甘肃省肿瘤医院

以下文章来源于医科院肿瘤医院袁芃医生，作者袁芃医科院肿瘤医院袁芃医生.本文概述本文将详细介绍乳腺癌21，28，70，50，BRCA等常用基因检测的适应症，临床意义，适用人群等，最后形成简要表格对比总结。乳腺癌是一类个性鲜明的肿瘤，不同患者肿瘤细胞的生物学行为差异显著，对治疗的反应也大相径庭，非常强调个体化治疗，多基因检测的出现是乳腺癌个体化治疗的里程碑。以往的治疗大多依据临床病理因素，如病友们熟知的年龄、月经状况、淋巴结状况、肿瘤病理类型、肿瘤大小、分期、分级、免疫组化及分子分型等，但这些经验在准确预测乳腺癌复发风险上仍然存在一定不足，筛选出不需要辅助化疗的低风险人群，也难以显示乳腺癌是否具有遗传性，及其对铂类药物和PARP抑制剂的敏感性。基因检测技术的出现正在逐步解决上述问题，目前主要有以下几种基因检测技术：21基因检测、70基因检测、50基因检测、28基因检测及BCRA基因检测，其中21基因检测和BRCA基因检测已广泛进入临床实践。21、70、50及28基因检测均属于多基因检测，就是通过检测与乳腺癌有关的基因评估复发风险并指导术后辅助治疗。 01.乳腺癌21基因 Breast cancer 21 gene 乳腺癌21基因检测的对象是ER/PR阳性、HER2阴性、淋巴结阴性的早期乳腺癌患者，通过检测肿瘤组织中21个特异性基因的表达水平，计算出一个复发风险评分(Recurrences core，RS)来评估肿瘤患者的复发风险。其中“有利”基因的高表达将导致一个较低的RS值，而“不利”基因的高表达将导致一个较高的RS值，RS的范围在0-100之间。根据复发分数可分为低风险患者（RS<18）、中风险患者（18≤RS≤30）和高风险患者（RS>31）。（注意这三组的具体截断值尚未获得统一，需结合具体报告分析）(1)低风险患者的10年远期复发风险低，化疗获益不显著。(2)高风险患者的10年远期复发风险高，化疗获益显著。(3)中风险患者的化疗的获益尚不确定。随后设计的基于21基因检测的TAILORx前瞻性临床研究重点关注了中风险的乳腺癌患者。研究发现低风险患者单独内分泌治疗即可，高风险患者应给予内分泌联合化疗方案，中风险患者单独使用内分泌治疗并不比内分泌联合化疗的疗效差，研究进一步分析发现对于年龄＞50岁中风险患者以及36%的年龄≤50岁患者，辅助化疗可能是多余的。 02.乳腺癌70基因 Breast cancer 70 gene 70基因检测的对象是ER/PR阳性、HER2阴性、淋巴结阴性或1-3枚阳性的早期乳腺癌患者，该方法通过肿瘤组织中70个乳腺癌相关基因，进行预后评估，推测患者在化疗中的获益程度。70基因检测的结果只有低危和高危两种结果，更加方便界定患者和作出治疗决策。高危患者从化疗中获益较多，应予以化疗，而低危患者从化疗中获益较少，可免于化疗。70基因检测的优势在于可以鉴别出临床病理因素风险较高的但仍可免于化疗的部分患者，所需检测费用比21基因检测低。局限性在于不能判断具体化疗药物的敏感性，临床研究证据不如21基因检测充分。 03.乳腺癌50基因 Breast cancer 50 gene 50基因检测在设计之初用于乳腺癌分型，后发展用于复发风险评估。该技术主要用于评估绝经后ER/PR阳性，HER2阴性乳腺癌患者在内分泌治疗后的复发风险，但尚不能识别患者在辅助化疗中的获益程度。该技术通过测量肿瘤组织中与乳腺癌相关的50个基因，计算0-100的复发风险分数:(1)在无淋巴结转移的患者中：RS≤40称为低风险、41≤RS≤60称为中风险、61≤RS称为高风险。(2)在有淋巴结转移的患者中：RS≤40 称为低风险、 41≤RS 称为高风险。 04.乳腺癌28基因 Breast cancer 28 gene 28基因检测是我国台湾自主研发的，针对亚洲ER/PR阳性HER2阴性早期乳腺癌患者的多基因检测技术，该技术检测了肿瘤组织中与乳腺癌相关的28个基因，同时考虑了肿瘤的大小、年龄、淋巴结状态、病理分级、有无脉管癌栓等临床指标进行综合的检测分析，最后得出患者复发风险。它的优势在于涵盖亚洲人群，能够评估患者远处转移风险及局部复发风险，为决策辅助化疗及放疗提供重要参考，这是其他基因检测所不具备的功能。 05.乳腺癌BRCA基因 BRCA gene in breast cancer BRCA基因检测则主要用于评估乳腺癌是否具有遗传性及其对铂类药物和PARP抑制剂的敏感性。5%-10%的乳腺癌患者具有明确的遗传基因突变，最常见的与遗传性乳腺癌相关的基因是BRCA基因。BRCA基因位于人类的17号染色体上，BRCA基因是评估乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和其他相关癌症发病风险的重要生物标志物，也是影响患者个体化治疗方案选择的生物标志物。BRCA基因检测可以使用手术或穿刺获得的肿瘤样本，或者血液、 唾液、 口腔拭子等样本。问:BRCA基因突变检测有什么意义吗？1 指导治疗方案制定：BRCA基因突变患者往往对铂类、蒽环类更敏感，可以从PARP抑制剂中获益。2 遗传筛查：BRCA基因突变者患乳腺癌和卵巢癌等遗传性肿瘤风险大大增加。3 预后指导：BRCA基因胚系突变患者对侧乳腺癌复发风险增加约4倍。 END我们对乳腺癌的认识在过去20余年有了长足的发展，从过去简单的乳腺部位的恶性肿瘤，到根据乳腺癌细胞蛋白表达不同将其分为Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型、三阴性乳腺癌，再到根据21、28、50、70及BRCA基因检测结果预测预后，指导治疗，个体化治疗极大的改善了乳腺癌患者的预后。相信随着各类组学检测技术的发展和相关证据的累积，基因检测在乳腺癌诊断与治疗中会发挥更加重要的作用。

Part 1 什么是HER2阳性乳腺癌？ HER2阳性乳腺癌:1、HER2是指人类表皮生长因子受体，是一种蛋白。HER2阳性乳腺癌，其特点就是癌细胞表面过量表达HER2蛋白，经常比普通细胞高几十倍，甚至几百倍。这种类型的患者占了乳腺癌整体的25%左右。2、HER2存在癌细胞的表面，可以向细胞核传递信号，从而促进癌细胞的增殖。癌细胞越来越多，乳腺癌就会越来越严重，甚至转移。用通俗的话来说，HER2就像癌细胞的复制加速器。3、虽然HER2乳腺癌患者的病情较为凶险，但抗HER2的靶向治疗能够使HER2阳性患者预后水平接近HER2阴性患者，提高患者的生存机会，所以：所有乳腺癌患者都应尽早进行HER2检测，确定HER2状态医生，那明确了HER2状态之后有什么用呢？当然有用，需要根据你的HER2表达状态，淋巴结以及激素受体情况制定下一步的治疗方案也就是说即使术后病理显示HER2是阳性，但是淋巴结转移情况不一样的话治疗方案也不同是吗？是的，根据Aphinity研究,Her2阳性合并激素受体阴性和/或淋巴结阳性（转移）时，会增加早期乳腺癌患者的复发转移风险。所以此类早期乳腺癌患者需要在之前单靶治疗的基础升级治疗方案，也就是双靶治疗。那什么是双靶治疗呢？对于早期乳腺癌患者，单靶和双靶治疗效果有什么不一样吗？Part 2HER2阳性早期乳腺癌如何进行靶向治疗？“单靶-曲妥珠单抗如何发挥疗效？”1、HER家族有四种受体，除了HER2之外，还有HER1,HER3,HER4。2、1989年著名科学家Dannis J Slamon研发出第一个抗HER2靶向药物：曲妥珠单抗，即赫赫有名的赫赛汀。曲妥珠单抗通过阻止HER2+HER2形成“同源二聚体”，从而阻止癌细胞增殖信号的传递，达到抑制癌细胞复制的目的，从而发挥疗效。针对HER2阳性早期乳腺癌乳腺癌，目前一年的靶向药物曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗为标准治疗。“曲妥珠单抗能否治愈所有HER2阳性早期乳腺癌患者？”曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗效果不错，但并不是所有早期HER2阳性乳腺癌患者都能通过单靶治疗方案治愈。（WHO对癌症治愈的定义：治疗后10年无病生存）对于早期HER2阳性乳腺癌患者而言，约25%会在10年内会出现复发和转移。特别是淋巴结阳性（淋巴结转移）或激素受体阴性（ER和PR阴性）的患者，有超过30%会出现复发和转移。麻烦的是，一旦复发，就变成了晚期乳腺癌，无法再治愈。医生，淋巴结阳性意味者什么?淋巴结是免疫系统的一部分，淋巴结阳性（N+）意味着癌症已经扩散到一个或多个淋巴结。“什么原因导致了HER2阳性乳腺癌的复发转移？”1、导致乳腺癌的复发转移的原因很多且尚未完全明确。但是，经研究发现因为一些癌细胞在主要的HER2自身信号通路被抑制后，会启用其他信号通路。2、HER1、HER2、HER3、HER4属于HER家族成员，来自一个蛋白家族。其中HER2是控制癌细胞生长通路的关键，当赫赛汀阻断了HER2+HER2形成“同源二聚体”信号通路后，癌细胞仍可启用HER3等其他HER家族成员与HER2进行“异源二聚体”配对，提供癌细胞的生长信号通路，其中HER2+HER3的组合会形成最强信号传导通路。3、发现这个原理后，科学家意识到：如要提高疗效，就得同时抑制HER2+HER2形成“同源二聚体”以及HER2与其他HER家族形成“异源二聚体”。然而， 赫赫有名的赫赛汀仅对形成HER2+HER2有抑制作用，而对“异源二聚体”的形成无可奈何。//所以帕捷特（Perjeta,帕妥珠单抗）应运而生！//“双靶-帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的联用是如何发挥作用的呢？”如视频显示，HER家族有4兄弟，HER1、HER2、HER3、HER4，HER2可以和家族任何成员结合，但这个结合是不好的，会促进癌细胞增值分裂，赫赛汀（曲妥珠单抗）会抑制HER2和HER2的结合，从而抑制肿瘤细胞生长，那HER2和其他成员结合怎么办呢？帕捷特会抑制和其他成员的结合，从而抑制肿瘤生长，帕妥珠-曲妥珠联合用药，从源头阻断信号通路传导，抑制肿瘤细胞生长1+1>2。2017年发表在顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》上的APHNITY研究显示应用帕托珠单抗+曲妥珠单抗+化疗进行辅助治疗，与仅曲妥珠单抗+化疗相比，使淋巴结转移患者或激素受体阴性患者复发风险进一步降低25%，增加治愈机会。对于HER2阳性早期乳腺癌，具有高复发风险患者（HER2阳性,淋巴结阳性或者激素受体阴性）建议使用帕妥珠单抗-曲妥珠单抗联合的辅助治疗方案，以进一步降低风险。“双靶：曲妥珠单抗+帕托珠单抗联合用药安全吗？”Neosphere、Aphinity、CLEOPATRA等大型临床研究提示，双靶治疗方案安全性良好。在毒副作用中，腹泻的发生率可能更为多见，但可以通过药物治疗后得到有效控制，而心脏毒副作用相比于单靶治疗并无明显增加，患者用药期间应每三个月复查一次心脏彩超。因此，综合来看，曲妥珠联合帕妥珠单抗的双靶治疗是相当安全的。

浙大一院乳腺中心以下文章来源于若初健康，作者余科达教授(复旦大学肿瘤医院)本文概要1、乳腺癌患者术后能否接种新冠疫苗？2、术后放化疗期间能否接种？3、早期乳腺癌患者，术后多久可接种？ 4、接种新冠疫苗会不会引起乳腺癌复发转移？5、内分泌治疗期间能否接种？6、术后抗HER2靶向治疗（曲妥/帕妥单抗）期间能否接种？7、复发转移性乳腺癌且治疗期间能不能接种？8、疫苗选择国内的还是国外的?9、选择哪个厂家的新冠疫苗产品？10 、疫苗注射到哪一侧手臂为宜？ 最近很多患者在反复咨询我新冠疫苗接种相关问题，为此我查询了相关证据和文献，予以解答。回答未必绝对正确，但尽量做到有依据、有出处、有道理、有引文。以下内容，非指南规范，仅供参考。Q1：乳腺癌患者能否接种新冠疫苗？ 需具体情况，具体分析。在术前1周、刚刚手术后、制定术后治疗方案前、化疗期间，都暂停接种。具体接种时间详见后面相关问题的回答。若是乳腺良性疾病手术后，则不受限制，只要术后身体恢复（如一个月），即可正常接种。 Q2：术后放化疗期间能否接种？ 不建议接种新冠疫苗，也不建议接种所有疫苗。疫苗要发挥作用，必须依赖淋巴细胞介导的免疫反应。但化疗药具有血液和骨髓毒性，会杀灭包含T/B淋巴细胞在内的白细胞，抑制免疫应答过程。若在化疗期间接种疫苗，不仅免疫反应弱，诱导抗体能力低下[1]，而且接种后的过敏反应也会和化疗副反应相混淆。 Q3：早期乳腺癌患者，术后多久可接种？ 时机上因人而异，没有绝对界定。 情况一：仅接受手术（含内分泌治疗），未接受放化疗。此类患者的免疫系统未受抑制，一般术后3个月身体恢复即可接种。 情况二：接受放化疗者，建议放化疗结束6个月后接种。有研究显示[2]，化疗结束6个月左右，体内T细胞、B细胞、NK细胞等免疫效应细胞逐渐恢复到正常，不仅能免疫应答，也具有免疫屏障作用。此时注射疫苗，不仅能产生充分而高效的抗体，也能保护患者免于减毒疫苗的毒害效应。 情况三：有些专家认为乳腺癌术后2-3年才能接种，主要是基于2-3年后复发高峰逐渐下降的考虑。但我认为，只要免疫功能恢复即可接种。等待太久，反而给新冠病毒趁虚而入的机会。研究显示[3]，肿瘤患者患新冠肺炎后的死亡率大大提高，因此及时合理地接种疫苗是必要的。Q4：接种新冠疫苗会不会引起乳腺癌复发转移？ 没有任何证据表明两者有相关性。Q5：内分泌治疗期间能否接种？ 当前乳腺癌内分泌治疗时长5~10年。化疗会导致月经紊乱，内分泌失衡，但大部分年轻患者的月经在化疗后6个月恢复[4]，代表着女性内分泌系统重建稳态。 同时，研究证实：使用内分泌药物不会影响新冠疫苗接种效果[5]，故只要是化疗后6个月以上的内分泌治疗期间，均可接种疫苗。若个别患者因内分泌治疗引起机能下降，情绪失常，失眠严重，代谢紊乱，可考虑内分泌状态稳定后接种。 Q6：术后抗HER2靶向治疗（曲妥/帕妥单抗）期间能否接种？ 原则上可以，但可能降低接种效果。因为单抗类药物是外源性抗体，发挥治疗作用时会耗用体内相关免疫细胞和蛋白。研究证实[5]，使用单抗类药物的患者接种疫苗后，诱导出的保护性抗体的平均浓度偏低。因此，若处于新冠爆发流行性阶段，抗HER2治疗期间可紧急接种；若是一般情况，建议抗HER2治疗结束后接种。Q7：复发转移乳腺癌且治疗期间不能接种？ 晚期复发转移性乳腺癌患者，往往会接受长期的化疗、或靶向治疗联合化疗、或包含CDK4/6抑制剂的内分泌治疗，这些药物具有不同程度的血液学毒性，可能抑制机体对新冠疫苗的免疫应答[6]。不仅如此，晚期患者机能偏弱，免疫功能低下，接种减毒疫苗甚至会导致病毒感染。因此，原则上不建议对晚期患者接种疫苗。但在病情非常稳定的情况下，按医生个体化建议实施。 Q8：疫苗选择国内的还是国外的? 一方面，国外疫苗产品可及性差，现实中很难获得；另一方面，国内疫苗从疗效到安全性都得到了验证，已在国内大规模推广，故国内疫苗安全可靠。 Q9：选择哪个厂家的新冠疫苗产品？ 国内上市的疫苗，都经过严谨的临床试验验证[7-10]，因此原则上都没问题。不同产品之间，缺乏头对头比较，故很难确认何者更好。一般打一针的是腺病毒载体疫苗，打两针的是灭活病毒疫苗。对乳腺癌患者，优先推荐灭活疫苗，安全性可能更高。 Q10：疫苗注射到哪一侧手臂为宜？ 建议注射到健侧上臂。因为患侧（往往接受过腋淋巴结清扫）局部注射易引起淋巴管炎；不仅如此，疫苗诱导的免疫反应可能导致注射侧的腋下和锁骨区淋巴结肿大[11]，会与肿瘤转移性淋巴结肿大混淆，给医生和患者带来困扰。 参考文献：[1]Rev Infect Dis. 1985;7:613-8[2]Blood. 1997;90:3789-98[3]Lancet. 2020;395:1907-18[4]J Natl Cancer Inst. 2003;95:1833-46[5]Cancer Cell. 2021; doi:10.1016/j.ccell.2021.06.009[6]Breast J. 2021;27:359-362[7]Lancet Infect Dis. 2021;21:803-12[8]JAMA. 2020;324:951-60[9]Lancet Infect Dis. 2020;21:39-51[10]Lancet Infect Dis. 2020;21:181-92[11]Acad Radiol. 2021; doi:10.1016/j.acra.2021.06.003