心脏病和脑血管病发病的独立危险因素之一。⒍TT（凝血酶时间）：14～21s。反映纤维蛋白原转为纤维蛋白的时间，超过正常对照3s以上为异常。⒎FDP（纤维蛋白原降解产物）：0～5μg/mL。纤维蛋白原和纤维蛋白被血浆素分解后产生的降解产物，反映纤维蛋白溶解功能，FDP≥20μg/mL有诊断意义。⒏D-二聚体：0～0.5μg/mL。纤维蛋白单体经活化凝血因子XⅢ交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。其含量变化可作为体内高凝状态和纤溶亢进的标志。溶栓过程用药前、中、后动态检测D-二聚体浓度变化对监测溶栓药物的效果有较大的临床价值。三、灵活结合临床实际1.急性心肌梗死溶栓治疗接诊急性心肌梗死患者时，急诊凝血功能检查是必不可少的。对于急性ST段抬高型心肌梗死患者，在肝素及静脉溶栓治疗前应检测凝血指标，检测APTT或活化凝血时间（ACT），为后续溶栓及抗凝治疗提供对照值。指南要求确诊STEMI后应立即启动肝素化抗凝治疗，静脉注射普通肝素4000U（50～70U/kg），继以12U/（kg·h）静脉滴注。溶栓过程中及溶栓后应检测APTT或ACT至对照值的1.5～2.0倍（即APTT20～70s），通常需维持48h。之后可根据情况换用皮下注射低分子肝素，皮下低分子肝素常规不需监测APTT。2.口服抗凝药物疗效监测1）华法林华法林是性价比较高的经典抗凝药物，主要用于房颤卒中预防，机械心脏瓣膜置换患者（MHV）预防血栓形成和深静脉血栓栓塞（VTE）的治疗。中国人群推荐初始剂量2～3mg/d，老年患者、肝功能损害、充血性心衰、出血高风险患者可酌情减量。治疗房颤、静脉血栓形成、肺栓塞、心脏瓣膜病等大多数情况下INR治疗目标为2.0～3.0，预防深静脉血栓形成时为1.5～2.5，二尖瓣置换术后为2.5～3.5，推荐治疗2～4周达标。由于华法林治疗窗口较窄且个体差异大，易受其他药物、食物的影响，需密切监测凝血功能及INR：①初始阶段1～3天需复查INR，控制较好1周后改为每周复查1次直至第4周，INR达标并稳定后（连续3次在治疗目标范围内），每4周复查一次INR；②若初始剂量治疗1周INR不达标，应根据INR每次增减原服用剂量的10%～15%并连续监测INR（每3天1次）直至达标；③若持续稳定的INR偶尔有波动，只要INR不超过3.5～4.0，可暂不调整，2～4d后再复查INR，根据结果调整；若INR＞4.0但不伴有出血，可停止给药1次或数次，一般停药3d后INR会下降至治疗范围。2）新型口服抗凝药新型口服抗凝药物包括直接凝血酶抑制剂（达比加群）和Xa因子抑制剂（利伐沙班），具有稳定的剂量相关性抗凝作用，不需常规监测凝血功能，但对抗凝药物疗效评估还是有一定意义的。APTT可对直接凝血酶抑制剂的用量进行定性评估：APTT正常提示抗凝效果不佳；延长1.5倍提示达到预期抗凝水平；如果药物浓度低谷时（即摄药后12～24h）的APTT水平仍超过正常上限2倍，提示较高的出血风险，尤其在存在出血风险因素的患者应格外注意。PT可对Xa因子抑制剂的用量进行定性评估，延长至基线值2倍以上应警惕出血风险。3.肺血栓栓塞（PE）对于肺栓塞的诊疗，主要基于患者临床表现、患病风险评估（如有无静脉血栓栓塞症及其诱发因素）、D-二聚体测定和影像学检查（主要为肺血管造影CTPA）。CTPA是肺栓塞诊断的金标准，ESC指南推荐D-二聚体用于血流动力学稳定的疑似中低可能性的急性PE的排除性诊断，而年龄校正的D-二聚体临界值可提高诊断的特异度。4.深静脉血栓（DVT）筛查DVT是血液在深静脉内异常凝结引起静脉回流障碍性疾病，好发于下肢，血栓脱落可引起肺动脉栓塞（PE），DVT与PE统称为静脉血栓栓塞症（VTE）。D-二聚体可用于急性VTE的筛查，敏感性较高，而特异性差。
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