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西安市精神卫生中心

公立三甲精神病医院
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疾病： 精神分裂症
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抗精神病药引起的体重增加处理不论因对食欲促进导致体重增加，还是对内分泌功能影响导致体重增加，如果出现明显体重变化都需要关注，防止因长期用药继发躯体疾病。可以根据情况考虑唑尼沙坦、托吡酯两个药物，除了体重本身还要关注血糖、血脂等改变，如果有问题需要同时处理。
女性精神分裂症药物治疗的特点㈠女性比男性的抗精神病药血药浓度升高⒈原理：女性的代谢比男性慢，肝脏代谢抗精神病药就慢，肾脏清除抗精神病药也慢，导致服用同等剂量，女性的抗精神病药血药浓度就比男性高。即使是女性的抗精神病药血药浓度与男性相等，女性的多巴胺系统对抗精神病药的反应也比男性更敏感【6017】，故女性比男性易感抗精神病药的疗效、锥体外系反应和高催乳素血症。⒉高多少：Castberg等研究发现，在校准剂量后，女性比男性的氯氮平、奥氮平和利培酮血药浓度显著为高（分别高出28%、26%、19%）。Hoekstra一项小型研究发现，在阿立哌唑和氨磺必利校准剂量后，女性血药浓度比男性显著为高（分别高出56%和72%）。Tveito等研究发现，在校准剂量之后，女性善思达的血药浓度比男性高14%【6017】。但目前，只有奥氮平说明书上提醒，女性服奥氮平的剂量应比男性为低。㈡女性的雌激素有抗精神病症状的作用⒈原理：（1）雌激素有抗多巴胺D2受体效应。雌激素降低，抗D2受体效应就降低，D2受体功能亢进，恶化精神病症状；补充雌激素，抗D2受体效应增强，减轻精神病症状【6017】。⒉雌激素降低期：未绝经女性在月经周期的低雌激素期（经前一周或经内一周），倾向恶化精神病症状。所以，月经前后的精神病障碍住院率是预期的1.5倍，表明雌激素降低对临床症状有消极影响。绝经后女性雌激素永久下降，恶化临床症状，对长期住院和护理之家的需求更多【6017】。⒊补充雌激素：一项对7篇随机对照试验的荟萃分析表明，补充雌激素（包括雌二醇、轭合型雌激素、炔雌醇、戊酸雌二醇）强化治疗精神分裂症谱系障碍女性，对阳性和阴性症状量表（PANSS）的总症状分和阳性、阴性一般症状因子分疗效优于安慰剂。但长期服用雌激素有轻度增加子宫内膜癌的风险。子宫内膜癌的基础发生率为0.634/‰（6/‰）。女性（研究未标明绝经与否）单服雌激素5~10年以上，子宫内膜癌的发病率增加50%，即发生率为0.951‰（约1‰）。⑴未绝经：未绝经女性用雌激素强化治疗，尤其是长期治疗安全性（＞10年）尚不确切。⑵绝经后：绝经后头10年内用雌激素替代治疗是安全的，但长于10年，用雌激素替代治疗，则子宫内膜癌发生率升至10倍以上，即发生率6.34/‰（约6‰）。⑶降低子宫内膜癌的方法：雌激素联合孕激素则不增加子宫内膜癌的风险性，不论是未绝经还是绝经后女性都是如此，含有雌激素和孕激素的合成性避孕药（例如达英-35）是安全有效的选择。因为：雌激素激动子宫内膜细胞的雌激素受体，促进细胞增殖，过度增殖易发生癌变；子宫内膜癌的细胞中还有孕激素受体，孕激素激动该受体，抑制癌细胞生长，故雌激素联用孕激素就不增加子宫内膜癌的风险性。⒋达英-35：达英-35是含醋酸环丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg的复方制剂。可用来补充雌激素，而不增加子宫内膜癌风险，治疗低雌激素引起的精神病恶化，还可治疗妇女高雄激素引起的疾病，例如多囊卵巢综合征、痤疮、妇女雄激素性脱发、轻型多毛症。达英-35的用法是1片/日，可以连续服用3～6个月。达英-35有6不用：⑴不用于男性。⑵不用于有血栓史、血栓形成兆头（短暂脑缺血发作、心绞痛、有局灶性神经症状的偏头痛）、多种血栓易感因素（例如肥胖、懒动、吸烟）者。因为雌激素有增加血栓风险，机制是①雌激素水平过高，会促进血管内皮细胞过度增殖，脂肪沉积，增加动脉粥样硬化率，增加血栓风险。②雌激素促进血管内皮细胞分泌一氧化氮，一氧化氮与一氧化氮受体结合，松弛血管平滑肌，扩血管，毛细血管通透性增加，体液由血管内向组织间隙转移，引起组织水肿，血容量减少，血粘稠度增高，诱发静脉血栓形成。⑶不用于严重肝病：因为雌激素抑制极低密度脂蛋白在肝脏内的形成和分泌，抑制脂肪从肝脏输出，引起脂肪肝。⑷不用于未确诊的阴道出血：英-35能治疗阴道出血，会掩盖出血的原因。⑸不用于孕期：孕激素提高血容量和心输出量，导致血管收缩，引起血压升高；水钠潴留，导致水肿；高血压破坏肾小球滤过膜，蛋白经滤过膜漏出，引起蛋白尿；持续高血压会损伤胎盘，抑制胎儿生长，甚至早产。⑹不用于哺乳：雌激素能抑制催乳素分泌,减少乳汁分泌。⒌雷洛昔芬：雷洛昔芬是脑雌激素受体激动剂。DeBoer等（2018）对9篇研究、共561例精神分裂症谱系障碍病人做了一项荟萃分析，其中7篇是绝经女性，结果发现，雷洛昔芬对症状总严重度、阳性、阴性和一般症状因子分的改善均优于安慰剂。雷洛昔芬的有效证据多来自绝经女性。在未绝经女性，雌激素强化的疗效比雷洛昔芬更一致，她们更情愿用达英-35，雷洛昔芬仅用于不能使用达英-35的男性、严重肝病。雷洛昔芬的优点是能在较长时间内安全使用，不致癌，其中对绝经女性，特别能改善症状严重度。坏处是有引起静脉血栓的风险。?⑴不致癌：雷洛昔芬激动脑和骨的雌激素受体，其中激动骨的雌激素受体，可抗骨质疏松。拮抗乳房和子宫的雌激素受体，不增加生殖系统癌症的几率。最近一项综述表明，服雷洛昔芬比不服雷洛昔芬，乳癌的存活率并不降低。系统证据表明，雷洛昔芬不增加子宫内膜癌的危险性。⑵静脉血栓风险：雷洛昔芬像所有雌激素一样，增加静脉血栓栓塞事件危险性，年发生率0.3%，这种危险性在开始用时最高，长期使用则倾向降低。㈢抗精神病药引起的高催乳素血症症状抗精神病药引起持续性高催乳素血症，女性比男性常见（42%～93%：18%～72%），高催乳素血症抑制雌激素功能，引发九种症状，分为三组。⒈常见组⑴月经失调：高催乳素血症能抑制雌激素产生，导致月经失调（48%），甚至经闭（连续3个月以上不来月经）⑵交媾疼痛：雌激素刺激阴道上皮增生，抗精神病药引起的高催乳素血症能抑制雌激素产生，阴道上皮增生不足，导致交媾疼痛。⑶肥胖：（1）高催乳素血症→雄激素↓→脂肪储存↑，引起肥胖；（2）高催乳素血症→雌激素↓→脂肪和糖代谢↓→肥胖。（3）高催乳素血症→脂肪合成↑、分解↓→肥胖。（4）高催乳素血症→促甲状腺素↓→甲状腺素↓→甲状腺功能减退→粘液性水肿→体重增加。Hoekstra一项小型研究发现，女性用氨磺必利（引起高催乳素血症）的体重指数比用奥氮平还高。⒉次常见组⑴抑郁心境：雌激素增加5-羟色胺能传导，抗抑郁，抗精神病药引起的高催乳素血症降低雌激素水平，引起5-羟色胺传导不足，致抑郁。⑵潮热感：雌激素促进血管内皮细胞分泌一氧化氮。一氧化氮与一氧化氮受体结合，松弛血管平滑肌，张血管；抗精神病药引起的高催乳素血症降低雌激素水平，引起血管扩张功能不稳定，表现阵阵潮热。⑶骨质疏松症：抗精神病药引起的高催乳素血症长于10年的女性，因高催乳素抑制雌激素，导致骨密度降低32%（1/3）。⒊罕见组⑴增加心血管病：①抗精神病药引起的高催乳素血症降低雌激素水平，雌激素下降导致胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平升高，高密度脂蛋白胆固醇水平降低，促进动脉粥样硬化风险，增加冠心病发生率；②抗精神病药引起的高催乳素血症降低雌激素水平，雌激素降低，糖尿病率升高。糖尿病会损害血管内皮细胞，导致血管硬化和狭窄，增加冠心病风险；③抗精神病药引起的高催乳素血症降低雌激素水平，雌激素下降，血小板活性增强，凝血功能亢进，促进血栓形成，增加冠心病风险。⑵增加乳癌风险：我国乳癌的终生患病率为1/20～1/30。抗精神病药引起的高催乳素血症长于5年的女性，患乳癌风险增加150%，即终生患病率增至1/8～1/12。⑶头痛和视力变化：高催乳素血症如果出现头痛和视物模糊、复视、视野缺失、失明，则可能是催乳素腺瘤增大，脑脊液回流受阻引起头痛、催乳素腺瘤压迫视神经，引起视物模糊、复视、视野缺失、失明。应查CT垂体密扫。催乳素腺瘤用溴隐亭治疗，服药原则是以最小剂量控制催乳素浓度在正常范围内即可。㈣降催乳素⒈添加阿立哌唑：阿立哌唑＜5mg/d对降低催乳素水平最有效，阿立哌唑＞10mg/d和阿立哌唑5～10mg/d次有效。在辅助治疗期间，女性比男性的催乳素下降少25%【6017】。阿立哌唑是6%的激动多巴胺D2受体，抵消其他抗精神病药（如利培酮）在结节漏斗通路阻断D2受体的效应，降低催乳素。可是，在此同时，也必然抵消了中脑-边缘通路阻断D2受体的效应，削弱抗精神病药疗效。这样看来，还不如直接减少阻断D2受体的抗精神病药量。⒉换成阿立哌唑：Lu等对26个研究做了一项荟萃分析，结果发现，将抗精神病药换成阿立哌唑，或减少抗精神病药量，改善该催乳素血症的证据水平最高，而换成奥氮平或喹硫平，只有低水平证据【6017】。在实际操作中，换成阿立哌唑单用，经常会引起精神病复发；减少抗精神病药量到一定程度，也倾向精神病复发。下一步考虑到换药。换成喹硫平则效果太弱，易引起精神病复发；换成奥氮平效果是够强，但易引发肥胖；换成氯氮平效果最强，但因粒细胞缺乏和心脏病猝死的限制，仅能用于难治性精神分裂症。⒊加用二甲双胍：Zhu给86例（47%的女性）服氨磺必利引起的高催乳素血症病人加用二甲双胍，治疗8周，在总样本组和女性组分别发现，二甲双胍组的催乳素水平比安慰剂组显著下降。另一项用二甲双胍治疗抗精神病药所致高催乳素血症的系统综述发现，二甲双胍使患者血清催乳素水平平均降低了54.6μg/L。二甲双胍是通过提高内源性多巴胺能张力，改善高催乳素血症。不过，仔细想来，既然提高了内源性多巴胺能张力，必然也会削减抗精神病药的抗精神病效应。㈤雌激素诱导3A4酶女性的代谢比男性慢，经过校正剂量后，许多抗精神病药的血药浓度都比男性为高，例如，氯氮平、奥氮平、利培酮、阿立哌唑、氨磺必利和善思达。可是，Castberg等研究发现，在年轻组（＜40岁）校正剂量后，喹硫平血药浓度在女、男性之间无显著差异。机制雌激素升高3A4酶活性20%～30%，喹硫平经3A4酶降解，所以雌激素加速了喹硫平的降解，降低了女性预期的喹硫平血药浓度增高，以致与男性齐平。到80岁时，女性雌激素降低，所以在校正剂量后，女性的喹硫平血药浓度比男性又高出33%。实际上，女性绝经后，降低了雌激素浓度，不但升高了喹硫平血药浓度，而且理论上还升高了经3A4酶代谢的其他抗精神病药血浓度，如阿立哌唑（经2D6和3A4酶代谢）、鲁拉西酮（经3A4酶代谢）、利培酮（经2D6和3A4酶代谢）。而永久性使用联合性避孕药，可使这类抗精神病药血药浓度不致于升高。参考文献6017.BrandBA.，?WillemseEJW，?HamersIMH，etal.Evidence?BasedRecommendationsfor?the?PharmacologicalTreatmentof?Womenwith?SchizophreniaSpectrumDisorders.CurrentPsychiatryReports,2023,25:723–733.
精神分裂症用长效针治疗㈠优点⒈减少联合用药的种类：一项小规模研究给平均服2.4种抗精神病药的病人推荐肌注阿立哌唑长效针每月一次。随访1年发现，药物种类减少0.7种（即降为1.5种），减轻精神病症状【阳性和阴性症状量表（PANSS）－13.6%，临床大体印象量表（CGI-S）－8.8%】）和锥体外系反应。提示有的病人联合治疗疗效不好，可能是没有规则服药、肠吸收差或药物代谢太快所致。⒉更好地坚持用药：西班牙一项大规模临床试验发现，肌注长效针治疗能维持2年的率比口服抗精神病药高（82%：63%）。一旦不坚持肌注长效针，病人就不会定期去医院，医疗人员就主动随访，使病人在精神病复发以前就得到有效干预。⒊降低再住院率：瑞典一项队列研究调查了29823例精神分裂症病人，结果发现，肌注长效针的再住院危险性最低，类似于口服氯氮平的再住院率。⒋血药浓度稳定：肌注长效针后，血药浓度不为肠吸收和肝脏的首过效应所影响，也不为肝药酶的快代谢所影响。⒌单用长效针治疗：单用长效针的功效和安全性与长效针联合其他口服抗精神病药类似，故可单用长效针治疗【1】。㈡缺点⒈注射部位反应：氟癸酯、哈力多因为是以芝麻油为溶剂，所以注射部位可能受刺激，引起疼痛、肿胀、瘙痒和硬结。而恒德和善思达是水剂，就没有这方面副作用。⒉当因副反应而需停药时，药物仍滞留在体内很长时间，因为它们的半衰期较长，表1【1】。长效针是一种入侵式剂型，在使用前，应向病人充分解释，征得病人同意才行。我国现有长效针有四种：氟奋乃静癸酸酯（氟癸酯）、氟哌啶醇癸酸酯（哈力多）、利培酮长效针（恒德）、帕利哌酮长效针（善思达），其中氟癸酯、哈力多比恒德和善思达的优势是相对便宜，代谢副作用风险较低，但锥体外系反应风险较高。㈢氟癸酯氟癸酯肌肉注射后，氟癸酯从芝麻油中缓慢吸收入血，水解成癸酸和氟奋乃静，后者发挥药理作用。氟癸酯能快速增至有效浓度，处理急性激越【6016】。⒈用法：由于氟癸酯的半衰期是3～7天，国外学者在头6周，是每周注射一次氟癸酯，之后才2～4周注射一次【6016】。我们对氟癸酯的用法是首次肌注12.5mg；两周后如疗效不够好，无锥体外系副反应，增加5mg，即肌注17.5mg；又两周后如疗效不够好，无锥体外系副反应，再增5mg，即肌注22.5mg；又两周后如疗效不够好，无锥体外系副反应，再增加5mg,即肌注27.5mg。不预防性使用苯海索2mg一日二次，待锥体外系反应出现后再用，服用后锥体外系反应缓解，之后氟癸酯就不再增量，或以2.5mg为增幅,，因为之后再出现锥体外系反应，就没有更好的药物能够缓解，苯海索进一步增量不能说无效，但不再敏感。通常病人在肌注氟癸酯17.5-22.5mg/2周时，疗效好，锥体外系副反应小。之后就一直保持这个适合的剂量，2周一次。⒉其他长效针换成氟癸酯：其他长效针到了下一次该注射的时间点，不再注射其他长效针，而是肌注氟癸酯就可以了【6016】。如果其他长效针是恒德，到了末次注射的第14天（恒德是2周注射一次），再等上14天（共28天），直接注射氟癸酯。因为恒德的微球释放延迟，注射后能维持高血药浓度达4～6周。㈣哈力多（Haridol-D）哈力多臀肌深部注射后，氟哌啶醇癸酸酯从芝麻油中缓慢吸收入血，随后分解成癸酸和氟哌啶醇酯，后者发挥药理活性【6016】。⒈用法：哈力多首次臀肌深部注射50mg，达峰时间需3～9天，因此,口服抗精神病药还得继续服用一周，才能中断，中断方法见表3。对轻到中度精神病状态，哈力多常用量为50～200mg/4周。对重度精神病性状态，哈力多常用量为250～300mg/4周【6016】。⒉其他长效针换成哈力多：其他长效针在应该再次注射的当天，不再注射，用哈力多注射来代替【6016】。如果其他长效针是恒德，到了末次注射的第14天（恒德是2周注射一次）后，还要再等上14天（共28天），才能注射哈利多。㈤恒德（Consta）恒德是利培酮被封装在聚合物中，形成利培酮微球，注射前在水性悬液混悬，该药于2003年上市，用21或20号针头在三角肌或臀肌注射，在注射部位，利培酮微球开始崩解，释放出利培酮，进血入脑，发挥药理作用【6016】。⒈用法：首次注射恒德25mg，注射后，利培酮微球需要2～3周才能释放有意义的利培酮药量，所以还要继续口服利培酮3周，再用一周时间逐渐停用口服利培酮【6016】。如果是其他口服抗精神病药，在继续口服3周后，在按照表3所示的时间停药。⒉其他长效针换成恒德：在其他长效针到了该注射这一天的前一周（例如。氟癸酯是末次注射后第7天，哈力多是末次注射后第21天），肌注恒德25mg，因为利培酮释放的时间滞后，所以要提前一周用上【6016】。㈥善思达（Sustenna）善思达是帕利哌酮棕榈酸酯晶体置于含水悬浮液中，用22～23号针头在三角肌或臀肌注射。注射后，帕利哌酮棕榈酸酯晶体缓慢溶解，帕利哌酮棕榈酸酯释入循环，被水解成棕榈酸酯和帕利哌酮，能快速增至临床有效浓度【6016】。⒈起始用法：如果之前对利培酮或帕利哌酮有效，可以直接使用善思达，因为帕利哌酮是利培酮的活性代谢物9-羟利培酮，所以，能耐受利培酮的病人也能耐受善思达。国内可用的善思达是75mg/0.75ml.不管既往口服帕利哌酮多大剂量，首日都是用善思达在三角肌注射150mg（1.5ml），一周后再次注射100mg（1.0ml）。因为三角肌比臀肌的肌肉空间较小，导致释入循环的血药浓度较高。在善思达首次注射后，立即中断口服抗精神病药，中断方法见表3【6016】。⒉维持用量：在首次肌注后5周，肌注维持剂量，以后每月肌注一次【6016】。善思达的维持剂量取决于之前口服的帕利哌酮剂量【6016】。口服帕利哌酮1mg兑换成善思达12.5mg/4周，因此，口服帕利哌酮3mg/d，就兑换成善思达37.5mg/4周(执行时25～50mg/4周)；口服帕利哌酮6mg/d，就换成善思达75mg/4周；口服帕利哌酮9mg/d，就换成善思达112.5mg/4周（执行时100mg/4周）；口服帕利哌酮12mg/d，就换成善思达150mg/4周。⒊其他长效针换成善思达：其他长效针在下次该注射的这一天（氟癸酯末次注射后第14天，哈力多末次注射后第28天），不再注射其他长效针，直接注射善思达维持剂量，无需再用负荷量。如果其他长效针是恒德，到了末次注射的第14天（恒德是2周注射一次）后，还要再等上14天（共28天），直接注射善思达的维持剂量。恒德1mg/2周可兑换成善思达2mg/4周。即恒德25mg/2周替换成善思达50mg/4周，恒德37.5mg/2周替换成善思达75mg/4周；恒德50mg/2周替换成善思达100mg/4周。国内有的长效针药动学参数以及与口服药的剂量换算见表1，长效针的用法见表2，表1国内有的长效针药动学参数以及与口服药的剂量换算达峰时间半衰期与相应口服抗精神病药的剂量换算氟癸酯8～36小时3～7天口服氟奋乃静2mg/d=氟癸酯2.5mg/3周哈力多3～9天3周口服氟哌啶醇2mg/d=哈力多20～40mg/4周。恒德30天3～6天口服利培酮2mg=恒德25mg/2周善思达13天25～49天口服帕利哌酮1mg,=善思达12.5mg/4周，表2长效针的用法首次注射剂量维持注射剂量首次注射试用相应的口服抗精神病药首次注射后相应的口服抗精神病药需要维持多少天氟癸酯12.5mg12.5～100mg/2～4周，-0天哈力多50mg50～300mg/4周-1周恒德25mg25mg～50mg/2周口服利培酮1-2次3周善思达150mg，一周后再注射100mg25～150mg/4周口服帕利哌酮1～2次0天表3.氟癸酯和善思达开始注射后，口服抗精神病药的中断速度国内现有药物国内目前尚没有的药物立即中断氨磺必利、阿立哌唑，帕利哌酮布瑞哌唑、卡利拉嗪。一周逐渐中断利培酮、齐拉西酮、鲁拉西酮、伊潘立酮、3～4周逐渐中断奥氮平、喹硫平阿塞那平4周以上逐渐中断氯氮平-哈力多开始注射后，口服抗精神病药继续维持一周，之后才按上述方法中断；恒德开始注射后，口服抗精神病药继续维持3周，之后才按上述方法中断。㈦长效针未能控制住精神病怎么办⒈找原因：在长效针治疗期间，精神病症状仍存在或复发，则要考虑下述几种原因：伴有内科疾病、物质滥用、应激因素、共患另一种精神疾病、未能坚持用药、药物注入脂肪而未注入肌肉、每次都延迟注射，导致血药浓度不足【6016】。⒉增药量：上述原因排除后，精神病症状还在，则长效针要增量；如已达最大剂量，则缩短注射间期，如已缩短注射间期，则用相应的低剂量口服抗精神病药强化。不过，这时要经常评估病人的药物副作用，以便及时中断强化的口服抗精神病药，以免过量。如果还是不能控制症状，应考虑换另一种长效针【6016】。㈧长效针换成口服抗精神病药⒈断药后排泄慢：长效针的血浆半衰期长（见表1），所以在下一次该注射的时间未再注射，血药浓度下降缓慢，有效血药浓度还能维持数周，可预防精神病复燃，不会发生反跳症状【6016】。⒉何时恢复口服抗精神病药：在长效针下一次该注射的时点不再注射后的1～2周内，服用口服抗精神病药渐增至治疗量【6016】。㈨怀孕⒈怀孕病人中断长效针？没有确定的证据表明，用抗精神病药能增加胎儿先天畸形的危险性。而用抗精神病药能预防复燃，换药、减药或断药，均有恶化精神病的危险性。医生要与准孕或已孕病人共同决定，是否从一种长效针换成一种口服抗精神病药，以精准地控制剂量的改变。⒉怀孕病人启用长效针？医生要与准孕或已孕病人共同决定，是否从一种口服抗精神病药换成长效针，以保证血药浓度的稳定性【6016】。因为母亲的病情稳定，对胎儿的成长和降生均很重要。母亲的精神症状越少，对胎儿的护理就越好。母亲的健康生活习惯越好，对婴儿的妄想性思维越少，与婴儿建立密切的关系就越容易。相反，母亲的精神症状越多，对婴儿的护理就越差；或母亲因长期住院而中断了对婴儿的护理，与婴儿就很难建立起密切的关系【6016】。参考文献6016.H?jlundM，CorrellCU.Switchingtolong-actinginjectableantipsychotics:pharmacologicalconsiderationsandpracticalapproaches.EXPERTOPINIONONPHARMACOTHERAPY，2023,24,（13）：1463–1489.