传染科

经常碰到一些HBV患者，平时感觉还好，一到医院检查，往往就是晚期肝癌。 病例一： 孙某，男，35岁，13岁体检时发现为乙肝病毒携带者，但一直未引起重视，未定期复查。18岁参加工作，因从事营销工作，长期大量酗酒，30岁开始一直有乏力、腹胀，依旧未引起重视。两月前患者症状加重，并伴有肝区炖痛，到我院进行检查，通过肝脏增强CT和甲胎蛋白（AFP）检查，明确为原发性肝癌。 病例二： 段某某，女，48岁，确诊慢性乙型病毒性肝炎（大三阳）30年，即乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝核心抗体（抗HBC）三项阳性，从未服用过抗病毒药物，一直未有特殊不适。23岁大学毕业后参加工作，因工作压力大，睡眠质量差，熬夜已成习惯，半年前出现尿液颜色加深，到我院检查，确诊为原发性肝癌。 病例三： 张某，男，58岁，有乙肝40年，发现肝炎后肝硬化8年，确诊肝硬化后，患者一直口服“拉米夫啶”抗病毒治疗，2年前患者自行停用，近2月一直感肝区隐痛，到我院门诊复查AFP，超过10000ug/L，进一步完善上腹部增强CT，考虑肝硬化合并肝癌。 病例四： 王某某，女，68岁，因上腹痛3月入院，既往否认肝炎病史，因为家庭贫困，长期吃剩饭剩菜及发霉食物，到我院进一步检查，发现为大三阳，AFP明显升高，腹部CT提示原发性巨块型肝癌。 原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。据20世纪90年代统计，我国肝癌的年死亡率为20.37/10万，在恶性肿瘤死亡顺位中占第2位，在城市中仅次于肺癌；农村中仅次于胃癌。 我国肝癌患者中约90%是慢性乙肝患者。乙型病毒肝炎（HBV）与肝癌有着极为密切的关系，HBV是仅次于烟草的第二种已知的人类致癌因素。 作为一名肿瘤专科医生，经常碰到一些HBV患者，平时感觉还好，一到医院检查，往往就是晚期肝癌，上述四名患者，就是比较典型的案例。 那么，乙肝为什么会转变为肝癌？乙肝到肝癌究竟有多远？ 乙肝到肝癌究竟有多远？ 到目前为止，乙肝转变为肝癌的确切机制尚不明确，但已有相关研究表明这是多基因、多步骤、多阶段的过程。 具体分子发病机制为： （1）HBx基因：HBx基因位于HBV基因组中C基因的上游，编码154个氨基酸产物HbxAg，HBx基因可以激活多种癌基因及原癌基因，HBx蛋白具有生长因子作用，可直接刺激癌细胞生长，HBx能够抑制受损细胞DNA的修复和细胞凋亡，这些都可能导致肝细胞癌变。 （2）HBV的前C基因和C基因发生了基因突变和缺失，可能与肝癌的发生机制有关。 （3）抑癌基因失活，目前公认与肝癌相关的抑癌基因是p53和p16，在HBV慢性炎症的刺激下，基因发生缺失和突变，从而导致了肝细胞癌变。 另外，通过对原发性肝癌患者的临床观察，一旦确诊HBV后，若患者定期入院检查相关指标，如肝功能、乙肝三对、乙肝病毒定量、AFP、肝脏彩超，有抗病毒指征的患者，遵医嘱按时服用抗病毒药物，这类患者，往往转为肝癌的概率很低。 还有，生活方式在HBV转变为肝癌的过程中也发挥着至关重要的作用。 目前已知的肝癌病因，除了乙肝之外，还与酗酒，黄曲霉素，亚硝胺等有关。 比如病例一中的孙某长期酗酒，病例四中的王某某长期吃剩饭剩菜及发霉食物，剩饭剩菜含有亚硝酸盐，可进一步转换为亚硝胺，发霉食物中则可能含有黄曲霉素，而抽烟，过度劳累，高脂饮食，体型过于肥胖，这些都是诱发肝癌的高危因素。 很多HBV患者，往往合并严重的酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝，这些患者转变为肝癌的可能性当然越大。 有研究表明，HBV患者，尤其是大三阳患者，在肝功能异常的情况下若依然没有进行合理的抗病毒治疗，再加上不健康的生活方式，5~10年的时间就可能转变为肝硬化。在临床中，肝硬化患者发病的平均年龄是35岁，肝硬化患者中6%~15%在5年后会发展为肝癌。 如何避免HBV转变为肝癌？ （1）建议HBV患者每半年复查一次乙肝三对，肝功能，乙肝病毒定量，甲胎蛋白，肝脏彩超，有抗病毒指征的患者，严格遵医嘱抗病毒治疗，千万不要随便停药。 （2）戒烟戒酒，适度运动，低脂饮食，不吃剩饭剩菜及霉变食物。 （3）保证充分睡眠，保持合理的饮食习惯，科学的膳食结构，控制体重在标准范围内。 （4）要保持良好的心态，并不是所有的HBV都会转变为肝硬化和肝癌，事实上，HBV患者罹患肝癌的只是占少数。

2017-06-28 临床肝胆病杂志 近日，国家食品药品监督管理总局批准盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊进口上市，用于成人慢性丙型肝炎的联合治疗。这是在我国首次上市的丙型肝炎直接抗病毒药，我国的丙型肝炎病毒感染者终于迎来了无干扰素治疗时代。 达拉他韦(Daclatasvir)是第一个抗丙肝病毒的NS5A抑制剂，2014年和2015年先后在日本、欧洲和美国获批用于治疗丙肝病毒感染。2017年4月终于在我国获得批准。 要想了解达拉他韦，首先要知道什么是NS5A抑制剂？丙肝病毒在肝细胞里复制的过程中，会产生两类蛋白质：一类被称为“结构蛋白”。顾名思义，“结构蛋白”是成熟病毒的组成结构或成分，如病毒核心蛋白、病毒包膜蛋白等。另一类被称为“非结构蛋白”，也就是这类蛋白质不属于成熟病毒的组成结构或成分。 大家可不要轻看了这些“非结构蛋白”。尽管它们不属于病毒的组成部分，但在病毒复制过程中起重要作用。我们可以把这些“非结构蛋白”比喻成病毒复制过程中的“催化剂”，或病毒组装时所用的“工具”，没有它们的存在，病毒则无法复制。根据“非结构蛋白”的英文“Non Structural Protein”医生们把它缩写成“NS”；又根据它们在丙肝病毒复制时产生的“丙肝病毒多聚蛋白”中排列的部位，医生们又把这些“非结构蛋白”分别命名为：NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。NS5A就属于丙肝病毒复制中的这样一种蛋白，在丙肝病毒的复制和装配中起着必不可少的重要作用。 有科学家们的研究发现，NS5A结构域Ⅰ的晶体结构是一个二聚体，这个二聚体上有一个凹槽，是病毒复制时RNA的结合位点。达拉他韦可以结合在NS5A“结构域Ⅰ”与RNA结合点相反的部位，使二聚体凹槽的空间结构发生轻微扭曲，影响了NS5A二聚体与病毒RNA的精确结合，导致病毒复制终止。 点击查看原图 如何使用达拉他韦治疗丙型肝炎？ 在体外试验研究中，达拉他韦属于“泛基因型”丙肝病毒NS5A抑制剂，对多种基因型丙肝病毒都具有抑制作用，因此对各种基因型的丙肝病毒感染都有效。在临床试验中证实，达拉他韦可以快速抑制丙肝病毒复制，而且没有明显的副作用。达拉他韦对基因1型和2型丙肝病毒感染有明显疗效。达拉他韦联合索菲布韦对基因1型丙肝病毒感染者治疗12周，持续病毒学应答率可达到93%～99%；与干扰素和利巴韦林联合治疗基因4型丙肝病毒感染，12周的持续病毒学应答率可达到100%。达拉他韦对丙肝病毒NS5A氨基酸31或93部位出现变异者的抗病毒作用降低，曾经用过NS5A治疗失败的患者在治疗前应进行NS5A多态性检测。 达拉他韦与索菲布韦、阿舒瑞韦都有协同作用，联合应用有较强的抗病毒活性，无须与干扰素和利巴韦林联合，提高了丙肝病毒感染者治疗的安全性，并且可降低病毒的耐药性。在无干扰素方案中，达拉他韦+索菲布韦联合或不联合利巴韦林治疗12周或24周，对不同基因型的丙肝病毒感染者、初治或经治的患者，其持续病毒学应答率均可达到90%～100%。达拉他韦也可以与阿舒瑞韦联合用于治疗基因1型丙肝病毒感染，对初治患者治疗24周持续病毒学应答率可达到95%；对不适合或不耐受干扰素治疗的患者和干扰素治疗无应答的患者，治疗后的持续病毒学应答率也可达到80%以上。 达拉他韦的安全性及相互作用的药物 达拉他韦的推荐剂量是60 mg，每日1次口服，空腹或进食对药物的吸收和利用无明显影响，餐前或餐后服用都可以。 在达拉他韦单药Ⅰ期临床研究中，病人耐受性好，常见的不良事件是头痛，未发现与药物相关的严重不良事件。在达拉他韦与索菲布韦联合治疗的研究中，常见的不良事件是头痛和恶心，少数患者可出现血磷降低和血糖升高。在达拉他韦与阿舒瑞韦联合治疗丙肝病毒感染者的Ⅱ期临床研究中，除头痛外，少数患者发生腹泻和轻度ALT异常。 目前的研究显示，与达拉他韦有相互作用的药物较少，苯妥英、卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、利福平、利福布汀、利福喷汀、地塞米松和中草药贯叶连翘等与达拉他韦有相互作用。在使用达拉他韦治疗前应该咨询医生，避免与这些有相互作用的药物一起服用。美沙酮和丁丙诺啡与达拉他韦无明显相互作用，使用美沙酮和丁丙诺啡等药物的吸毒者在达拉他韦治疗时，无须调整药物剂量。 达拉他韦的发现为丙型肝炎的治疗打开了一个崭新的篇章。从此，更多的NS5A抑制剂被发现，丙型肝炎的治疗手段也得到日新月异的改善。

近年来，随着医疗检查手段的不断进步，现代生活方式、饮食习惯的逐渐改变，脂肪肝的流行已日趋全球化，脂肪肝的患病率不但高居不下（10％–24％），而且呈增长态势，年轻化趋势明显，对人类健康构成巨大威胁。 2015年发布的《中国脂肪肝防治指南》显示，我国成人脂肪肝患病率达12.5%~35.4%，脂肪肝已成为我国第一大肝脏疾病。 看一眼脂肪肝的发展过程，你就会知道它的严重性： 虽然脂肪肝是个常见病，很多人并不把它当一回事，待到合并多种并发症时却后悔莫及。所以最重要的是了解如何预防脂肪肝，让健康不再被绑架。 早期注意，完全可逆。 关于脂肪肝的12个误区 1 脂肪肝是亚健康状态，不是病。╳ 脂肪肝是与生活行为密切相关的慢性疾病，应该重视。即使是单纯性脂肪肝，肝脏也要比正常肝脏脆弱，更容易受不良因素影响，从而引发某些肝脏疾病；对于超重和肥胖者而言，脂肪肝的出现可能提示“恶性肥胖”，这种人很容易发生高脂血症、糖尿病和高血压，发生冠心病、脑中风的概率也会显著增加。 2 只有血脂高的人才患脂肪肝。╳ 血脂高的人的确易患脂肪肝，但如果病人的脂肪肝与用药不当、酗酒、营养不良等因素有关，其血脂就不一定高。 3 瘦人不会患上脂肪肝。╳ 由于长期饥饿、节食或肠道病变所致的营养不良以及蛋白质供应低下或者吸收不良，都能引起人体内的白蛋白合成减少，从而促使脂肪组织的分解和动用，大量脂肪酸从脂肪组织中释放进入肝脏，最终导致肝内脂肪积蓄，形成营养不良性脂肪肝。 4 脂肪肝病人应吃素食。╳ 如果一个人长期吃素，其体内就会缺乏必需脂肪酸等营养物质，从而造成营养不良，影响健康。因此，即使病人的脂肪肝与肥胖、高脂血症等因素有关，也不能靠“一点荤腥都不沾”这种因噎废食的方法来治疗。 5 治疗脂肪肝减肥就可以了。╳ 用减肥的方法治疗脂肪肝，对合并有肥胖症的脂肪肝患者是有好处的。但如果病人的体质瘦弱，则无“肥”可减。 6 脂肪肝根本不可能治愈。╳ 事实上，单纯性脂肪肝是各种肝毒性损伤的早期表现，如能及时去除病因和控制原发疾病，肝内脂肪沉积在数月内就可完全消退。但是如果单纯性脂肪肝已发展为脂肪性肝炎，则病变完全康复常需半年乃至数年以上时间，少数患者即使去除病因仍可进展为不可逆转的肝硬化。 7 治疗脂肪肝主要依靠保肝药物。╳ 至今，国内外尚未发现治疗脂肪肝的灵丹妙药，而防治肥胖性脂肪肝这类现代都市病，通过节食、锻炼等措施减肥比保肝药物治疗更为重要，尤其是单纯性肥胖性脂肪肝。 8 有了脂防肝就得服用降血脂药物。╳ 目前认为，脂肪肝假如不伴有高脂血症，那么就不要用降血脂药物。有脂肪肝又有高脂血症，需根据高脂血症的原因、程度以及发生动脉粥样硬化、心脑血管疾病的概率，酌情决定是否要用降血脂药物。 9 脂肪肝伴有转氨酶升高不能多活动。╳ 流行病学调查表明，肥胖性脂肪肝伴有转氨酶升高与饮食结构西化和多坐少动的生活方式关系密切，而在节制饮食的同时，每周坚持150分钟以上中等量的有氧运动是最为有效的治疗措施。因此，脂肪肝伴有转氨酶升高的患者非但不要加强休息，反而需要增加锻炼。脂肪肝患者最好的锻炼是大步快走，每次至少数公里，每周5次以上。 10 吃素的人不会患脂肪肝。╳ 这是因为肝脏不仅可将油腻的食物转化为脂肪，也可将体内过多的蛋白质和淀粉等素食成分转化为脂肪，过多的脂肪堆积肝脏中，就形成了脂肪肝。 11 水果多多益善。╳ 因为水果中含有一定量的糖类，长期过多进食可导致血糖、血脂升高，甚至诱发肥胖，因此肥胖、糖尿病、高脂血症和脂肪肝患者不宜过多吃水果，应尽可能选用柑橘、梨等含糖量低的水果，且量不能太多，必要时以萝卜、黄瓜、西红柿等蔬菜代替水果。 12 脂肪肝肝功能异常，转氨酶升高者有传染性。╳ 脂肪肝是由于脂肪过多沉积于肝细胞而非病毒性肝炎病毒所致，没有活的生物介入，因此没有可能会传染。 总之，对于温饱解决以后的广大群众而言，缺少的不是营养，而是运动；急需的不是补品和药物，而是科学的生活方式。 当前只要我们做到“少吃、多动，少饮酒、慎用药”，就一定能够有效控制脂肪肝。