神经内科

晚期帕金森病（PD）的并发症随着疾病的进展可出现所谓的中轴体征，伴语言、步态、姿势和平衡障碍，还有执行功能以及警觉性和情绪调节能力的下降。这些运动和认知功能障碍往往相互影响，对患者的生活质量造成严重影响。 什么是中轴体征？ 运动中轴体征通常概括性描述为“姿势不稳和步态异常（PIGD）”。但这个名称似乎有些不合理，理由如下：首先，虽然步态、平衡和姿势障碍常常同时发生，但并非彼此相关，即使是同时出现，某个体征可能会更明显从而掩盖另外的体征。因此，一些患者可能存在步态障碍而没有平衡障碍，而其他患者可能会出现明显的姿势异常而没有严重的步态障碍。 其次，更重要的是，这个概括性术语提示步态、平衡和姿势体征具有共同的发病机制，并由此会对同样的治疗有反应。其实这样的结论具有误导性，事实上虽然目前机制未明，但目前普遍认为运动中轴体征的发病机制可能涉及到几种神经递质系统的功能障碍。 此外，有研究表明有些治疗可改善某个体征但对另外的中轴体征则无效果。因此，将姿势和步态障碍混为一谈可能会影响患者的管理。 平衡障碍的管理 晚期PD经常会发生静态平衡功能改变。任何机体功能障碍（肌肉萎缩或无力、感觉丧失、感觉阈值增加、运动协调改变以及认知能力下降等均常见于PD），以及任务或环境的变化可能会导致平衡调节能力的变化并增加跌倒的风险。 关于左旋多巴对身体重心晃动影响的结果尚不一致。一些研究显示多巴胺能药物治疗后稳定性有所改善，而另一些则显示增加姿势不稳定性。这可能意味着左旋多巴恢复了静态平衡的某些方面，而另一些方面却恶化，也意味着平衡不稳定性可能取决于不同患者潜在的不同功能缺陷。 深部脑刺激（DBS）似乎并不能给晚期PD患者带来显著和长期获益。相反，苍白球内侧核（GPi）刺激可能会有疗效，甚至可以抵消左旋多巴的一些副作用。针对康复和体育锻炼疗效的研究结果最为一致。研究者强调，活动计划越具挑战性，功能改善越大。此外，适应性体育活动的项目能改善生活质量。 步态障碍的管理 虽然普遍认为步态障碍在晚期PD才出现，但实际上在确诊4个月内PD患者和对照之间大量步态参数存在差异。早期帕金森病步态的特点是在没有宽步基的情况下步长（跨步长度）减小，不对称手臂摆动 幅度减小以及身体前倾。 关于临床管理，多巴胺能药物能改善步长和不对称性，但对步长变异无改善作用。随着时间的推移，步态障碍逐渐变为多巴抵抗性。关于金刚烷胺和阿朴吗啡的研究结果不一致。哌甲酯可能会改善某些经STN DBS治疗的FOG。 DBS可以减轻未用药时的步态障碍，其疗效大于单侧苍白球切开术；而STN DBS疗效稍大于GPi刺激。脚桥核（PPN）刺激对步态的疗效起初让人充满期望，但后来的对照研究则显示出不一致的结果。脊髓刺激可能是一种很有前途的外科治疗。 关于体育活动和锻炼，既往研究表明，定期锻炼计划可以改善PD患者的步态障碍。一些研究还表明基于音乐的治疗有助于步态改善。太极拳被证明比抗阻训练或拉伸训练更有效减少跌倒的频率。这些活动除了能提供特定的运动协调性和平衡训练之外，其社交互动也有助于提高疗效，也有助于患者坚持活动计划。 姿势畸形的管理 姿势畸形是PD进展相关的并发症，但也与药物或手术有关。躯干前曲症和Pisa综合征（比萨综合征）是PD两个最突出的姿势畸形，前者是一种非自主性的姿势，在站立或行走时胸腰椎极度向前弯曲，卧位时完全消失；后者是一种躯干明显的侧向弯曲，通常在运动时表现明显。 临床医生对于躯干前曲症及其相关的疼痛显得束手无策。口服左旋多巴可改善关期和多巴反应性肌张力障碍，但结果完全不可预测。此外，抗肌张力障碍药物疗效不尽人意。肌肉松弛剂可以尝试，在一小部分患者（6/22个患者）中可以改善姿势和/或疼痛。最后，注射利多卡因联合康复治疗可使8/12例患者的症状得到缓解。 目前还没有发表的前瞻性研究针对DBS对躯干前曲症的疗效。有研究提示手术应在脊柱畸形固定或椎旁肌改变之前尽早考虑进行。骨科脊柱手术应在最严重的情况下（如疼痛是最主要的问题）才考虑。事实上，虽然大多数脊柱手术可以改善疼痛和矫正姿势，但都会出现手术并发症。 对于比萨综合征，没有有效的药物治疗，因为左旋多巴或多巴胺激动剂也可能诱导它，椎旁肌注射肉毒杆菌毒素的研究结果尚不一致。关于康复治疗，现有的数据表明高强度的训练（包括伸展、力量、步态和平衡训练）计划，5天/周，超过2至4周可以改善同时出现前屈和侧弯患者的躯干屈曲和倾斜。 因为所有姿势畸形具有潜在的可逆性，所以在不可逆因素发生之前早期识别和管理非常必要。 总结 姿势不稳定和步态障碍随着PD进展而不可避免地恶化，并变得难以治疗和严重影响患者生活质量。目前尚难以对缓解步态和姿势障碍取得满意效果。这些运动并发症可用的治疗手段并不多，并且效果往往不显著和持久。 对于晚期PD患者有三种主要的临床策略可考虑，即药物、手术和适应性体育活动或物理治疗干预。康复治疗和适应体育活动是药物和神经外科治疗的重要辅助治疗手段。帕金森病一旦诊断就应该进行包括体育锻炼在内的联合治疗。虽然多年来体力实践已显示出一定疗效，并且为荟萃分析所证实，但这种治疗在很大程度上仍很少应用。 研究显示如果某个锻炼方案为医生所开处，则患者更可能遵循。另外，体育锻炼也有助于预防或延缓症状的发生，因此应该探讨一下为什么临床医生不愿意开“体育锻炼”这个处方。总而言之，现有证据表明需要结合不同的方法来更好地改善PD患者的中轴症状。

快速眼球运动睡眠期行为障碍（rapid-eye-movement sleep behavior disorder，RBD）是一种以REM睡眠期间伴随梦境及肢体活动为特征的睡眠疾病，发作时的暴力行为可造成自身及同床者伤害并破坏睡眠。RBD通常发生在50岁以上的人群，但也有15岁发病的报道。在普通人群中发病率为0.4%-0.5%，70岁以上人群发病率为7%-8%。据中国香港地区的流行病学调查报道，70岁以上人群中RBD患病率为0.38%；中国大陆人群中，基于RBD量表的大规模社区调查发现可疑RBD的患病率在4%-5%。RBD患者中男性明显高于女性，为2:1-5:1，女性发病及诊断年龄可能均晚于男性。既往认为RBD仅是一种独立的睡眠障碍，但越来越多的临床随访研究显示，其与帕金森病、多系统萎缩、路易体痴呆等多种神经系统变性疾病有着密切关联。目前认为，RBD对于神经系统变性疾病的早期预警有重要意义。 本篇中对治疗方案的推荐，主要参考已有的循证医学证据，经专家讨论达成共识。推荐等级分为A、B、C、D4级（A级最强，D级最弱）：A级推荐：基于循证医学I级证据或获得大多数认可的II级证据，若无禁忌则可直接用于临床实践；B级推荐：基于II级循证医学证据或高度一致的专家共识，适应证充分时可应用；C级推荐：基于循证医学III级证据或专家共识，可在与患者讨论后应用；D级推荐：可选择性方案，需告知患者可能潜在的危险，不用于无适应症的患者。 RBD定义 RBD是以REM睡眠期肌肉失弛缓并出现与梦镜相关的复杂运动为特征的发作性疾病。其特征为：在REM睡眠期出现持续或间歇性肌张力增高、多梦及梦境演绎行为，从肌肉抽动到各种复杂剧烈的行为动作均可出现，如讲话、唱歌、喊叫、挥拳、抓取、谢制、跳跃、坠床等。多数梦境都有暴力内容，常常伴随与梦境相关的暴力行为，可导致患者自伤或伤及他人。 RBD分类 RBD作为一种具有独特表现的睡眠期疾病，在临床上十分常见，既可以是原发性疾病，也可以继发于其他神经系统疾病，根据病因不同可分为特发性RBD（idiopathic RBD，iRBD）及继发性RBD（secondary RBD，sRBD）。据统计iRBD患者约占RBD总数60%，而sRBD患者约占40%。 一、特发性RBD RBD作为一种独立症状单独出现，无其他伴随症状，但iRBD可能是突触核蛋白病的一个危险因素，这类患者在数年或数十年后最终可能出现神经系统变性疾病。 二、继发性RBD 1. 药源性RBD：抗精神病药、三环类抗抑郁药及5-羟色胺再摄取抑制剂、苯二氮卓类镇静催眠药、单胺氧化酶抑制剂、苯乙肼、乙醇、咖啡等，均可引起RBD的发生。 2. 症状性RBD：为与正常REM睡眠期肌张力缺失相关的脑干相应部位损害（如血管性、炎症、肿瘤、变性等）导致的RBD表现，如某些可影响脑干功能的神经系统疾病，包括发作性睡病、Machado-Joseph病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、多发性硬化、吉兰-巴雷综合征等。RBD仅为这些疾病的部分症状。 3. 与神经系统变性疾病相关的RBD：α-突触核蛋白（α-synuclein)异常沉积可导致多种神经系统变性疾病，如帕金森病、路易体痴呆（DLB）、多系统萎缩（MSA）等，RBD常为这类疾病的前驱/早期症状或伴随的临床表现。有33%-46%的帕金森病患者、75%的DLB患者、近100%的MSA患者可合并RBD。RBD也可见于tau蛋白相关的疾病，如阿尔茨海默病（AD)、进行性核上性麻痹（PSP）、皮质基底节变性（CBD）和额颞叶痴呆（FTD）。有研究显示，RBD可以作为DLB的核心临床症状，有助于与AD鉴别。 RBD临床表现 在出现典型RBD症状之前数年或数十年，患者常表现有睡眠期间的不安定，如梦呓和肢体活动频繁等现象。RBD临床症状主要包括鲜活或暴力的梦境及其与梦境相关的行为或情感反应。典型临床表现是睡眠期间出现不同程度的行为动作甚至是暴力行为，如殴打同床者，甚至下床活动、伤人或毁物，患者在清醒后可清晰回忆梦境内容，但对睡眠中出现的异常行为活动无记忆。绝大多数患者仅主诉睡眠期间身体受伤，严重者可出现硬脑膜下血肿、腰椎骨折等。女性RBD患者相对来说有暴力内容的梦境少见，但在梦境中多为受害者角色。虽然REM睡眠表现个体差异明显，但仅少数患者主诉白天思睡。 辅助检查 一、神经电生理 多导睡眠图（polysomography，PSG）检测可发现RBD最显著的电生理特征表现为REM睡眠期存在持续甚至亢进的骨骼肌活动，检查时应同时监测上下肢的肌电图。通过PSG检查，对于帕金森病患者的RBD检出率可提高56% 美国睡眠医学学会（American Academy of Sleep Medicine，AASM）关于RBD中REM睡眠期骨骼肌失她缓现象（REM-sleep without atonia，RWA）的PSG监测特征规定包括： 1. 紧张性活动（持续性肌张力增高）：每帧（30s）＞50%的下颏肌电幅度增高，比NREM睡眠期的最小肌电图还高； 2. 时相性活动（爆发性肌电活动）：每帧（30s）＞50%的爆发性肌电活动，时间0.1-0.5s、幅度＞4倍背景肌电活动。 二、筛选量表 1. RBD筛查问卷（RBD screening questionnaire）。 2. Mayo睡眠问卷（Mayo Sleep Questionnaire）。 3. RBD问卷-香港版（RBD questionnaire-Hong Kong)。 4. RBD单问卷筛查（RBD Single-Question Screen）。 其中RBD问卷-香港版在经过调整后，更适合亚洲人群的睡眠习惯特点，临床操作更简单易行。 RBD的诊断 根据AASM修正的睡眠障碍国际分类第三版（International Classification of Sleep Disorders-3rdedition，ICSD-3）的定义，RBD的诊断标准如下。 一、REM睡眠期出现RWA 二、有明确的梦境行为演泽（dream enactment behavior，DEB），有临床发作史或PSG监测记录到明确的发作 三、REM睡眠期脑电无痫样放电 四、症状不能被其他病因解释，包括其他类型睡眠行为异常、神经/精神疾病、药物、内科躯体疾病或者物质滥用等 RWA（PSG检测）+DEB（临床症状）是RBD最主要的诊断标准。 鉴别诊断 一、睡眠期癫痫 临床表现为癫痫发作，复杂部分性发作在夜间比较少见，一般不能够回忆生动梦境，其自动症比较简单，多为一些重复活动如脱衣、解纽扣等，少有攻击行为，常伴有强直或阵挛样活动。PSG监测或睡眠脑电图监测显示痫性放电，可发生于任何睡眠期。而RBD很少有局灶性运动，所表现的攻击行为比癫痫发作的随意动作更加复杂。 二、意识模糊性觉醒 意识模糊性觉醒是指不能从睡眠中很快觉醒，从睡眠到觉醒的过程中有一段较长的意识模糊期，但没有暴力行为，PSG监测显示从NREM睡眠中觉醒，脑电图有特征性改变。 三、睡惊症 在睡眠中突然发生，发作时有极度恐惧表现，常伴有令人毛骨悚然的尖叫，存在明显自主神经功能紊乱。PSG监测显示多发生于刚入睡时或NREM睡眠1期。 四、睡行症 大多发作于儿童期，临床主要表现为睡眠中起床行走，PSG监测显示发生于睡眠期。 五、梦魇 梦魇多发生于儿童期，常常发生在一个内容恐怖且长而复杂的梦境之后，表现为患者从睡眠中突然惊醒，伴有强烈的恐怖焦虑等情感体验，但不伴有暴力性运动。惊醒后患者的意识清楚，且很难再次入睡。无REM睡眠期行为障碍的特征性PSG表现。 六、创伤后应激障碍 患者有强烈的创伤经历，症状表现与创伤经历密切相关。清醒时有创伤性应激障碍的其他表现，如持续警觉性增高、持续回避，并伴有社会功能损害。 RBD治疗 一、防护措施 安全的睡眠环境（A级推荐）：RBD临床症状中的伤害性行为可高达30%-81%，严重威胁患者健康及生存质量，其中以体表淤斑、撕裂伤、骨折的发生频率最高。为伴有伤害性行为的RBD患者提供相对安全的睡眠环境，应作为非药物治疗的标准化治疗手段。推荐的方法包括在地板上放置床垫、将家具的边角用软物包裹、对玻璃窗进行安全性保护、睡前移去潜在的危险物品，如利器、玻璃、水杯水壶等。此外，建议患者的同床者与患者分室居住，直到患者RBD症状得到有效的控制。同时RBD患者需规律作息时间，避免有精神兴奋作用药物的使用和酒精的刺激。如果同时伴有其他睡眠问题需及时处理，如阻塞性呼吸睡眠暂停综合征（OSAS）、不宁腿综合征等。 二、药物治疗 1. 氯硝西泮（B级推荐）：氯硝西泮是治疗RBD的有效药物。氯硝西泮可显著减少RBD行为和外伤的发生，对于控制RBD症状的效果如下：剧烈活动及大叫＞复杂的非剧烈活动＞简单的肢体活动和躯干活动＞REM睡眠中的过度肌束颤动。但慎用于RBD伴有痴呆、步态异常以及OSAS患者。在用药过程中应严格监控，尤其是对于伴有神经退行性疾病、OSAS以及肝功能异常的患者。建议剂量为0.25-2mg，睡前15min服用，最高不超过4mg。氯硝西泮的不良反应主要包括日间过度镇静、阳痿、运动失调、意识模糊、记忆缺失等，尚缺乏此药成瘾性的客观证据。0.5-1.0mg的氯硝西泮有加重OSAS的风险，2.0mg剂量有可能增加意识模糊和摔倒的风险。 2. 褪黑素（B级推荐）：褪黑素治疗RBD优势明显且不良反应较少，该药对于治疗合并DLB、帕金森病、MSA的RBD患者有明确疗效。睡前服用3-12mg褪黑素对于控制RBD症状效果显著，不良反应少而轻；剂量相关的不良反应主要包括：晨间头痛、白日困倦、妄想和幻觉等。 3. 多巴及多巴受体激动剂（C级推荐）：目前认为，左旋多巴对RBD治疗效果尚不肯定；多巴受体激动剂普拉克索治疗RBD有一定疗效；PET研究证实一些原发性RBD患者存在多巴胺能的黑质纹状体通路障碍，轻度原发性RBD患者部分有效，但于治疗伴帕金森病的RBD可能无效，与氯硝西泮联合的效果优于左旋多巴或普拉克索单药的疗效。因此，此药可用于治疗未明确诊断为神经退行性疾病的RBD患者及用于氯硝西泮的替代治疗，每日最大剂量不超过0.7mg。多巴受体激动剂罗替高汀能提高帕金森病伴RBD患者睡眠质量并改善其RBD相关运动行为的频率和严重程度，仍需要积累更多的临床证据。 4. 帕罗西汀（C级推荐）：帕罗西汀治疗效果尚不肯定，甚至有诱发或加重RBD症状的可能。此药可通过抑制REM睡眠来达到缓解RBD的临床症状，一般用量为睡前服用10-40mg，不良反应主包括恶心、头晕、腹泻、口渴等，故在治疗RBD中使用相对较少。 5. 多奈哌齐（C级推荐）：有报道称乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐10-15mg晚上睡前服用，可能对RBD症状有缓解作用，但对于治疗RBD的疗效尚存在争议，不过对于一些伴有共核蛋白病的RBD患者有一定治疗效果，其拟胆碱作用可能引起惊厥，用药时应注意观察及鉴别。 6. 镇静催眠药物（C级推荐）：右佐匹克隆与佐匹克隆是一种可以兴奋GABA能神经元的镇静催眠药物。在治疗RBD时，小剂量睡前服用。不良反应主要包括皮疹、恶心等，但临床仍缺乏充足证据。除氯硝西泮外的苯二氮卓类药物也有治疗RBD的临床报道，但存在争议。三唑仑治疗RBD有效，但是目前没有标准化的治疗疗程，阿普唑仑的使用剂量为1-3mg/d。替马西泮的使用剂量为10mg/d，亦可与佐匹克隆联合使用。 7. 其他（证据较少的药物）：地昔帕明可以有效抑制周期性的REM睡眠，一般使用剂量为每晚50mg，共服用3周。有研究表明氯氮平可用于治疗伴有痴呆的RBD患者，但是目前尚未有标准化的治疗疗程。卡马西平用于缓解RBD症状效果肯定，可以单独使用，或与苯二氮卓类药物联用。卡马西平可以控制RBD中剧烈的伤害性行为，通常剂量为0.1g/次，3次/d。有研究报道某些中药“抑肝散”（茅苍术、茯苓、川芎、当归、柴胡、甘草、钩藤）可对RBD有缓解作用，机制可能与影响了GABA能和5-羟色胺能神经的活性有关，可与氯硝西泮联合应用缓解症状，但用法用量缺乏足量证据。 目前，治疗RBD的各种药物的剂量及标准化疗程尚有争议，但在临床工作中，多数专家认为治疗持续时间应根据RBD患者的具体发作情况进行调整。RBD本身就是一类复杂的睡眠疾病，又因其特殊的病理生理特点与神经系统变性疾病关系密切，使其治疗更加复杂。

帕金森病患者应该怎么吃？ 4月11日 World Parkinson's Disease Day 这一天是为了纪念帕金森病的发现者 英国内科医生詹姆斯·帕金森博士而确立 帕金森病（PD） 一种常见的神经功能障碍疾病 主要影响中老年人群 65岁以上老年人 帕金森氏病发病率1.7% 随着我国的快速老龄化 帕金森氏病已成为重要的公共卫生问题之一 为家庭和社会在经济上带来沉重的医疗负担 重要的是 严重影响老年人的生活质量 PD患者常常有 胃肠蠕动减弱 痉挛 、便秘 吞咽困难 饮水呛咳及流涎 ...... 以及在治疗中需要服用药物 这些都与营养饮食密切相关 PD患者应该如何吃？ 原则 饮食营养均衡，特别注意液体及纤维摄入，结合个体化原则，积极预防体重变化。 单纯 PD患者一般提倡高碳水化合物、高脂饮食，碳水化合物为能量主要来源，脂肪供能约占总能量的 30%， 碳水化合物约占 60% ，比例稍高于正常老年人。 低蛋白饮食，优化左旋多巴药效。 改善胃肠功能紊乱，如吞咽困难、胃食管反流等。 积极预防、监测及适量补充随时出现的营养不足，特别微量营养素和维生素。 不伴有其他明显慢性病的单纯 PD患者，早餐及午餐宜采用高碳水化合物 、高脂肪饮食 ，晚餐宜采用高蛋白质饮食。 同时患有糖尿病、高血压 、高脂血症的 PD患者，需针对性地选择低血糖负荷或限制脂肪的饮食。 膳食类型 PD患者在不同病程阶段所具体选择的膳食类型不相同 早期或轻度PD患者：普通饭或软饭 中期或中度PD患者：软饭或半流质 晚期或重度PD患者：管饲饮食 食物选择碳水化合物 多食用米、面等主食、粗粮、杂粮以及薯类食物如红薯 、白薯 、山药等 蛋白质 以优质蛋白为主，每日应控制在 0.8克/千克体重，可选择蛋、鱼、虾 、瘦 肉（如 猪 肉、 牛 肉 、禽肉）、牛奶等。（高蛋白质饮食不利于抗PD药物吸收 因此高蛋白质食物宜在晚餐供给。） 脂肪 以不饱和脂肪酸为主。植物油中含有丰富的不饱和脂肪酸, 可根据情况选择茶籽油、花生油、豆油、橄榄油、 葵花籽油等。 维生素、膳食纤维、微量元素等 果蔬中含有丰富的维生素和微量元素, 以及促进肠道蠕动的膳食纤维。 PD患者每日膳食纤维的推荐摄入量为 30 ~35克。荚果类植物中含有大量天然的左旋多巴 ，减轻异动症的症状,所以，增加蚕豆的食用。 便秘 1. 保证膳食纤维摄入 给予适量的新鲜蔬菜、水果，既能缓解便秘，又能补充维生素。注意多吃深色以及十字花科蔬菜（如白菜、甘蓝、芥菜等） 蔬菜300～400 克/日，其中深色蔬菜占一半 水果100 ～200 克/日 烹饪方法最好采用大火快炒，尽可能多的减少蔬菜的营养流失 水果要吃新鲜、应季的，少喝加工的果汁或腌渍的果脯等。 2. 多喝水 充足的水分有助于身体的新陈代谢，促使尿液排出，减少膀胱和尿道细菌感染的机会，也能使粪便软化，防止便秘。 主动、少量、多次 温热的白开水为主 每天2000 毫升左右 茶叶中含有多种对人体有益的化学成分，可以适量饮用。 3. 定期锻炼 4. 经常性的腹部运动 吞咽困难 1. 尽量采用半流质或全流质饮食 2. 细嚼慢咽 3. 进食时采取坐位为宜，避免呛咳。 4. 食物应温热，忌酸冷等刺激性食物 恶心、呕吐、厌食 通常药物产生的胃肠道副作用，所以调整药物服用时间，改为饭后或与食物同时服用 直立性低血压 可适当增加饮食中钠的含量,如高盐饮食或补钠的药物等;也可增加液体的摄入量,以提高血容量，减轻直立性低血压的症状。