妇科

高雨农教授谈卵巢癌维持治疗与长期管理卵巢癌虽然不是发病率最高的妇科恶性肿瘤，但由于卵巢癌难以被早期发现，大多数卵巢癌患者在诊断时已处于晚期，所以病死率较高，占妇科疾病前五位。近年来，卵巢癌维持治疗相关研究取得极大进展，维持治疗能够延长卵巢癌患者的生存期，给卵巢癌患者带来希望。在本文中，让我们与北京大学肿瘤医院高雨农教授一起探讨卵巢癌的维持治疗与长期管理。【专家简介】高雨农，主任医师，妇科肿瘤专业医师，北京肿瘤医院妇科主任；中华医学会妇科肿瘤分会常委；中国抗癌协会妇科专业委员会常委；北京医学会妇科肿瘤分会常委；中国老年学和老年医学学会妇科分会常委；中国医促会妇产科学会副主任委员；中华医学会老年学会委员；中国妇产科临床编委；中国癌症研究编委会委员；肿瘤研究与临床编委会委员。一、卵巢癌治疗现状1.发病机制：绝大多数卵巢癌呈散发状态，根据近年来卵巢癌发病数据统计，至少有15%卵巢癌发病是由遗传（基因突变）导致。由于早期卵巢癌难以诊断，且无有效的筛查手段或发病机制不清等原因，无法对人群进行筛查，所以大多数患者在诊断时已是晚期。目前，卵巢癌患者5年生存率在40-50%。2.治疗：手术为主辅以化疗是卵巢癌治疗原则，卵巢癌的治疗是一个漫长的过程，症状——分期手术——化疗——复发，直至复发多次，最后病死。近年来，在卵巢癌治疗方面，维持治疗已有了一级循证医学证据，成为卵巢癌治疗的主要方式。另外，由于晚期卵巢癌多次复发，无铂间期逐渐缩短，所以卵巢癌的治疗主要集中于延长无铂间期。二、卵巢上皮性癌的基本治疗手术治疗：全面的分期手术，满意的肿瘤细胞减灭术。辅助化疗：以铂为基础的联合化疗。维持治疗：目前，维持治疗已经全面开展（初治、复发及再复发后卵巢癌的维持治疗已经进入临床）卵巢癌的整个治疗过程如下图所示：高教授小提示：晚期卵巢癌患者减瘤手术后，在以铂为基础的化疗中，进行维持治疗，患者具有较高满意度。三、维持治疗维持治疗是指初始治疗癌症病情得到控制后，为防止癌症复发提供的长期持续的治疗方法，包括药物、疫苗或抗癌的抗体。卵巢癌的维持治疗指在完成充分减瘤手术和化疗周期数，肿瘤得到最大程度缓解后，再延长治疗，是患者保持获益的治疗方式。必要因素：安全、疗效、经济。卵巢癌维持治疗的目的：巩固初始治疗的疗效；延长PFS（无疾病进展），更长时间的控制疾病；延长PFS（无铂间期），增加再次用铂的敏感性。四、有效的维持治疗方案1.紫杉醇（12个月）方案：紫杉醇单药维持治疗虽然有效，但由于副反应的存在和不可耐受毒性，各大指南中没有推荐，所以紫杉醇的维持治疗是不可取的。2.贝伐珠单抗：根据ICON7,一线加用贝伐珠单抗维持治疗中位PFS增加1.5个月；根据GOG218,一线加用贝伐珠单抗并维持治疗中位PFS增加3.8个月，从GOG 218和ICON7的两个研究来看，贝伐珠单抗用于一线维持治疗时，患者PFS虽然有所延长，但获益不明显。3.PARP抑制剂维持治疗Study19、SOLO-2证明PARP抑制剂（奥拉帕利）可用于二线及以上维持治疗；而SOLO-1证明PARP抑制剂（奥拉帕利）可用于一线维持治疗。1）受益者卵巢癌初治患者，gBRCA突变（胚系突变）或sBRCA（体系突变）。复发卵巢癌患者，铂类敏感复发既往未检测出BRCA或HRD者，也可以从PARP抑制剂维持治疗中获益。PARP抑制剂潜在获益人群，高级别浆液性腺癌/子宫内膜样腺癌。BRCA突变、铂敏感复发（前次铂类治疗后缓解，且无化疗期大于6个月）者。2）PARP抑制剂一线维持治疗的应用适用者：初始含铂方案化疗后达到CR/PR，FIGOII-IV期的g/sBRCA突变的卵巢癌患者（证据水平/推荐分级I/B）。应用时机：含铂方案一线化疗至少6个疗程后，二线化疗至少4个疗程后，评估疗效达到CR/PR，患者体能状态得以恢复后进行。且尽可能在化疗结束后8周内，建议尽早进行维持治疗。维持时间：一线（初治）PARP抑制剂维持治疗的患者，可以考虑维持治疗持续至2年。3）PARP抑制剂复发后维持治疗的应用适用者：铂敏感复发的卵巢癌患者，无论患者既往是否接受贝伐珠单抗治疗，当含铂治疗达到CR/PR，维持治疗直至疾病进展（影像学复发）或不可耐受毒性。既往接受PARP抑制剂维持治疗的患者，小规模回顾性研究提示。既往PARP抑制剂维持治疗失效者，有可能仍然获益于PARP抑制剂治疗。4）PARP抑制剂治疗用药方案奥拉帕利：300mg，2次/天尼拉帕利：200mg/天（体重＜72kg或血小板计数＜150000ul）300mg/天鲁卡帕利：600mg，2次/天五、维持治疗的管理卵巢癌维持治疗的管理非常重要，不可忽视。可从以下三方面对维持治疗进行长期管理。定期评估疗效，包括临床症状体征，生化指标（如CA-125），影像学评估等。安全性管理：加强患者教育，定期随访。有关副反应：定期监测血常规，观察贫血、血小板减少、消化不良、疲乏等不良反应。高教授小提示：卵巢癌含铂治疗随线数增多，无铂治疗间期缩短，铂耐药的发生率增加，患者从维持治疗中获益的可能性与获益程度逐渐降低，所以，卵巢癌患者应该尽早进行维持治疗。综上所述，卵巢癌具有发现晚、高复发、高死亡率等特点，是对女性健康威胁最大、致死率最高的妇科恶性肿瘤之一，手术联合化疗是主要治疗手段，但随着疾病进展，大多数患者还会因为反复复发、复发间隔逐渐缩短，最终发展成为铂耐药、无有效治疗手段。近年来，卵巢癌维持治疗研究有了重大进展，其中，PARPi在卵巢癌维持治疗方面取得了令人欣喜的成绩，2019年NCCN指南肯定了PARPi维持治疗的作用，让卵巢癌患者重燃生命希望。分享：

绝经后阴道流血是中老年妇女的常见症状，原因多种多样，其处理尚缺乏共识，和医疗机构条件、医生经验以及患者意愿有关。但首先需要排除子宫内膜癌，绝经后阴道流血的女性发生子宫内膜癌的风险大约10%，因此不可掉以轻心，可行经阴道超声检查，如子宫内膜厚度超过3~5 mm，建议取子宫内膜活检。绝经后阴道流血存在N种可能，可见于生殖道肿瘤，也可见于多种疾病：1.子宫内膜癌 是发达国家最常见的妇科癌症，占女性癌症病例的5％，相关死亡率逐年增加，占癌症死亡人数的2％，预计未来10年内形势会持续恶化。高危因素包括：肥胖、老龄化、初潮早绝经晚、未产、代谢综合征（肥胖-高血压-糖尿病症候群）、绝经后雌激素替代治疗或长期服用他莫昔芬、子宫内膜增生、癌症家族史等。90%的子宫内膜癌患者出现绝经后阴道流血，需引起高度警惕。2.子宫内膜息肉 是子宫内膜局部血管和结缔组织增生形成息肉状赘生物，大小及数目不一，是绝经后阴道流血最常见原因。大多数患者于查体时发现子宫内膜增厚，后经宫腔镜检查证实。尽管息肉可以发生恶变，但荟萃分析证实其发生子宫内膜癌的风险较低。3.粘膜下子宫肌瘤 子宫肌瘤向宫腔内生长，对月经影响较大，患者往往表现为月经频发、经量多、经期延长，通常导致绝经延迟。部分患者宫腔镜特征与子宫内膜息肉不易鉴别，行宫腔镜电切术后，可经病理证实。4.老年性阴道炎 老年女性因卵巢功能衰竭，雌激素水平降低，阴道壁的弹性组织减少，阴道粘膜萎缩变薄，容易引起老年性阴道炎，表现为阴道分泌物增多、稀薄、淡黄色，严重者呈脓血性白带，有臭味。妇科检查发现阴道黏膜充血，有小出血点，甚至可见浅表溃疡，宫颈萎缩充血。治疗方面需要适当补充雌激素，增强阴道抵抗力，抑制细菌生长。5.子宫内膜炎 绝经后子宫内膜炎与老年性阴道炎往往并存，也与体内雌激素水平低落有关，由于子宫内膜菲薄，容易受到病菌侵袭，导致炎症发生，严重者可发生宫腔积脓，但子宫内膜活检阴性，抗生素治疗有效。6.宫颈息肉 宫颈息肉为宫颈口脱出粉色或鲜红色质软赘生物，呈条状、片状或不规则形状，常表现为性接触性出血，妇科检查即可发现，容易确诊。7.子宫内膜增生或子宫内膜上皮内瘤变 病理方面需要鉴别子宫内膜增生是否伴有不典型增生，不伴有不典型增生的患者注意查找原因，密切随访；对于不典型增生的患者建议行全子宫及双侧附件的切除，术中需联系快速冰冻，有助于明确手术范围。8.激素替代 不规则出血是激素替代治疗的副作用之一，特别是应用激素替代治疗的前6个月，与子宫内膜血管管径变化、血管增生以及血管完整性调节有关。由于雌孕激素复合制剂对子宫内膜具有保护作用，该类女性患子宫内膜癌的风险明显下降，但如果出现持续不规则出血，需警惕子宫内膜癌的发生。9.他莫昔芬 他莫昔芬是选择性雌激素受体调节剂，能与靶器官雌激素受体结合，阻断雌激素介导的信号传导通路，抑制乳腺癌的生长。但对子宫内膜却表现为雌激素样作用，长期服用他莫昔芬可引起不规则子宫出血、子宫内膜增生、子宫内膜息肉、甚至子宫内膜癌变，特别是绝经后患者。因此该类患者治疗前需行阴道超声或宫腔镜检查评估子宫内膜，并密切随访，如有异常及时治疗。10.节育环异常 许多老年女性由于畏惧手术，致使节育环长期滞留宫腔，且易导致上行性感染，引起宫腔积脓，是老年女性异常出血的原因。由于生殖器官的萎缩，宫颈内口粘连狭窄，节育环常嵌顿于子宫肌层，取环困难，建议该类患者在宫腔镜下取环，避免盲目钳夹钩取失败及器官损伤。11.其他妇科恶性肿瘤 子宫颈癌、子宫肉瘤、输卵管癌、卵巢恶性肿瘤等均可表现为绝经后异常子宫出血、阴道排液、下腹痛、以及盆腔包块等，妇科检查、B超、CT、肿瘤标记物、分段诊刮等均有助于鉴别诊断。 女性绝经后出现阴道流血，万不可粗心大意，应及时就诊，查明原因，并给予针对性治疗。祝愿广大老年女性朋友摆脱妇科疾病困扰，安享幸福晚年。

全网发布：2016-01-07 17:54发表者：万希润化疗在妊娠滋养细胞肿瘤的治疗中疗效占有极为重要的地位。一方面，化疗是妊娠滋养细胞肿瘤的主要治疗手段，对于大多数患者而言，可以仅仅通过化疗即获得治愈的效果。另一方面，患者一旦出现耐药，其治疗效果将大受影响，耐药导致的疾病进展是妊娠滋养细胞肿瘤的主要致死因素。因此，化疗应用的质量水准是影响妊娠滋养细胞肿瘤疗效的主要因素，应当引起高度的重视。本文根据国内外妊娠滋养细胞肿瘤化疗的现状和北京协和医院滋养细胞疾病诊治中心日常工作所遇到的问题，提出以下参考意见。一、重视妊娠滋养细胞肿瘤诊治的特殊性，提倡由专科医生进行相对集中的化疗化疗是恶性肿瘤治疗的主要手段之一，它是一项高度专业化的工作，只有具备相应专业素养的专科医生才能胜任，肿瘤专科医师队伍的建设是大势所趋、方兴未艾。妊娠滋养细胞肿瘤是一种少见的、高度恶性的妇科肿瘤，其临床、病理特点和治疗手段都具有明显的特殊性。一方面，由于其乃少见肿瘤，即使对于大多数妇科肿瘤专科医师而言，每年所见也往往仅寥寥数例，难以积累有效的诊治经验。另一方面，妊娠滋养细胞肿瘤通过规范治疗能够获得极佳的治疗效果，这就使得因不规范治疗而造成的不良预后显得尤为遗憾。在我们的临床实践中，绝大部分耐药患者都有接受非中心不规范化疗的经历，有些后果十分严重。基于以上情况，对于妊娠滋养细胞肿瘤的治疗，包括化疗，宜提倡集中于具有相当经验的中心由专科医生进行。将各医院散见的妊娠滋养细胞肿瘤病例相对集中到地域中心条件较好的医院由专科医生进行治疗，不但有利于治疗的规范化，也有利于经验的总结和临床研究的开展，从而提高妊娠滋养细胞肿瘤的诊治效果。以英国和美国为例，英国由于公费医疗制度带来的严格转诊程序，使得妊娠滋养细胞肿瘤病例集中于二家中心进行治疗，总体疗效有了很大的进步；而在美国，虽然也有几个妊娠滋养细胞肿瘤诊治中心，但并没有强制性的转诊制度，不少患者散布于非中心进行治疗，总体疗效进步不大。二、根据妊娠滋养细胞肿瘤的特点合理、规范地使用化疗，并辅以必要的综合治疗妊娠滋养细胞肿瘤之所以能够取得良好的化疗效果，与该肿瘤的二个突出特点密切相关，即肿瘤细胞倍增时间短和能够分泌人绒毛膜促性腺激素（hCG），前者决定了妊娠滋养细胞肿瘤对于化疗高度敏感，后者使得我们能够敏感而特异地观测到肿瘤负荷的变化从而能够相应地调整治疗策略。对于任何肿瘤而言，应当基于该肿瘤本身的特点选择具有针对性的化疗药物和化疗方案。妊娠滋养细胞肿瘤细胞倍增时间短，大约48小时，这就意味着其DNA合成很活跃，因而对于抗代谢药物极为敏感。从国内外的普遍经验来看，妊娠滋养细胞肿瘤的一线单药化疗主要为抗代谢药物（如5氟尿嘧啶、甲氨喋呤等），一线联合化疗方案中抗代谢药物也是主要组成部分。不含抗代谢药物的方案通常是二线方案，诸如一些含铂类、紫杉醇等药物的方案，多用于一线方案治疗失败的耐药患者。众所周知，初始治疗的成功与否对于妊娠滋养细胞肿瘤的预后具有重大影响。遗憾的是，在我们的临床实践过程中，因初治时使用化疗药物或化疗方案不规范而导致耐药者时有所见，有因对于妊娠滋养细胞肿瘤的特点认识不足而随意引用其它肿瘤的化疗方案者，也不乏使用随意组合、查无出处的方案者。由于妊娠滋养细胞肿瘤普遍的化疗敏感性，任何化疗药物往往都具有一定的疗效，再加上疗效不佳的患者往往转诊他处，如果缺乏严格的随诊，则这类方案的使用者往往会对于这些方案的疗效得出高估的评价，造成的危害也就会持续下去。创新是值得提倡的，但是应当遵循临床研究的原则进行科学的探究，需要反复的符合循证医学和医学伦理学原则的临床验证。特别是对于初治的妊娠滋养细胞肿瘤患者而言，由于已经有多套公认效果优异的化疗方案，仍然不从肿瘤特点出发选用药物和方案显然是不合适的。除选用合理的药物外，在使用的过程中也须遵循合理的措施。在使用药物的顺序上，应当首先使用细胞周期非特异性药物，以期在肿瘤细胞被大量杀灭之后，原处于静止期的细胞进入增殖周期，之后再使用细胞周期特异性药物，方能取得最佳的肿瘤细胞杀灭效果。在用药方法上，抗代谢药物作为细胞周期特异性药物，需要维持较长的有效浓度时间，以达到满意的治疗效果，一般以采取静脉滴注的方法，匀速维持规定的时间。在使用任何化疗方案之前，最好找出原始文献认真研读，做到了解透彻、不打折扣，切忌随意减量、延长化疗间期，以免降低疗效、诱导耐药。值得注意的是，不同方案的化疗间期差异很大，切忌混淆。化疗间期通常指停用化疗天数，而不是本次化疗第1天到下次化疗第1天的时间间隔。对于5FU+KSM这样每程化疗天数比较长的方案而言，误解化疗间期含义的后果往往是严重的，化疗间期过短造成严重毒副反应的事件并非罕见，应当引起高度重视。而对于EMA/CO、EMA/EP而言，使用方法是单周EMA、双周CO（或EP），每周都有化疗，而并非CO（或EP）15天后再开始下一轮EMA/CO（EMA/EP）。临床上有时还可以看到将异位妊娠和妊娠滋养细胞肿瘤的MTX用法搞混淆者。以上种种，都可能出现严重后果，万万不可大意。值得注意的是，化疗是治疗妊娠滋养细胞肿瘤的主要手段而不是唯一手段，静脉用药也并非化疗的唯一途径。根据患者的特点，采取有针对性的个体化综合治疗手段，是取得最佳疗效、减少毒副作用的最佳途径。特别是对于耐药妊娠滋养细胞肿瘤患者而言，采取包括手术在内的综合治疗尤为重要。三、重视化疗毒副作用的认识与处理，保障化疗安全、可行通常，相对于某个化疗方案的使用方法而言，医生对该化疗方案毒副作用的研读往往较为粗略。特别是当我们开始使用一个新的化疗方案时，我们对于其潜在的毒副作用的认识通常是远远不够的。而毒副作用的发生，不但损害患者健康、降低其生活质量，还会造成后续治疗的延误，诱导化疗耐药，严重时甚至直接危及生命。而且，严重毒副反应的发生还会打击医患双方的信心，影响治疗的有效进行。作为一名涉及肿瘤化疗工作的医生，除应当对于一些常见的化疗毒副作用具有足够的认识并能够应付余裕外，还应当对于一些特殊的化疗毒副作用有深入的认识。相对于其他妇科恶性肿瘤，妊娠滋养细胞肿瘤的化疗方案的化疗药物种类和/或剂量具有明显的特殊性，因而其毒副反应也有一些不同的特点，应当对此有足够的认识与重视。像5氟尿嘧啶（5FU）引起的菌群失调性腹泻和心肌损害、甲氨喋呤（MTX）引起的肾小管损害以及VP16引起的继发肿瘤等等，都是一般妇科恶性肿瘤化疗中极少遇到而妊娠滋养细胞肿瘤化疗中可能遇到的问题。特别是5FU可能引起菌群失调性腹泻问题，如果没有足够的认识，腹泻出现后贸然继续化疗和/或滥用收敛药物，不及时采取相应治疗措施，有可能导致极为严重的后果。大剂量MTX使用时需水化并碱化尿液，还需四氢叶酸解救，否则可能出现严重毒副反应。还有抗代谢药物所致的黏膜溃疡问题也是其他妇科恶性肿瘤化疗中较为少见的问题。粒细胞集落刺激因子（GCSF）的使用为化疗导致的粒细胞减少的处理带来的革命性的改变，但使用中存在的问题也不少。有的单位在化疗过程中边打化疗边使用GCSF，这种不规范用法有可能患者的骨髓衰竭，应当避免。规范用法应当是距离化疗至少24小时，且不应与化疗同时使用。鉴于正确认识和恰当处理毒副作用的重要性，在使用任何化疗方案前，除对于化疗方案的内涵应当进行深入的理解与学习外，必须对于可能的毒副作用有清醒的认识并具备应对措施，再结合具体患者的具体情况实施个体化治疗。四、化疗是一个需要团队合作的系统工程，需要沟通、合作与培训化疗是一个需要团队合作的系统工程，不但需要主管医师具有较高的理论与实践素养，而且需要本科室医护人员、协作科室医护人员、影像与化验人员和患者及家属的良好沟通与合作，才能取得良好的疗效。为打造良好的团队，首先需要培训直接参与化疗工作的医护人员，使其对于妊娠滋养细胞肿瘤化疗的特殊性有着较为深入的掌握，从而能够从细节入手，加强过程管理，切实实现治疗意图。诸如采取保证体重测定的准确性的措施、药品输注时的一些顺序/速度/彻底性的规定与意义、药物毒副作用防治的措施等等，需要反复强调，领会以后才能得到严格执行，最终达到应有的化疗效果。为达到良好的治疗效果，还需得到有关临床科室的通力协作。例如，肺转移瘤手术有以下三个细节：1）围手术期需要同时给予化疗，这在一般外科手术时是禁忌的；2）肺叶切除时，须先行结扎静脉，再结扎动脉，而通常的手术步骤是恰恰相反的；3）胸腔引流管拔除时，一般通过它给予5FU胸腔注射。再如对于一些极其危重的患者，有时需要在重症监护的条件下进行化疗，这无疑是非常具有挑战性与危险性的举措。还有妊娠滋养细胞肿瘤的动脉介入治疗，也有很多不同于其他肿瘤的特殊性。显然，如果没有良好的沟通与信赖，这些要求是很难达到的，最佳疗效也就难以获得。血清hCG的测定和影像学检查是监测妊娠滋养细胞肿瘤病情变化的重要手段。敏感、可靠而及时的血清hCG测定是适时、准确地判断病情变化与疗效，从而相应采取恰当的治疗举措的必要条件。妊娠滋养细胞肿瘤患者血清hCG的成分、数量级和正常范围都与一般妊娠时有所不同，实验室的监测技术水平直接关系到对于病情把握的准确性。化疗中，需要频繁监测血象、肝肾功能等，以便及时发现毒副作用，避免造成严重后果。因此，加强沟通与合作，打造高水平的辅助科室队伍，是十分重要的。患者与家属是化疗团队中重要的一方力量。不但应当让患者与家属了解妊娠滋养细胞肿瘤的性质和其可治性，让其树立战胜疾病的信心；还应让其了解治疗中可能出现的问题以及如何配合治疗的顺利进行，明了所采取的治疗措施的目的和意义。例如，如果患者不了解输注5FU时需要匀速滴注6-8小时，她就可能自行调整输液速度，从而影响治疗效果；如果患者不了解化疗所致腹泻的特殊性，她就可能按照普通腹泻而自行服用收敛药物；如果患者和/或家属不知道妊娠滋养细胞肿瘤的可治性，一些危重患者可能就可能过早放弃治疗；等等。因此，加强健康教育工作，取得患者与家属的理解与配合，是保证化疗有效进行的重要措施。