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胆囊癌—2022版中国肿瘤整合诊治指南（CACA）胆囊癌—2022版中国肿瘤整合诊治指南（CACA）曾辉博士在301医院参加TOMO临床培训肝外胆管癌、胆囊癌术后辅助化疗联合同步放化疗的新证据新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2023版）-国家卫健委胆囊癌（GallbladderCancer，GBC）可起源于胆囊底部、体部、颈部或胆囊管等多个部位，是严重威胁人类健康的恶性肿瘤。一、流行病学GBC占胆道肿瘤的80%~95%，是最常见的胆道恶性肿瘤。发病率存在显著的地域、人种、民族等差异性，全球范围内女性患病率普遍高于男性。胆囊结石、胆囊腺瘤性息肉、胆管囊肿、胆管-胰管异常汇合、黄色肉芽肿性胆囊炎、瓷化胆囊、胆囊萎缩等胆囊慢性炎症，是GBC已明确的危险因素。可能的危险因素还包括胆囊腺肌症、吸烟、代谢紊乱综合征（如糖尿病、高血脂、肥胖）等。祖国传统医学对GBC病因及发病机制的认识尚无统一、完整的理论体系。癌邪理论认为恶性肿瘤存在特异性独立致病因子的观点，为恶性肿瘤中医病因病机提供了新视角，也为中医药治疗GBC提供了理论依据。GBC大体病理可见胆囊壁局部或全层增厚、硬化，局部腺瘤样占位病灶，或胆囊腔内实性占位病变。肿瘤可起源于胆囊底部、体部、颈部或胆囊管等不同部位，且不同起源部位、不同生长区域显示出差异化生物学特性。肿瘤侵犯胆囊床肝组织，表现为肝组织内实性肿瘤灶。胆囊腺瘤性息肉及炎性疾病等良性疾病发生恶变时，胆囊良性及恶性病灶可共存于同一组织标本，应尽可能多部位取材以免漏诊。显微镜下，GBC病灶主要起源于胆囊黏膜基底层，腺癌为其主要组织学类型，包括非特指型腺癌、肠型腺癌、非特指型透明细胞腺癌、黏液腺癌。其他组织学类型少见，包括腺鳞癌、非特指型鳞状细胞癌、非特指型未分化癌、非特指型神经内分泌癌（大细胞性、小细胞性）、黏合性癌、黏液囊性肿瘤伴侵袭性癌、囊内乳头状瘤伴侵袭性癌。细胞分化程度、侵犯层次、周围组织及或淋巴侵犯及转移是影响GBC预后的主要显微镜下因素。研究发现，当肿瘤侵及肌层周围结缔组织、尚未浸透浆膜或进入肝脏时，肿瘤位于胆囊肝侧或腹膜侧在血管侵犯、神经侵犯、淋巴结转移等方面存在显著差异，发自胆囊颈、管的肿瘤与胆囊底、体的肿瘤侵犯深度、淋巴结转移也存有差异。随着GBC基因组学研究，HER2等基因有望成为分子分型及精准治疗的靶分子，但由于GBC具有显著的异质性，分子分型尚难确立，需要从染色体、基因组、转录组、蛋白表达及表观遗传学等多个层面、多个维度探索其发生发展机制和内在特性，从而区分不同亚型特征并建立和完善GBC分子分型体系。近年发展的肿瘤单细胞测序技术、蛋白质基因组学有望在揭示GBC细胞异质性、肿瘤微环境及基因型和表型间差异机制等方面提供更多技术力量。二、诊断第一节临床症状早期多无明显症状，合并胆囊结石、胆囊息肉可有反复右上腹饱胀不适等慢性胆囊炎表现。中、晚期右上腹痛逐渐加剧。肿瘤转移至骨骼等，可出现相应转移部位疼痛不适症状，如侵犯肝门部胆管，可出现梗阻性黄疸。第二节实验室诊断推荐CA19-9、CEA、CA125和CA242等多项肿瘤标志物联合应用以提高诊断特异性。合并梗阻性黄疸，可出现肝功能异常。第三节影像学诊断超声、CT、MRI、内镜、PET-CT及腹腔镜探查等，是目前GBC最有价值的临床诊断手段。超声作为体检筛查手段，能尽早发现胆囊壁增厚、胆囊腔内软组织占位病灶及结石等。合并胆管侵犯，可显示胆道梗阻的水平。与肝门部胆管癌的胆囊空虚不同，GBC侵犯肝外胆管时胆囊多充盈，胆总管远端无扩张。可评价肿瘤侵犯临近肝脏及肝脏转移情况。对明确肿瘤是否合并胆道结石、胆管囊状扩张等具有诊断价值。借助超声造影、超声内镜等能有效提高良恶性胆囊疾病鉴别诊断效能，对区域性淋巴结转移也具一定的诊断价值。增强CT可提供肿瘤位置与大小，是否合并肝脏侵犯、侵犯层次、转移及血管侵犯、区域淋巴结及远处器官转移等信息，对鉴别胆囊腺瘤性息肉和GBC具有一定价值。合并胆道梗阻，CT可示胆管梗阻水平与范围。评价肝动脉、门静管侵犯时增强CT的敏感性、特异性较高，对判断是否合并淋巴结转移有重要价值。利用薄层CT图像行三维可视化构建，对了解肿瘤与血管和胆管的毗邻、侵犯等解剖关系有重要价值。相较CT，MRI对软组织分辨率更高，并能通过特殊序列提供功能、代谢等影像信息，对明确评估GBC侵犯肝实质、转移、血管侵犯等，其等同于CT。当GBC合并肝内或肝外胆管侵犯时，MRCP对了解胆道系统具有独特价值，在胆道成像上几乎可以替代PTC或ERCP，对判断GBC侵犯胆管系统的部位进而设计手术方案有重要价值。经皮肝胆道穿刺（PTC）造影或经十二指肠乳头胆管造影（ERCP）检查，适用于胆囊肿瘤侵犯肝门部或肝外胆管、合并有梗阻性黄疸症状或胆管炎时酌情实施，不建议单纯作为诊断手段。对合并梗阻性黄疸患者，可作为术前引流减黄的措施。因PTC导致胆道感染的概率低于ERCP，对术前评估具有R0切除机会者，建议优先选择PTC，可实现胆汁外引流和/或内引流，并可进行胆道造影。对合并有胆管囊肿或胆胰管汇合异常危险因素者，ERCP有助于明确诊断。氟脱氧葡萄糖（FDGPET-CT）对GBC与胆囊腺瘤性息肉等良性疾病的鉴别诊断，以及早期GBC的确诊等，具有重要价值。黄色肉芽肿性胆囊炎等炎性疾病与GBC的鉴别，应警惕FDGPET-CT可能会出现假阳性。由于GBC极易发生淋巴结转移，正常大小的淋巴结可能已有转移，而增大的淋巴结可能是炎性增生，FDGPETCT对于诊断肿瘤淋巴结或远隔器官转移具有价值。腹腔镜探查对术前无法判断是否存在GBC腹腔内广泛转移、因而无法确定根治性切除方案者，可考虑用于腹腔探查以明确相关情况。第四节术中病理诊断对鉴别胆囊腺瘤性息肉、黄色肉芽肿性胆囊炎等胆囊良性疾病与GBC，具有重要价值，能在术中明确有无超出区域淋巴结的转移或腹腔远隔部位转移。胆囊颈部癌或胆囊管癌侵犯肝外胆管时，行肿瘤R0切除联合肝外胆管切除时，需通过术中病理诊断排除胆管切缘阳性。第五节肿瘤分期目前临床常用AJCC/UICCTNM分期，基于病理组织学标准，术后评价局部和远处转移情况。进行肿瘤TNM分期对预后具有指导意义。1、原发肿瘤分期根据肿瘤数目、血管侵犯及肿瘤肝外直接侵犯等三个主要因素进行肿瘤T分期。TX，原发肿瘤无法评估；T0，无原发肿瘤证据；Tis，原位癌；T1，肿瘤侵及胆囊固有层或肌层；T1a，肿瘤侵及固有层；T1b，肿瘤侵及肌层；T2，肿瘤侵及肌肉周围结缔组织，尚未侵透浆膜或进入肝脏；T2a，肿瘤侵入胆囊脏腹膜侧肌周结缔组织，尚未浸透浆膜；T2b，肿瘤侵入胆囊肝侧肌周结缔组织，尚未侵及肝脏；T3，肿瘤浸透浆膜（胆囊脏腹膜侧）和或直接侵及肝脏和或一个其他邻近器官，如胃、十二指肠、结肠、胰腺、网膜、肝外胆管；T4，肿瘤侵犯门静脉或肝动脉，或侵犯两个及以上肝外器官或组织。2、淋巴分期根据有无区域淋巴结转移进行肿瘤N分期。区域淋巴结包括：肝门部淋巴结（包括沿胆囊管、胆总管、门静脉和肝动脉的淋巴结），腹腔干旁淋巴结，肠系膜上动脉旁淋巴结。NX，区域淋巴结无法评估；N0，区域淋巴结转移阴性；N1，1~3枚区域淋巴结转移；N2，4枚及以上的区域淋巴结转移3、根据肿瘤是否发生除肝脏、十二指肠等邻近器官的远隔部位，对肿瘤进行M分期M0，无远隔器官转移；M1，存在远隔其他器官转移。4、结合T、N和M分期，形成CT的TNM分期结果（第8版）5、pNM病理学分期pT分期与T分期对应；pN分期与N分期对应：pN0，区域淋巴结阴性（切除组织淋巴结检查至少需达到6个以上淋巴结）；如果区域淋巴结检查阴性，但检查的淋巴结数目没有达到要求，仍可归类为pN0分期；pN1，区域淋巴结切除标本阳性；pM分期：pM1，镜下证实有远处转移。三、治疗第一节外科治疗外科手术治疗1、根治性切除的原则2、腹腔区域淋巴结清扫3、经腹腔镜、机器人等腔镜外科胆囊癌切除术4、意外GBC治疗策略第二节系统治疗1化疗1.1肿瘤R0及R1切除术后辅助性化疗必要性和临床意义可参考BILCAP、日本胆道外科学会等相关研究结果。（1）卡培他滨单药方案：BILCAP胆管癌研究中对肿瘤侵犯深度已达黏膜肌层及以上范围（AJCC/UICC分期系统-T1b及以上）的R0和R1切除GBC，术后给予卡培他滨（1250mg/m2.体表面积，口服），2次/日，每2周连续用药（第1~14日）、停用7日；疗程间期为21日；维持治疗共八个疗程。研究表明，化疗组预后明显优于术后观察组。（2）丝裂霉素C（MMC）联合5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗方案：日本胆道外科学会（JSBS）Ⅲ期胆管癌临床研究中，纳入胆囊癌Ⅱ~Ⅳ期、即除T1（肿瘤侵犯深度未突破黏膜肌层）N0M0之外所有分期病患（JSBS胆管癌病理通则系统，第4版）。手术当日MMC（6mg/m2.体表面积，静脉输注）和5-FU（310mg/m2.体表面积，静脉输注），连续用药5日；术后第3周重复上述治疗一次。术后第5周始，每日5-FU（100mg/m2.体表面积，口服），维持治疗至肿瘤复发。结果显示该方案可使实现R0和R1切除的GBC预后显著获益。1.2晚期不可切除肿瘤或复发性肿瘤治疗性化疗方案可参考ABC-02Ⅲ期、JCOG1113等研究结果。（1）吉西他滨联合顺铂（GC方案）：基于ABC-02Ⅲ期结果，吉西他滨（1000mg/m2.体表面积，静脉输注），顺铂（25mg/m2.体表面积，静脉输注）；每周1次、间隔7日用药，每3周为一疗程，治疗周期最长为八个疗程。（2）吉西他滨联合S1（GS方案）：基于JCOG1113结果，吉西他滨（1000mg/m2.体表面积，静脉输注），疗程第1日和第8日用药；S-1，2次/日，口服，服用剂量根据体表面积计算（＜1.25m2，60mg/日；1.25~1.49m2，80mg/日；≥1.50m2，100mg/日）。每3周为一疗程，根据疾病进展、程度或药物毒性以及患者意愿决定治疗周期。（3）吉西他滨联合顺铂及白蛋白-紫杉醇方案（GC+白蛋白-紫杉醇方案）：吉西他滨（800~1000mg/m2.体表面积，静脉输注），顺铂（25mg/m2.体表面积，静脉输注），白蛋白-紫杉醇（100~125mg/m2.体表面积，静脉输注）；疗程第1日和第8日用药；疗程间期为21日；疗程持续至疾病进展。（4）伊立替康联合奥沙利铂、亚叶酸、5-FU方案（mFOLFIRINOX方案）：首日伊立替康180~150mg/m2.体表面积，静脉输注）、奥沙利铂（85~65mg/m2.体表面积，静脉输注）、亚叶酸（400mg/m2.体表面积，静脉输注）和5-FU（400mg/m2.体表面积，静脉输注）；首日开始连续静脉输注5-FU，总剂量2400mg/m2.体表面积，并持续46小时完成输液；疗程间期为2周。1.3进展期GBC患者接受GC或GS方案治疗失败后化疗方案可参考ABC-06研究结果，即5-FU联合亚叶酸钙及奥沙利铂方案（FOLFOX方案）：首日奥沙利铂（85mg/m2.体表面积，静脉输注），L-亚叶酸（175mg，静脉输注）或亚叶酸（350mg，静脉输注），5-FU（400mg/m2.体表面积，静脉输注）；首日开始连续静脉输注5-FU，总剂量2400mg/m2.体表面积，并在第2日内完成输液；疗程间期为2周。2靶向、免疫治疗近期GBC表观遗传学研究取得较大进展，已陆续发现多个可能与GBC靶向治疗、免疫治疗相关的靶基因及信号通路。MyPathway篮子研究（多中心、开放、2a期）结果证实帕妥珠单抗（Pertuzumab）联合曲妥珠单抗（trastuzumab）对已发生转移HER2阳性的晚期GBC有明显的生存获益。3放疗由于缺乏高级别证据，针对GBC、特别是晚期GBC仅行放疗的价值未获广泛共识，但对放疗联合卡培他滨或吉西他滨化疗在GBC和肝外胆管癌Ⅱ期临床研究的价值已有积极结果。对肿瘤非区域淋巴结、骨、腹壁及肝转移者，可实施个体化姑息性辅助放疗。4姑息性介入治疗晚期GBC侵犯肝门部或肝外胆管或肿瘤切除术后复发伴胆道梗阻者，经ERCP或PTC行胆道支架内引流能有效解除黄疸、改善生活质量。多建议于肝外胆管内放置单根或多根金属覆膜支架以防肿瘤过快生长、堵塞支架。但有研究证实，GBC因有浸润性强、发展快的特点，用金属支架置入的疗效并不优于塑料支架。腹腔转移灶热灌注化疗，对控制肿瘤广泛转移及恶性腹水有治疗效果。参考文献：2022版中国肿瘤整合诊治指南（CACA）—胆囊癌曾辉医生的科普号