结核病临床诊断治疗中心

见《中国防痨杂志》2016年第2期笔者从1970年3月开始当医生，1983年1月开始当结核病专科医生，至今行医46年（结核病专科医生33年）。在使用异烟肼治疗结核病的过程中，一直遵守《儿科学》、《实用儿科学》、《内科学》、《实用内科学》等专著关于异烟肼的剂量标准，实践证明这些标准安全有效。“医闹”猖獗年代出现了新的异烟肼使用说明书（以下简称“新说明书”）出现了“异烟肼的最大剂量不超过300mg/d”表述，更改了之前的说明书，使笔者大惑不解。一、从生物进化学的角度难以理解上个世纪70年代及以前的岁月里，10万IU的青霉素可以救活一个重症肺炎患者而如今100万IU的青霉素也达不到那种效果，因为任何生物都有适应环境的生存能力，微生物包括结核分枝杆菌都一样。任何一种好的抗微生物药物，在使用早期阶段都是较小剂量即能取得着著效果，随着这种药物的普及、广泛使用和岁月的推移，抗微生物药物使用的剂量需要越来越大直致无效。抗结核药物也一样，因此当今有了使用大剂量异烟肼和大剂量利福平的倡导性文献[1]。“新说明书”突破传统，冒出了“异烟肼每日剂量不超过300mg”的文字，真有逆生物进化学规律的勇气，是因为常规剂量的异烟肼比常规剂量的利福平的不良反应更大吗？答案是否定的，常规剂量利福平的不良反应发生率远远大于常规剂量异烟肼，常规剂量异烟肼几乎不发生毒性反应[2]。二、“异烟肼每日剂量不超过300mg”的说法有相关研究的文献依据吗？笔者查询了大量国内外文献，未找到“异烟肼每日剂量不超过300mg”适用于所有人群的依据。国内医学先贤泰斗们的著作中有这样的内容：《内科学》和《实用内科学》中均认为在抗结核药物联合方案中异烟肼的用量为：成人0.3～0.4g/d，每周2次服药者0.6～0.8g/次[3,4]。其中《内科学》中还表述有：“小儿10～15mg/（k·d）(每日不超过300mg)。对急性粟粒性肺结核与结核性脑膜炎剂量可加倍”[2]。《儿科学》上表述为“原发性肺结核：婴幼儿15～20mg/（k·d）；儿童10～15mg/（k·d）；急性粟粒性肺结核与结核性脑膜炎：20～25mg/（k·d）”[5]。《实用儿科学》中表述为“婴幼儿15～20mg/（k·d）；较大儿童10～15mg/（k·d）；重症结核可用到20～30mg/（k·d），但每日剂量不超过500mg”，该专著的另一节段中又表述为每日剂量不超过600mg [6]。其中《内科学》、《实用儿科学》中提到了每日限量问题，《实用儿科学》中没有区别小儿和一般儿童，提出每日限量不超过500mg～600mg，而《内科学》中明确提出“小儿10～15mg/（k·d）(每日不超过300mg)”。这里有两点很重要，一是限定的用药对象为“小儿”，二是括号中的内容是注明所说的小儿的“限量”，并不包括较大儿童和成人的限量。《中华人民共和国药典临床用药须知》中关于异烟肼用量为：成人5～8mg/（k·d），或0.3～0.4g/d，每周2～3次服药者0.6～0.9g/次，也没有成人用量不超过300mg/d的说法[7]。中国防痨协会针对当前耐药结核病的治疗，提出了高剂量异烟肼的用法。对成人低剂量异烟肼耐药结核病人，异烟肼的剂量为16～20mg/（k·d）[1]。2014年WHO推出的《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》中推荐的儿童抗结核药物剂量（适用于体质量30kg以下儿童）：异烟肼每日7～15mg/kg，每日最大剂量300mg[8]。笼统的“异烟肼的最大剂量不超过300mg/d”说，既不符合以往经典文献的要求，也不符合现代结核病治疗现实。有人会说，异烟肼是西方国家发现的，中国医学专家没有西方医学专家更了解肼烟肼。但笔者要说，中国医学专家在使用异烟肼方面比西方医学专家更有经验，因为中国有着世界上最大的结核病群体，中国医学专家有更多的临床实践和研究。西方工业化时代也曾“白色瘟疫”流行，但那时候异烟肼还没有出现。有人会提出，科学进步日新月异，《内科学》、《实用内科学》、《儿科学》、《实用儿科学》的内容早已跟不上时代，笔者同意这些著作中许多内容已经更新或还有待更新，但更新必须建立在科学研究新依据基础上，“新说明书”的制订者能提供“异烟肼每日剂量不超过300mg”适用于所有人群的研究性报告文献依据吗？三、“小儿”的界定问题关于“小儿”的界定，不同专著的表述有些不一样，甚至矛盾，笔者还未查到统一的定义。联合国1989年11月20日大会通过的《儿童权利公约》界定儿童系指18岁以下的任何人[9]。医学界以0～14岁的儿童为儿科的研究对象，中国的儿童组织少先队的队员年龄在14岁以下，而共青团员的入团年龄为14岁以上。有学者认为“小儿”指3岁以内的儿童，儿科学上根据儿童的发育特点分为：胎儿期、婴儿期（0岁-1岁）、幼儿期（1岁-3岁）、学龄前期（4岁-6岁），小学儿童期（7岁-12岁）、中学儿童期（13岁-17岁）[5,6]。《儿科学》表述结核病患儿异烟肼用量时分为婴幼儿和儿童两个剂量组，《实用儿科学》中分为婴幼儿和较大儿童两个剂量组，笔者不敢肯定“小儿指3岁以内儿童”的公认度，但认为“小儿”至少不应超过学龄前（6岁以内）的范围，2014年WHO推出的《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》中“体质量30kg以下儿童”[8]一说也值得参考。此定义还有待商榷。四、“异烟肼每日剂量不超过300mg”适用于所有人群的表述是粗心笔误？还是另有目的？由于“新说明书”出现于“医闹”肆虐之时，不排除商家操纵的商家自保之术。异烟肼口服吸收迅速，1～2小达到血液峰值浓度，半衰期在快乙酰化型个体为0.5～1.0小时，慢乙酰化型个体为2.0～4.0小时[4]，常规剂量下,不论快乙酰化型还是慢乙酰化型个体都不容易出现中毒反应，除非合并了肝脏基础疾病或同时使用了其他对肝药酶影响较大的药物或饮酒等因素[2,10-11]。前述内容已经说明“异烟肼每日剂量不超过300mg”不适用于所有人群。不知“新说明书”是如何把《内科学》中“成人0.3～0.4g/d，每周2次服药者0.6～0.8g/次，小儿10～15mg/（k·d）(每日不超过300mg)”句中的括号去掉了，并在其中间加了个“，”？把“成人0.3～0.4g/d”的内容也去掉了，混淆了婴幼儿、较大儿童和成年人的药物剂量的限量区别，限定较大儿童和成人异烟肼用量不能超过小儿最高限量，这显然缺乏药代动力学、药效学、毒理学、临床不良反应观察等药理学依据。满足不了抗结核药物峰值浓度的最低条件要求。“新说明书”虽然能保护质量不稳定药品商家的利益，伤害的却是病人、医生和国家结核病控制策略。随着“新说明书”应运而生的低异烟肼组合剂，也在相应部门的推动下，在全国应用和推广。我们必须清楚地认识到，异烟肼的耐药率远高于其它抗结核药物[1]，原因值得我们深究和反省。五、建议结核病防控工作者、临床医生和抗结核药物的提供者，都必须清楚地认识到结核病控制的严峻形势，特别是耐药结核病的严峻流行形势。如果因我们工作的失误而人为地加剧耐药结核病的形成和流行，如何面对自己所承担的社会责任和历史责任？治学必须严谨，改变药物的经典用法和用量需要大量的研究数据作为依据，如果“新说明书”制订者不能提供充分的文献依据，请更正错误的说明书。那些异烟肼低剂量的组合药也需要整顿。符合自然规律的标新立异才是创新，符合自然规律的拨乱反正也是创新，当代结核病医学药学和管理工作者应当有实事求是的勇气、胸怀和责任担当。

WHO2014年版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》中药物选择顺序与2008年的规划管理指南不同，2008年指南首先从第一组药物开始选择，依次到第五组，2014年指南中，首先从第二组开始选择，其次第二和第三组，最后是第一组和和第五组，具体五步选择如下：第一步，选择第二组注射类药物（阿米卡星，卷曲霉素，卡那霉素）。第二步，选择第三组氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星，莫西沙星）。氟喹诺酮类药物被认为是MDR-TB最有效的药物之一；针对喹诺酮药物有以下几点建议：（1）MDR-TB治疗方案中应包括氟喹诺酮药物，且认为较新一代氟喹诺酮类药物的抗结核活性更好。（2）避免同时使用不同的喹诺酮类药物，减少心脏毒性。（3）左氧氟沙星被认为是氧氟沙星抗结核活性的2倍，并且对耐氧氟沙星的结核菌有活性。（4）不再推荐环丙沙星用于抗结核治疗。（5）加替沙星可以用于治疗MDR-TB，但由于有比较严重的副作用，在无充分证据支持加替沙星安全性的情况下尽量不选择该药。更倾向选择左氧氟沙星和莫西沙星。第三步，选择第四组药物（乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、特立齐酮和对氨基水杨酸）。由于第四组药物的药敏试验结果并不准确，要尽量选取2种或者2种以上的第四组药物，以保证选择至少4种“可能有效的抗结核药物”的要求。异烟肼低水平耐药多与inhA突变有关，此时不推荐使用乙硫异烟胺或丙硫异烟胺，但可使用高剂量异烟肼；异烟肼高水平耐药多与katG突变有关，此时不推荐高剂量异烟肼，但可选择乙硫异烟胺或丙硫异烟胺。新的手册中规定，“可能有效的抗结核药物”需符合以下4点：（1）先前治疗失败的方案中未曾使用过；（2）药敏试验提示敏感（指第一组中的异烟肼、利福平、第二组和第三组药物）；（3）与已知耐药的药物无交叉耐药；（4）在缺乏药敏试验或药敏试验结果不可靠时，可参考当地耐药流行病学调查结果。第四步，选择第一组药物（乙胺丁醇、吡嗪酰胺）。新指南更突出了吡嗪酰胺在耐药方案中的地位，理论上吡嗪酰胺对处于酸性环境中的细胞内结核菌有效，并且吡嗪酰胺药物敏感性实验结果可靠性不足，所以即使药物敏感性实验提示吡嗪酰胺耐药，仍可作为MDR-TB治疗药物，WHO推荐耐药结核病患者都应选用吡嗪酰胺，且可以全疗程应用。如果病变较轻，吡嗪酰胺同第二组注射类药物可以仅用于强化期。使用吡嗪酰胺过程中需注意肝毒性和其它严重不良反应。异烟肼在没有证明其耐药前可以选择，药物敏感性试验证实其耐药时需要剔除；乙胺丁醇不应作为MDR-TB的常规用药，有充分证据证明其可能有效时也可以选择。第五步，选择第五组药物（贝达喹啉、迪拉马尼、氯法齐明、利奈唑胺、阿莫西林克拉维酸钾、克拉霉素、高剂量异烟肼、亚胺培南西司他丁、美罗培南克拉维酸钾和氨硫脲）。前述4步中选取的“可能有效的抗结核药物”如果没有达到4种以上，需要选第五组药物补齐，有时需要从第五组药物中选择2种或者更多药物。第五组药物药敏试验结果并不准确，其中除了贝达喹啉和迪拉马尼外，其它第五组药物都没有经注册用于治疗结核病。目前已有大量实验室和临床数据支持第五组药物（如利奈唑胺和氯法齐明）的有效性。在制定耐药方案的过程中应注意以下几点：（1） 第四组药物推荐每日1次给药，为避免药物的不良反应，临床常使用每日多次给药的方法；（2） 所有抗结核药物的初始剂量都可以足量；（3） 如果不能耐受药物的不良反应（如环丝氨酸、乙硫/丙硫、对氨基水杨酸），患者可以以每周2次的剂量开始，逐渐加量；（4） 第二组注射类药物应每日1次，如果不能耐受可降低频次，最好用至痰培养转阴；（5） 所有口服抗结核药物在能耐受的情况下，都推荐每日使用；（6） 吡嗪酰胺应全程使用；（7） 对于可疑耐多药患者，如果目前仅有利福平的耐药结果，异烟肼仍可使用，直至得到异烟肼耐药结果；药物剂量的选择应根据年龄和体重，制定合理的个体化治疗方案，尽可能避免药物不良反应的发生。

见中国防痨杂志2014年第9期774-782.专家论坛.《我国结核病化疗药物不良反应的防治现状与进展》(作者:雷建平)当患者发生抗结核药物不良反应时常用的处理办法有：(1)密切观察暂不做特殊处理；(2)改变用药方法或途径；(3)进行对症或拮抗治疗；(4)停药观察；(5)住院治疗或抢救。主要根据ADR严重度，患者状况、年龄、结核病病情、合并症等情况综合分析确定，但其中ADR严重程度是首要考虑的问题。在什么情况下应该停药是实际工作中常遇到的难题，太积极的停药会影响化疗工作的顺利进行，不适当的坚持治疗会给患者健康带来更大的损害，甚至危及生命。目前亟需提出一个较为详细的指导原则，使广大结核病防治工作者有所依据。一、防止ADR的预防性措施1.预防性用药的可能性、可行性和合理性：这仍然是一个存在广泛争议的问题。关于护肝药的预防性使用，有学者对国内外抗结核治疗时给予预防性保肝药物的临床试验进行了系统评价，结果表明：文献的质量较差，且局限于小样本、无安慰剂对照和非盲法的临床试验，研究多为阳性结果，存在发表偏倚；没有进行特定人群与一般人群的亚组分析，因此也无法确定是否在某些人群中预防效果更好。对于不存在高危因素的患者，原则上不推荐给予预防性保肝治疗。2.采取某些预防性措施是有益的：（1）详细询问病史和合理的实验室检查可为我们采取合理的预防性措施提供依据；（2）有痛风史者不使用PZA；（3）有神经精神病史者使用INH应慎重，可同时给予相应的保护药物，或使用对神经系统ADR小的对氨基水杨酸异烟肼替代INH；（4）使用PZA或喹诺酮类药物者，需嘱患者多喝水；（5）对乙型肝炎、丙型肝炎同时给予抗病毒治疗；（6）有低蛋白血症者及时给予补充和调整；（7）有肝脏基础疾病及营养不良者以Rft替代RFP、并酌情给予必要的护肝药物，淤胆性肝病患者禁用RFP；（8）肾功能不全者慎用或不用肾毒性较大的药物；（9）老年患者慎用RFP和PZA；（10）因合并其他疾病需要长期服用其他药物，如抗病毒、控制高血压、糖尿病者，建议使用Rfb而不用RFP或Rft，以减少RFP或Rft对肝药酶的强大诱导作用带来的ADR。二、常见ADR的一般处理 1．周围神经炎：适当使用维生素B6 60～100 mg/次，1～2次/d，与INH的使用时间隔开6 h 以上，可有效控制。2．中枢神经系统ADR：可使用较大剂量维生素B6控制；原有神经系统基础疾病者，可联合使用地西泮（安定）。3．组胺在体内蓄积：可给予抗组胺类药物如盐酸西替利嗪、氯雷他定等。4．胃肠道反应：常见于PZA、RFP、PAS等，少数使用氨法齐明的患者也可出现。常见恶心、呕吐、腹泻，少数可致腹痛甚至梗阻、消化道出血等，需检查排除肝损伤因素。其中消化道出血者需暂停口服药，一般无需中止给药，无消化道出血者可给予健胃消食片促进消化(制酸、促进消化道动力药物口服，如奥米拉唑、多潘立酮缓释片、健胃消食片等) 。5．关节和肌肉疼痛：可更换药物替代PZA或左氧氟沙星。6．白细胞减少及血小板减少：需检查排除血液及造血系统疾病。对此类患者可给予利可君片、地榆升白片等；白细胞总数低于2×109/L者可肌内注射重组人粒细胞刺激因子，血小板低于2×109/L者可使用重组人血小板生成素。7．高尿酸血症：结核病治疗中应尽量不要进食促使尿酸升高的食物，如：动物内脏、啤酒、白酒、海鲜等。当血尿酸值接近2倍上限值时可引起尿酸盐结晶造成肾损伤。对于无痛风症患者，血尿酸值低于2倍上限值的情况下可继续使用PZA，但要多喝水或苏打水，也可酌情使用降尿酸药物如别嘌醇、丙磺舒等，经前述处理仍然血尿酸≥2倍上限值者应停用或替换PZA。8．使用喹诺酮类注意事项：服药期间应多饮水，稀释尿液，每日进水量应在1200 ml以上，避免与有尿碱化作用的药物（如碳酸氢钠、碳酸钙、制酸药、枸橼酸盐）同时使用。9．药物性肝炎：关于药物性肝炎的处理国内外研究较多，至今未能形成指南或专家共识。2013年《中国防痨杂志》与《中华结核和呼吸杂志》分别发表了《抗结核药物所致肝损伤相关危险因素及临床处置对策》 (以下简称《对策》)和《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》(以下简称《建议》)，体现了我国抗结核药所致肝损伤的防治研究水平。《对策》和《建议》的基本原则是一致的，就是应积极发现和治疗原有肝脏及全身基础疾病，对有肝脏基础疾病者应酌情调整更换对肝脏ADR较小的药物或改变药物的用量、用法，采取适当的护肝药物，重症者需要停用抗结核药物，甚至需要使用人工肝技术。何种情况下停用全部抗结核药，两者还存在一定争议。《对策》 中提出ALT≥8倍上限值（ULN）或（和）总胆红素≥5倍ULN时暂时停用抗结核药物，给予护肝及利胆药物治疗；《建议》中提出．ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红索≥3倍ULN，应立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗。何种情况下调整抗结核药物及给予护肝措施两者也存在一定争议。《对策》中提出ALT在2～8倍ULN之间或（和）总胆红素在2～5倍ULN之间时将RFP更换为RFT，给予相应的护肝药或（和）利胆药；每1～2周复查肝功能，并根据肝功能监测的结果确定是否停用PZA或将PZA更换为左氧氟沙星；《建议》中提出ALT≥3倍ULN，或总胆红素≥2倍ULN，应停用肝损伤发生频率高的抗结核药物，保肝治疗，密切观察。两者对相同处理措施的限值区间不一致。随后有研究报告证实，《对策》中提出的上两项措施的限值区间是安全有效的。这一意见能否统一，还有待进一步的探讨。三、停用个别药物1．视力视觉异常：常出现于采用EMB治疗的过程中，通常停止给予EMB即可缓解，较重者可补充含铜、锌离子的制剂及营养神经的维生素、微血管扩张剂。2．氨基糖苷类神经阻断：导致呼吸抑制，重症肌无力，瘫痪等情况下，立即给予钙剂或新斯的明治疗。3．痛风症：出现痛风症者，提示已经有尿酸盐结晶形成，应避免使用PZA并采用适当的降尿酸措施。使用别嘌醇或丙磺舒等药可能加重肝肾功能负担，需要更加注意肝肾功能的监测并酌情采取相应的保护措施。对于尚未完成强化期，而PZA又不能使用者，可考虑使用左氧氟沙星替代PZA。4．位听神经障碍：使用氨基糖苷类药物时应避免联用红霉素、强利尿剂或顺铂（cisplatin）等其他有耳毒性的药物，以免增加耳毒性反应。出现耳毒性位听神经障碍时需立即停用氨基糖苷类药物，同时给予钙剂及神经营养剂。5．重症中枢神经系统ADR：可停用INH或喹诺酮类药物。四、不同类型超敏反应的处理1．持续性Ⅰ型超敏反应：药物热、荨麻疹、皮肤搔痒等属于持续性Ⅰ型超敏反应，不需要中止抗结核药物治疗，给予抗组胺药如盐酸西替利嗪、氯雷他定等可缓解。2．速发型超敏反应（Ⅰ型过敏反应）：出现药物引起的过敏性休克、血管神经性水肿导致急性喉水肿窒息、气管支气管急性水肿及痉挛致急性喘息和呼吸困难，必须立即停用全部在用的药物，立即给予肾上腺素、糖皮质激素进行抗过敏、抗休克治疗。3．Ⅱ型超敏反应：引起急性血细胞损伤的超敏反应属于Ⅱ型超敏反应，必须立即停用全部在用的药物，立即给予糖皮质激素进行抗过敏治疗。这类患者抢救期间不可轻易输全血或血细胞制品。4．Ⅲ型和Ⅳ型超敏反应：伴有抗体和补体同时升高的急性肝、肾等器官及组织损伤属于Ⅲ型超敏反应；剥脱性皮炎与大疱松解性皮炎属于Ⅳ型超敏反应，均需立即停用全部在用的药物，同时使用糖皮质激素抗过敏治疗。五、其他重症ADR的处置（1）出现肝衰竭早期表现者，除前面提及的肝损伤处理措施外，应及时进行人工肝治疗。（2）出现肾衰早期表现者，应及时停用导致肾损害的药物，肾功能衰竭者及时进行肾透析治疗。（3）重症超敏反应的处理见前“不同类型超敏反应的处理”。六、中断抗结核治疗后的恢复治疗措施（1）导致视损伤、位听神经障碍、神经阻断、痛风症、重症中枢神经障碍的药物，原则上不再使用。（2）确定为导致Ⅰ型超敏反应，以及Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应的过敏原的药物不可再次使用。（3）其他抗结核ADR患者可根据具体情况，在随后的治疗中按逐个试用的办法逐渐恢复使用。（4）重症肝损伤患者在肝功能恢复到ALT＜3倍ULN和（或）TBIL＜2倍ULN时，逐个恢复除RFP之外的抗结核药物，可用Rft替代RFP。（5）重症超敏反应者，待超敏反应消失后，先逐个试用未曾使用过的抗结核药物，然后再逐个试用除RFP之外的其他一线药物中引起超敏反应较小的药物。必须在取得患者和家属同意并签字的情况下才可进行药品试用。