甲状腺乳腺外科

近年来，随着超声检查的广泛应用，甲状腺乳头状癌的患病率逐年增加，而其中甲状腺微小乳头状癌（Papillary Microcarcinoma of the Thyroid，PMCT）所占比重越来越高，目前对PMCT的治疗方式仍有争议。微小癌的意思就是直径＜1cm所谓甲状腺微小癌，全名“甲状腺微小乳头状癌”（Papillary Microcarcinoma of the Thyroid，PMCT），世界卫生组织（WHO）对它有一个定义，即直径小于1cm的甲状腺乳头状癌，这个定义仅仅是肿瘤大小的描述，并没有肿瘤的侵袭性、多灶性以及转移等描述。所以微小癌不等于“低危”癌，微小癌的预后未必就比非微小甲状腺癌好，必须要结合其他危险因素进行判断。微小癌可以“等等”再治？根据2018年WHO公布的全球癌症数据显示，近年来，微小癌的检出率明显上升。在甲状腺癌的新发病例中，50%以上都是微小癌。各国对于微小癌的处理态度，略有不同。日本2010年版的《甲状腺癌临床指南》提出，对于肿瘤危险分层处于低危水平的微小癌患者不推荐手术，而是建议密切观察。这一说法在中国也获得了大批拥蹙，其中有患者，也有医护人员。“这两年，关于微小癌是否可以等一等再治疗，学界存在一些争论。日本指南是基于一项长期临床研究的支持。”王朝晖主任介绍，这项研究始于1993年。当时，日本历史最悠久的甲状腺专科医院Kuma医院提出一个假设：甲状腺乳头状微小癌在确诊后不立即手术，而是观察一段时间，疗效是否有影响？这一假设基于两个发现。第一，日本有资料表明，在30岁以上女性，体检时用B超来检查乳腺和甲状腺，结果3.5%的人被诊断为甲状腺癌，其中75%的肿块＜1.5cm。第二，还是在日本，有尸检研究发现，在因其他疾病去世的老年人中，尸检发现生前未被诊断出的甲状腺癌的几率在3-5%左右。这比经过手术证实的甲状腺癌发病率，高几百至一千倍。Kuma医院的宫本教授等人认为，这说明，多数甲状腺癌生长很慢，若没有B超发现，也没有手术，部分人可能直至去世，都不知道自己患有甲状腺癌。于是，他们针对甲状腺乳头状微小癌患者展开了研究。这些患者经B超，发现有0.3cm-0.9cm的甲状腺肿物，并经细针穿刺证实为甲状腺乳头状癌。截至2004年，共有1395名甲状腺乳头状微小癌患者入组。其结果提示，如果微小癌不具备4个“排除标准”，可以不立即手术，进行观察。而且在观察过程中，病情变化再做手术，效果也不受影响。这4个“排除标准”分别是：1、肿块紧贴气管；2、肿块位于甲状腺背侧，可能侵犯喉返神经；3、细针穿刺发现癌细胞的恶性程度高；4、局部淋巴结有转移现象。“应该注意到，他们观察的就是低危组甲状腺癌患者，排除的恰恰是高危组患者。”随机查了我科近期数十多个手术治疗的微小癌患者资料，肿瘤最大径在0.4-0.9cm不等。虽然样本量很少，但惊讶地发现，近半数的患者都发生了中央区淋巴结转移，甚至有侧颈淋巴结转移的患者。“我一直在思考，哪些微小癌可以等一等、观察一下，哪些不能，判断难度比较大。”“等不等”，谁说了算？但迄今为止，还没有好的手段能够在术前区分出这部分低危的微小癌。首先，中央区淋巴结转移术前“难发现”。①、虽然医学影像技术发展迅猛，但目前掌握的影像技术都不能较好地发现中央区淋巴结转移。有没有转移，是高危因素之一。影像学技术有局限性。中央区淋巴结在气管周围。所有彩超医生都知道，气会影响彩超结果，导致诊断困难，很难100%的准确判断。这属于技术上的“先天问题”，解决不了。中央区淋巴结可能很小即有转移，CT和MRI等也不能达到100%的准确判断。备选方案=0。②、非病理学高危亚型，很难通过术前的细针穿刺细胞学做出准确判断。其次，患者的心理因素。中国患者大多“等不了”。“如果观察数年、数十年，肿块没长大，淋巴结没转移，患者不用手术，是个获益者。但在临床上，我们确实看到一些患者，观察了一段时间，最后病情进展，需要手术。按照甲状腺癌的分期标准，45岁以上患者没有淋巴结转移，属于Ⅰ期；一旦出现淋巴结转移，就是Ⅲ期。患者会不会说，我2年前手术，是个早期癌，现在手术没躲过，病情还恶化了。患者心里是否能接受，甚至可能导致医疗纠纷。基因检测未来，随着分子生物学的进展，我们找到了更精准的甲状腺癌分子标志物，那鉴别‘惰性癌 ’就不再是难点。医生在建议这类患者观察时，也就有了底气。多数微小癌仍需手术治疗“恶性肿瘤治疗有三早原则，早发现、早诊断、早治疗，患者有较好的预后。微小癌仍属于恶性肿瘤范畴，同样适用三早原则。”对于微小癌患者主张手术治疗观点，出于几点原因。1微小癌不等于“低危癌”，微小癌（PTMC）与甲状腺乳头状癌（PTC）仅是根据肿瘤大小而被人为划分的同类肿瘤，两者并无生物学特征及属性的不同，即具相同的BRAFV600E突变频率、肿瘤侵袭性，且在患者年龄、性别、多病灶发生率、甲状腺外侵犯及颈部淋巴结转移发生率上两者也无差别。2中国患者的心理感受，对于诊断了甲状腺癌的患者建议观察，患者不一定接受。“临床上就有一些在他院观察的患者跑来问我，到底有没有转移、会不会转移？介于现在的影像学等诊断技术，很难准确回答。往往只能告诉他，目前没有发现进展的表现，多数患者听了，觉得答案不满意、心很慌、接受不了。”3从卫生经济学角度，微小癌一经发现就手术，和观察待病情进展时再做手术，费用会有差异。比如，有的患者年龄超过45岁，观察期间发生淋巴结转移，术后要接受碘131治疗，治疗费用将明显增加。还有的患者在观察期间发生侧颈转移，手术切口扩大，手术和后期护理费用也会上升。4国内医院的水平参差不齐，不是所有医院和地区都有观察的条件。《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识（2016 版）》有一条：临床观察的微小癌应有严格的观察时限与记录，复查首选高分辨率超声影像检查。“高分辨率超声影像设备不是所有医院都有，也不是所有医院的彩超医生对甲状腺结节能做出准确的判断。”什么样的患者可以接受观察？当然不是所有的微小癌都要手术，临床上有部分微小癌生长非常缓慢，无需立即手术，可以严密、动态观察。比如对于一些2、3mm的微小癌、没有甲状腺外侵及淋巴结转移者，也没有必要积极手术，是可以密切随访。根据 《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识（2016 版）》对于可以观察的微小癌，有明确的适应证，大致总结下：1.非病理学高危亚型；2.肿瘤直径≤5mm；3.肿瘤位于甲状腺腺体内且无被膜及周围组织侵犯；4.无淋巴结或远处转移；5.无甲状腺癌家族史；6.无青少年或童年时期颈部放射暴露史；7.患者心理压力不大、能积极配合。指南强调，满足以上“全部条件”的患者，可以观察。首先，患者的选择权很重要，有的微小癌患者因为各种原因不愿意手术要求观察，在给患者讲清利弊的情况下，且患者依从性较好，这类患者可以进行观察；一些老年患者有其他合并症，手术风险较大者也可以选择观察。其次，要有一个正规专业的随访团队，能做出正确的判断。出现病灶增长、淋巴结转移一定选择手术治疗。总之，应该正确的认识微小癌，依据现有的检查手段进行正确评估，同时根据手术风险、患者的意愿、医疗资源等综合考虑，做出合理的诊疗方案。

恶心、呕吐是化疗患者的默认项？ 在普通人的观念里，一提到化疗可能最先想到的不是治疗效果，而是化疗所引起的一系列不良反应，其中属于胃肠道反应的恶心呕吐现象最为根深蒂固。恶心、呕吐是肿瘤患者应用抗癌药后常见的不良反应之一。据统计，接受联合化疗的患者75％可出现。随着化疗应用次数的增多，发生频率亦不断增加，且程度加重。反应严重时，可引起脱水、食欲不振、营养不良，甚至影响化疗的继续进行。旧的观念认为：忍忍就过去了化疗哪有不恶心、呕吐的，忍忍就过去了。看看周围化疗的患者都有不同程度的恶心、呕吐，也就没有过多要求。最新的国内指南怎么说呢？化疗所致恶心呕吐的治疗原则是以预防为主，在肿瘤相关治疗开始前，应充分评估呕吐发生风险，制定个体化的呕防治方案。如在化疗前给予预防性的止吐治疗；在末剂化疗后，接受高度和中度催吐风险药物进行化疗的患者，恶心、呕吐风险分别至少持续３天和２天。因此在整个风险期，均需对呕吐予以防护。化疗药物刺激胃和肠道黏膜，导致肠道嗜铬细胞释放神经递质，经过一级级上传到大脑的呕吐中枢，产生呕吐。医学家发现抑制这些神经递质，会有很好的止吐效果。因此制造出了抑制神经递质的药物。化疗后胃肠粘膜产生——会“作”的神经递质肿瘤患者化疗呕吐的治疗原则化疗相关呕吐全程监测1.预防恶性呕吐的发生，全程控制恶心呕吐。高、中催吐性化疗结束后止吐治疗持续2～4天（延迟性呕吐的预防）。多日化疗依首日及末日化疗药物的催吐强度给予止吐治疗。2.肿瘤相关治疗前充分评估呕吐风险。3.止吐治疗应先于抗肿瘤治疗，根据拟行抗肿瘤治疗方案的致吐风险、患者自身的高危因素、既往发生恶心呕吐的严重程度，制订个体化的防治方案。4.考虑止吐药物不良反应和药物相互作用。常见止吐药物个体化使用1.5HT3受体拮抗剂：恩丹西酮、格拉司琼、阿扎司琼、帕洛诺司琼2.NK-1受体拮抗剂：阿瑞吡坦、福沙吡坦3.多巴胺受体阻滞剂：甲氧氯普胺、多潘立酮4.肾上腺皮质激素：地塞米松5.精神类：奥氮平、氟哌啶醇、劳拉西泮、阿普唑仑6.吩噻嗪类：苯海拉明、氯丙嗪、异丙嗪肿瘤患者心理及行为治疗1、护理人员对恶心呕吐病人应给予安慰和帮助，指导其保持乐观情绪，如果出现焦虑、抑郁等精神则应及时调整，因为不良情绪可使血中5-TH增高，加重恶心呕吐。2、暗示、松弛和转移注意力的方法：听音乐来转移病人的不良情绪，如听节奏平稳、音调恒定的音乐有助于情绪的转移，但避免听伤感的音乐。肿瘤患者饮食“五忌”“四要”原则1、注意调整食物的色、香、味，选择营养丰富和清淡、易消化的食物。2、“五忌”一忌食用甜、腻、辣、炸、烤食品；二忌酒精；三忌食有浓烈气味的食品如臭豆腐等；四忌某些含5-TH丰富的食品如核桃、香蕉、茄子等；五忌餐后立即躺下，以免食物反流而引起恶心。3、“四要”一要少食多餐，每日可5-6餐；二要选择碱性或固体食物，可于化疗前吃一点饼干或烤面包等干且温和的食物；三要限制餐前餐后1小时的饮水量，尽量不饮水；四要多吃薄荷类食物及冷食等。化疗药物输注时间也很重要病人进食平常半量食物或进餐2小时后进行化疗，因胃低充盈状态时给药，胃内压力低，胃酸分泌少，食物返流概率降低，恶心、呕吐减轻。并非所有接受化疗的人都会出现恶心和呕吐，您到底有多大可能会出现这种症状，以及症状可能的严重程度，与您的化疗方案、个人体质、化疗周期、化疗次数、药物剂量等有关。医护人员通过化疗前仔细的评估、制定合理的化疗方案、止吐方案、饮食指导、健康宣教等，多数患者可以避免化疗相关性呕吐，顺利完成化疗。

男性乳腺发育症(gynecomastia)是常见的临床问题。一般认为男性一生中除了3 种情况(新生儿的一过性乳腺增生症，青春期乳腺增大和偶尔发生在老年男性的乳腺增生)外，可触摸到乳腺组织即视为异常。男子出现单侧或双侧可触及的乳腺组织，呈圆盘状结节或弥漫性增大，有时可伴有乳头和乳晕增大。局部可感隐痛不适或触痛，少数患者在挤压乳头时可见少量白色分泌物溢出。1.生理性男性乳腺增生症 在男性一生中，有3 个阶段出现的乳腺发育是属于生理性的：①新生儿乳腺增生症。约有50%以上的新生儿出生时乳腺增大，这是由于母体或胎盘的雌激素进入胎儿循环，作用于乳腺组织引起的。通常在数周内消退，个别病例持续稍长一些。②青春期男性乳腺增生症。正常男性青春期阶段可出现一过性乳腺增生，发生率约39%(也有高达50%～70%的报道，另有一些统计数字低一些)。出现青春期男性乳腺增生症的年龄多在13～14 岁，多数男孩两侧乳腺增生的程度不对称，一侧较另一侧大，增生出现的时间两侧也可不一致。可伴疼痛，无红肿，持续数月至1～2 年，绝大多数在20 岁前增生的乳腺自然消退，仅有少数男孩一侧或双侧乳腺永久残留不能完全消退的乳腺组织。极少数男孩一侧或双侧乳腺增生可以比较显著，类似少女乳房(青春期巨乳症)并可一直持续到成人阶段。 青春期乳腺增生的确切原因还不清楚。在男孩血浆睾酮达到成人水平之前，血浆雌二醇浓度已达到成人水平，因而雌激素/雄激素比值增高。有些研究发现伴乳腺增生症的男孩的平均血浆雌二醇水平较高。因此，伴乳腺增生症的男孩，其血浆睾酮和雌二醇的比值以及肾上腺雄激素与雌酮的比值较低。此外，青春期阶段乳腺局部的芳香化酶作用增强，局部雌激素形成增多，导致青春期乳腺增生。老年男性乳腺增生症，健康老年男性可发生乳腺增生症，也可以是某种疾病的表现，但要首先排除器质性疾病可能。老年男性乳腺增生症的发生率较高，一组老年男性尸检的结果为40%。另一报道在50～69 岁的住院男性中高达72%。但老年男性常有各种疾病，如心血管疾病、肝脏病、肾脏病，而且常服用多种药物，这些因素均有可能引起乳腺增生。 关于老年男性乳腺增生症的原因有以下解释：老年男性大多伴有不同程度的睾丸功能下降，雌激素和雄激素的代谢已发生变化，包括血浆总睾酮下降，血浆游离睾酮降低，血浆睾酮结合球蛋白升高，老年人身体组织中脂肪含量增高，使外周组织的芳香化酶作用增强，雄激素与雌激素的比值降低，血浆LH 和FSH 升高，血浆睾酮的昼夜节律变化消失或减弱等。老年人出现的上述变化，足以使乳腺组织中睾酮与雌二醇的比例发生改变，从而使乳腺组织增生。2.病理性男性乳腺增生症 主要为引起睾酮生成不足，或其作用减弱，或雌激素产生过多的疾病或某些药物。 (1)雄激素分泌过少或受体对雄激素不敏感：如Klinefelter 综合征、无睾症、雄激素不敏感综合症、等患者，因雄激素低下，使垂体促性腺激素增加或雄激素对受体不敏感，雌雄激素比例失调，促使乳腺增生。 (2)克隆核型异常：有些男性乳腺发育是由于克隆核型(clonal karyotype)异常所致，如12p 缺失、9、17、19 和20 号染色体单体，有些病人伴有乳腺的良性或恶性肿瘤。 (3)雌雄激素平衡失调：主要见于①肝硬化、酒精中毒。肝功能减退，雌激素降解减弱。同时雄激素的芳香化作用增强，使雌激素相对增多。②甲亢。约有10%男性甲亢患者有乳腺发育。甲状腺激素可引起TeBG 增加(结合睾酮增多、游离睾酮减少大于游离E2)和对外周芳香化酶也有促进作用，使睾酮转化E2增多。此外，甲亢对Leydig 细胞功能下降造成比值增高。③慢性肾功能不全，有毒物质堆积抑制睾丸功能，睾酮水平降低，同时LH、FSH 升高伴泌乳素升高。④营养不良。可致雄激素合成下降，垂体促性腺激素合成和分泌受抑制。当营养改善后，这种抑制作用消失。 (4)雌激素产生增加：见于①睾丸肿瘤。有些睾丸肿瘤(如绒癌、畸胎瘤及少数精原细胞瘤)能产生HCG，可使睾丸残存组织合成睾酮和雌二醇增加。同时由于癌组织中芳香化酶浓度升高，可使雄激素过多地转化成雌激素。②肾上腺肿瘤。如某些肾上腺癌能产生大量的雌激素或其前体—雄烯二酮等物质，这些前体又可在周围组织内被芳香化酶转化成雌二醇。同时，本病患者垂体促性腺激素分泌被抑制，睾酮分泌减低。 (5)甲亢或甲减：甲亢病人偶伴有男性乳腺发育、因原因未明，经抗甲亢药物治疗后消失，甲减伴男性乳腺发育可能与PRL 分泌过多，雌激素不足等有关。多神经病-组织肥大症-内分泌病-M 蛋白病-皮肤损害综合征(POEMS syndrome)发生的乳腺发育亦主要与甲减有关。 (6)外源性药物影响：主要原因：①雌激素及其类似物—可因某些疾病(如前列腺癌等)应用雌激素或在工业生产中接触雌激素、食用含雌激素的食物甚至使用含雌激素的化妆品均可导致本症。此外，洋地黄也有轻微雌激素的作用。②HCG 能使睾丸增加雌二醇和睾酮的分泌，长期使用可致乳房发育。③雄激素拮抗剂。如环丙孕酮(Cyproterone)氟他胺(Flutamide)能抑制睾酮与受体结合。此外，西咪替丁、螺内酯等也有类似作用(西咪替丁、螺内酯还可有抑制17，20 裂链酶作用而抑制睾酮的合成)。④长期使用雄激素。可经芳香化酶转化成雌激素，故长期用雄激素也能使乳腺发育。⑤其他药物，如异烟肼、利舍平、白消安(马利兰)、钙拮抗剂、ACE 抑制剂、苯妥英钠、三环类抗抑郁剂、青霉胺、地西泮(安定)、大麻、海洛因等。这些药物作用机制不明。此外，放疗与化疗可能损害睾丸功能，引起睾酮分泌减少，也能引起男性乳腺发育。 不同病因引起的男子乳腺发育具有相同的组织学改变。早期的特点是腺管系统增生，腺管变长，出现新的管苞和分支，基质的成纤维细胞增生。晚期(数年后)上皮增殖退化，渐进性纤维化和透明变性，腺管数目减少，并有单核细胞浸润。当病情发展至广泛的纤维化和透明变性阶段时，乳腺就不可能完全消退。除了某些病理性男子乳腺发育症外，激素水平在正常范围。PRL 水平亦正常，PRL 不是乳腺的生长激素，对男子乳腺发育没有直接的影响。诊断检查 诊断：首先要确定是否为真的乳腺组织。男子乳腺发育应是一块可触及的乳晕下坚实的乳腺组织，底端游离，直径>2cm。乳房脂肪沉积(lipomastia)常见于肥胖男子，外观上很像乳腺发育，但是并无腺体组织。如果仔细的触诊仍不能作出判断，乳房X 线照相或超声波检查可以区别脂肪和乳腺组织。其次是排除乳腺癌，男子罹患乳腺癌非常少见。男子乳腺发育症发生癌变的频率略高于正常男子，发病率约为0.4%。如果乳腺组织表面不光滑、生长不规则和质地坚硬往往提示早期癌变，局部出现溃疡或邻近淋巴结肿大则是晚期乳癌表现，应进行乳房X 线照相或活检进一步确诊。 实验室检查： 1.性腺素测定、促性腺素测定。有助于诊断是否有原发性或继发性睾丸功能减退症。 2.肝、肾功能检查。有助于诊断肝和肾功能衰竭。 3.皮质醇与ACTH，17-OHP、17-生酮类固酮测定。可评价先、天性肾上腺皮质增生。 其他辅助检查： 1.乳腺B 超，乳腺X 线照相。可以区别脂肪和乳腺组织，及时排除乳腺癌。 2.乳腺组织病理检查，进一步确诊。治疗方案 1.庚烷酸双氢睾酮 200mg，每3～4 周肌注1 次。一组报道治疗3 个月，乳腺缩小67%～78%，治疗期间血浆DHT 升高，LH，FSH，T 和E2水平受抑制，停药2 个月后恢复正常，追随观察6～15 个月，病情无反复。目前，仍在试验阶段，尚无DHT 制剂上市。 2.他莫昔芬(三苯氧胺) 能与靶组织的雌激素受体结合，阻断雌激素的作用。常用剂量20mg/d，分次口服。有人报道服药1 个月乳腺即有明显缩小，效果不显著者可适当提高剂量。 3.氯米芬 作用机制和他莫昔芬(三苯氧胺)相似。口服50～100mg/d，约70%的患者有不同程度的疗效。 4.睾酮内酯 抑制芳香化酶，阻断睾酮在外周转化为E2。有人报道450mg/d，分次口服，有明显疗效。未发现不良反应。服药后△4A 水平显著增高，T，DHEA和E1 轻度增高，△4A/E1 比值增高，LH，PRL 和E2 水平无明显变化。 5.中药 中医认为男子乳腺发育症是肝气郁结、痰湿内蕴所致，治法宜用疏肝理气，健脾化痰之剂。有人报道逍遥散有效率可达90%，可惜缺乏对照。 6.乳腺成形术 由于男子乳腺发育症长期延宕后的不可逆性，乳腺成形术仍是治疗本病的重要手段，一般采用环乳晕入路切除乳晕下乳腺组织。（治疗本病的重要手段）预后及预防 预后：使用庚烷酸双氢睾酮可提高体内睾酮水平，不被芳香化酶转化为E2。1 组报道治疗3 个月，乳腺缩小67%～78%。治疗期间血浆DHT 升高，LH，FSH，T 和E2 水平受抑制，停药2 个月后恢复正常，追随观察6～15 个月，病情无反复。 预防：停服和停止使用可能引起男性乳腺发育的药物。必要时应在正规医院医生指导下使用，并定期做检查。手术治疗——立竿见影①术前②术中③术毕④术后完整保留乳头乳晕，术后未发生乳头乳晕坏死，外观同健侧。