造血干细胞移植

患者朋友们非常关心哪些因素对造血干细胞动员采集会产生不利的影响呢？首先，从疾病角度来看：血液系统恶性疾病对造血干细胞都有不同程度的损伤或抑制，按严重程度来看，白血病影响大于淋巴瘤和骨髓瘤，骨髓受累及的淋巴瘤影响大于没有骨髓受累及的淋巴瘤。因此血液系统恶性疾病患者要采集到健康的造血干细胞，最好能在疾病达到完全缓解的时候进行，但对于淋巴瘤和骨髓瘤可适当放宽，如果必要的话，在部分缓解时也可以根据情况考虑采干。第二，从治疗的角度来看，采干之前经历的化疗疗程越多，累计剂量越大，对骨髓干细胞的损伤也越大，采集干细胞的难度也会增加，所以一般建议在6个疗程之内找机会完成采干比较好，当然超过这个疗程也不是一定会采干失败，只是降低了成功的概率。此外，有些药物或治疗会对采干细胞特别有影响，例如马法兰，白消安，长疗程使用来那度胺，多疗程使用苯达莫斯汀，骨盆区域的放疗等等，因此如果必须使用上述治疗，一定要合理安排这些治疗和干细胞采集的顺序和时机，以免造成无法采干而失去移植的机会。第三，从患者的身体状态的角度来看，年纪越大的患者，骨髓衰老越明显，造血干细胞储备越差，采集就越困难，虽然没有明确的界限，还是建议接近60岁及以上的患者，如果未来可能需要自体移植治疗，尽早安排干细胞采集。    造血干细胞采集对身体或造血及免疫系统有长期不良影响吗？造血干细胞对于人体来说，是属于可快速再生资源，采集后，人体很快能够补充恢复造血干细胞种子库，因此无论是患者还是健康供者采集干细胞都不会造成身体的损伤。    造血干细胞采集后，如果不是马上使用，一般都会在试验室进行处理及冷冻保存。大家需要注意不同冻存条件，储存的有效期是不同的，零下80度的超低温冰箱储存，一般保质期在1年内，保险起见最好在半年内使用。而液氮罐保存，温度可达到零下196度，保存时间理论上是无限期的，不过保险起见，使用最好也不要超过5年。因此液氮冷冻保存为后续治疗提供了更宽裕的时间安排。    总之，尽管当今是新药，新技术不断涌现的时代，然而造血干细胞移植目前在白血病，淋巴瘤，骨髓瘤的治疗中仍占有非常重要的地位，而数量充足，质量良好的造血干细胞采集，是成功移植的必备条件，了解“采干”的原理和过程，有助于打消大家的顾虑和迷惑，更好的安排采干的时机，增加采干成功的概率！

造血干细胞移植，通俗点说，也叫骨髓移植，只不过几十年前是抽骨髓里的干细胞来移植到患者体内，故被称为骨髓移植，现在的移植则主要是抽取静脉血里的干细胞来移植到患者体内。有的人一听到骨髓移植就很害怕，觉得这是人财两空，患者又受罪的一件事。事实是否也是这样？不是所有的白血病或淋巴瘤都需要做骨髓移植，一般情况下，主要是高危的、容易复发的患者具有移植的需求。对这类患者来说，如果不移植，一个儿童无法活到成年，一个成年人的寿命则往往难以延长到1年、两年等。移植对这些高危、难治容易复发的患者来说，是唯一的希望。移植的过程中，不可避免地会出现并发症，用专业词汇描述，叫移植相关并发症，有的人轻，有的人重，有的人很重，它发生的概率一般在30%左右，不同的疾病状态下，患者的并发症发生率也会有所差别。攻克肿瘤的过程，不会一帆风顺，我们希望和患者一起，共同闯过一个个关口。

移植后并非一劳永逸，除了大家熟知的排斥反应和感染之外，还有一个比较棘手就是移植后淋巴细胞增殖性疾病移植后淋巴细胞增殖性疾病（post-transplantationlymphoproliferativediseases，PTLD）是发生在造血干细胞移植（HCT）或实体器官移植后的一类淋巴细胞异常增殖性疾病，疾病谱从良性改变到肿瘤性病变，死亡率高，显著影响移植疗效。PTLD主要发生于移植后2～6个月，尤以移植后3～4个月发生率最高。PTLD临床表现多种多样，患者可出现感染或免疫等其他原因无法解释的发热、咽炎、淋巴结肿大、肝脾大、中枢神经系统症状甚至多器官功能不全等表现。PTLD诊断及病理分型诊断PTLD主要依据病理组织学检查。必要的免疫组化（IHC）指标包括：CD3，CD5，CD10，BCL6，BCL2，IRF4/MUM1，CD20，CD79a，PAX5，Ki-67，kappa，lambda。通过EBVLMP1或EBER-原位杂交（ISH）技术评估EBV感染情况（如果EBV-LMP1阴性，建议使用EBER-ISH）。通过Southernblot的EBV感染情况。PTLD病理分型为四大类：早期病变，包括反应性浆细胞增生和传染性单核细胞增多症样的PTLD；多形性PTLD，细胞形态多种多样，可存在从B细胞至浆细胞各阶段的细胞；单形性PTLD，单一形态的淋巴瘤细胞，如弥漫大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤等；经典霍奇金淋巴瘤样PTLD。PTLD的诊断分级包括临床诊断和确诊。临床诊断依据包括：外周血中EBV-DNA高载量；淋巴结或肝脾大或其他终末器官病变；缺乏合理的其他原因来解释。确诊依据包括：相关器官受累的临床症状或体征；活组织检查标本检测到EBV核酸或蛋白；组织病理学具有PTLD特征（淋巴发育过程受阻、存在单克隆或寡克隆淋巴细胞）。值得注意的是，诊断PTLD并不是一定要依靠EBV感染，有一部分PTLD患者是EBV阴性，且近年来这部分患者有增加趋势。PTLD治疗原则及方案推荐非破坏性病变（为B细胞型）患者的治疗原则该类患者对减少免疫抑制（RI）治疗的反应是多变的，需要密切监测患者情况。RI：降低钙调神经磷酸酶（环孢菌素和他克莫司）的免疫抑制作用，停用抗代谢药物（硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯），对于重症患者，应停止所有非糖皮质激素的免疫抑制剂。对于减少免疫抑制后获得完全缓解（CR）的患者，管理免疫抑制治疗并使用PCR技术监测患者EBV感染情况和移植器官功能；对于减少免疫抑制后获得部分缓解（PR）或疾病进展（PD）的患者，予以利妥昔单抗治疗并PCR技术监测患者EBV感染情况。单形性PTLD(B细胞型)患者的治疗原则该类患者如果有可能选择减少免疫抑制，和/或利妥昔单抗或免疫化疗。对于治疗后获得CR的患者，根据组织学类型，请参阅适当的指南进行随访。对于获得PR或PD的患者，如果初始治疗为减少免疫抑制，则应换用利妥昔单抗或免疫化疗治疗；如果初始治疗为利妥昔单抗单药治疗，则应考虑免疫化疗治疗；如果初始治疗为免疫化疗，则参照BCEL-7选择后续治疗方案；有合适的临床试验建议参加临床试验；EBV特异性细胞毒性T细胞免疫治疗（适用于由EBV驱动的疾病）。多形性PTLD（B细胞型）患者的治疗原则系统性多形性PTLD（B细胞型）患者，如果有可能选择减少免疫抑制，和/或利妥昔单抗或免疫化疗。局限期多形性PTLD（B细胞型）患者，如果有可能选择减少免疫抑制，和受累野放疗（ISRT）±利妥昔单抗或手术±利妥昔单抗或利妥昔单抗单药治疗。对于治疗后获得CR的患者，PCR检测EBV情况或观察或继续进行减少免疫抑制，或±利妥昔单抗维持治疗（如果有可能），并监测移植器官功能。对于获得PR或PD的患者，免疫化疗或临床试验或EBV特异性细胞毒性T细胞免疫治疗（适用于由EBV驱动的疾病）。单形性PTLD(T细胞型)患者的治疗原则对于单形性PTLD(T细胞型)患者除了减少免疫抑制外，没有其他固定治疗；可考虑多药治疗；自体造血干细胞移植可能不适用。经典霍奇金淋巴瘤样PTLD的治疗原则对于经典霍奇金淋巴瘤样PTLD患者，治疗原则及方案具体见霍奇金淋巴瘤NCCN指南。参考文献NCCNGuidelinesVersion1.2021B-cellLymphomas.NCCN.org.大部分文字内容转自：良医汇-肿瘤医生APP”。 

注意：以下所提到的并发症是指造血干细胞移植过程中可能出现的所有并发症，每种并发症发生均有一定概率，部分只是小概率事件，并不代表所有并发症均会在你身上出现。一、预处理药物毒性1.恶心呕吐是最常见的副反应，几乎所有病人都会有不同程度的恶心、呕吐，医生会事先为您使用止吐剂，恶心时可做深呼吸，以减少呕吐次数。建议清淡易消化饮食。可持续数天、数周、甚至数月。2.口腔疼痛预处理过程中放、化疗及移植后使用的部分免疫抑制剂会使口腔黏膜变得非常脆弱，常引起黏膜炎。有时整个消化道都会受到刺激而疼痛，严重程度取决于治疗方案及病人的反应。建议加强适当的方法自我漱口：将漱口水在口腔中停留2分钟以上，对于预防溃疡的发生及继发感染有很大的帮助。3.腹泻放化疗可导致消化道粘膜损伤而导致腹泻，严重者水样泻，可伴腹痛，腹胀等症状，若不合并感染一般可自行消失。建议清淡饮食，减轻消化道负担。4.神经系统症状一些药物如白舒非等，可导致中枢神经系统副作用如癫痫发作，在用药前医生会给予药物预防，一旦发生会给予药物干预，一般不会留后遗症。5.心脏毒性一些药物如环磷酰胺，蒽环类抗肿瘤药物等可能损伤心肌，对心功能减退或累积用药较多的患者，可能诱发急性心功能衰竭，心律失常等。移植前进行心脏全面评估，合理选择药物，用药过程中注意液体速度，出入量平衡，大多可以避免。6.发热一些药物如阿糖胞苷，抗人T细胞免疫球蛋白等输入后会发生发热反应，感染亦会产生发热反应。7.出血性膀胱炎详见后述。8.其他如乏力、脱发、口干、便秘等。二、造血干细胞回输相关并发症造血干细胞输入过程与输血相同，由于回输速度较快且输入的是异体的干细胞，输入过程中可能出现皮疹、发热、血压心率改变。自体干细胞或脐带血回输时可能细胞冷冻保护剂二甲基亚砜可能产生血压心率改变、头痛、呼吸困难、腹痛、恶心呕吐等不适，一般为一过性，部分需要药物缓解症状。回输后可能出现一过性尿色变成淡红色，此为正常现象，不必紧张。回输前医生会给予药物预防相关反应。三、骨髓抑制期（低谷期）常见并发症1.贫血表现为乏力、活动后心慌等，医生会根据血红蛋白水平预防性输注红细胞以减轻症状。2.感染中性粒细胞是各种病原菌感染的第一道防线，低谷期中性粒细胞缺乏，容易发生各种机会性感染，尤其是细菌及真菌感染。3.出血由于血小板减少，可能出现不同程度的出血，最常见的有皮肤出血点，口腔血泡、鼻腔出血、严重者可能出现深部脏器出血如消化道出血、脑出血等，医生会根据血小板水平预防性输注血小板进行预防。四、移植后早期常见并发症（一）移植物抗宿主病（GVHD）由于供者与受者主要及次要组织相容性抗原差异，移植物中的淋巴细胞在宿主体内增殖分化，对宿主靶器官造成免疫损害，产生的病变叫移植物抗宿主病，通俗又称“排异”。GVHD最常见的受累器官为皮肤粘膜、肝脏、肠道。自体移植和同基因移植者则不会发生GVHD，异基因移植急性GVHD发生概率为20-60%，慢性GVHD发生率为50%左右，致死性GVHD发生率为5-20%。GVHD的发生率及死亡率取决于多种因素，如原发病类型、移植前原发病状态、供受者HLA配型、年龄、预处理方案、预防方案等。1.移植物抗宿主病（GVHD）有三种形式：超急性GVHD：在干细胞植入过程中出现，多发生在移植后10天左右急性GVHD：多出现在移植后三个月内慢性GVHD：多出现在移植三个月以后2.急性GVHD的常见临床表现：皮疹：多发于手掌、足掌、面部、四肢，主要表现为丘疹，压之褪色，可伴瘙痒，严重者可伴水泡及表皮脱落；肝脏：表现为食欲不振、黄疸、转氨酶升高等；消化系统：表现为胃痛、恶心呕吐，腹泻，严重者可出现消化道出血、肠穿孔等。3.慢性GVHD主要表现：皮肤粘膜：色素沉着、色素脱失、皮肤增厚、皮肤溃疡，毛囊增粗，严重者皮肤质地硬化甚至影响功能；毛发指甲：毛发稀薄、易断裂、毛发变白，指甲棘状突起，易脆裂等；粘膜：口腔及阴部粘膜多发溃疡、粘膜白斑、红斑、苔藓样变、粘膜萎缩、干燥等；眼睛：角膜结膜干燥、无泪、无菌性结膜炎以及持续性角膜上皮损害、角膜溃疡等；肝脏：黄胆，白便，转氨酶及转肽酶升高，胆红素升高；肺部：胸闷气短，干咳，肺气肿，肺大泡，自发性气胸，低氧血症，呼吸困难等；肌肉关节：重症肌无力、多发性肌炎、多发性滑膜炎、关节挛缩，骨关节疼痛，关节腔积液等；肾脏：水肿，高血压，蛋白尿，血尿，慢性肾功能不全等；消化系统：食欲减退，恶心，慢性腹泻，吸收功能障碍，营养不良等；全身表现：低热，疲劳，体重下降，自身免疫性血细胞减少，免疫球蛋白缺乏等。以上时间界限并非绝对，可以出现复发型及迟发型急性GVHD（100天以后出现），也可以出现重叠型GVHD（兼有急性GVHD及慢性GVHD的特点）。轻度GVHD由于可伴随移植物抗白血病（GVL）效应，因此对控制原发病，预防复发有一定益处，但重症GVHD则可能危及生命，一旦出现，则需要尽快治疗。治疗方式是加强免疫抑制，最常用的是免疫抑制剂，例如环孢菌素，激素，骁悉，以及各种单克隆抗体等，这些药物可以抑制免疫系统减轻各器官的损害，但也增加了发生感染的机率。（二）感染是导致移植相关死亡的最常见并发症之一，在造血未恢复前，病人造血系统处于衰竭状态，粒细胞缺乏，造血恢复后，体内免疫细胞及功能仍未恢复（细胞免疫水平的恢复需要6-24个月时间），因此移植后早期，尤其是3个月内，易发生各种感染，常见的病原菌有细菌，真菌，病毒如巨细胞病毒，EB病毒，各类疱疹病毒，以及其他罕见病原菌。感染可累及各个脏器并表现为相应的症状，最常见的有肺部感染，消化道感染，中枢神经系统感染，泌尿系统感染，皮肤软组织感染，血流感染等。感染的临床表现：呼吸系统：咳嗽，咳痰，咯血，胸痛，呼吸困难，严重者可出现呼吸衰竭；消化系统：恶心呕吐，腹痛腹泻腹胀，便血，严重者可出现肠梗阻，肠穿孔，弥漫性腹膜炎等；神经系统：头晕头痛，呕吐，抽搐，精神及意识障碍等；泌尿系统：尿频，尿急，尿痛，血尿等；皮肤软组织感染：皮肤软组织包块，化脓，溃烂等；血流感染：败血症，严重者至感染性休克预处理开始医生会应用广谱抗细菌、真菌及抗病毒药物对常见病原菌进行预防，一旦发生突破性感染，则会更换成强效的抗菌药物。由于一些病毒无特异有效抗病毒药物，感染的清除完全依赖于机体免疫功能的恢复，因此容易病情反复。（三）一些特殊并发症1.毛细血管渗漏综合症(CLS)是预处理放化疗损伤血管内皮，释放炎性因子，毛细血管通透性增高所致的一系列临床反应，表现为水肿，体重增加，多浆膜腔积液，严重者可导致高血压，心功能不全，肾功能不全等，治疗反应较好，死亡率较低。2.肝窦阻塞综合症（SOS），又名肝静脉闭塞综合症（VOD）一般发生在移植后3周内，多在1-2周，主要表现为肝脾肿大、肝区疼痛、体重增加、胸腹水、水肿、黄疸、肝功能异常，严重者可发展为肝性脑病，死亡率较高，发病率与原发病类型、预处理强度、既往肝病病史等有关。从预处理开始给予扩张微血管的药物进行预防，大大降低了SOS的发生率及死亡率。3.间质性肺炎多发生在移植后100天内。临床表现为干咳，呼吸困难，低氧血症，影像学表现为广泛的磨玻璃样改变，病因与预处理药物、病毒感染及免疫损伤等因素有关。部分对激素及免疫抑制剂效果好，部分尤其是病毒感染相关肺炎对药物反应差，可能因进行性呼吸衰竭而死亡。4.血栓性微血管病变（TMA）表现为高血压、水肿、神经系统症状、肾功能不全、腹泻、溶血性贫血、血小板减少，外周血可见红细胞碎片，血乳酸脱氢酶明显升高等。TMA发生与移植预处理损伤、免疫损伤、感染及移植后免疫抑制剂如环孢素或他克莫司有关，部分控制原发因素及停用相关药物后好转，部分则发生多器官损害甚至有生命危险。5.移植后淋巴系统增殖性疾病（PTLD）与EB病毒感染相关，常见的临床表现是持续高热，进行性血细胞减少，淋巴结肿大，EBV DNA检测阳性，流式细胞学检测可见异常增殖的淋巴细胞，淋巴结活检符合淋巴瘤病理特点。是一种进展迅速，病死率极高的早期并发症。移植后避免过度免疫抑制，定期进行EBVDNA监测，定期输注免疫球蛋白提高免疫功能，CD20单克隆抗体进行抢先治疗等可大大降低发生率及死亡率。6.出血性膀胱炎移植早期发生（2周内）的血性膀胱炎多和药物有关，预处理药物如环磷酰胺，白舒非均可导致出血性膀胱炎，表现为尿频、尿急、尿痛、肉眼血尿，严重者可出现小便中血凝块甚至尿路梗阻。而迟发型（2周后发生）的出血性膀胱炎常与病毒感染及免疫损伤有关。膀胱炎的发生与预处理用药及免疫抑制强度等有关预后良好，一般可自行恢复。7.中枢神经系统并发症移植后感染、药物损伤、TMA、免疫损伤、原发病中枢浸润等均可出现神经系统症状，表现为头晕头痛、呕吐、顽固性高血压、抽搐、麻木、肢体感觉及运动障碍、认知障碍、精神及神志异常等，部分预后良好，部分则导致不可逆损伤甚至危及生命。五、移植后远期并发症1.慢性GVHD影响生活质量（详见上文慢性GVHD），或长期服用免疫抑制剂导致反复感染。2.内分泌系统受影响可能甲状腺功能低下、骨质疏松、糖尿病、高脂血症所致股骨头坏死、性激素水平下降，尤其是女性患者，清髓移植后大部分会停经，失去生育功能。3.二次肿瘤发生的概率增加由于移植前大剂量放化疗可能导致DNA损伤，加上移植后处于长期免疫功能低下状态，因此移植后患者发生肿瘤的概率要高于普通人群（10年累及发生率2%-6%），建议定期进行身体检查，若有异常情况及时就医。4.视力问题慢性GVHD相关干眼症导致角膜结膜炎，预处理放疗及化疗导致白内障，均会导致视力损伤。5.外观变化因药物或GVHD因素，可能会出现皮肤颜色改变，色素沉着，色素脱失，头发稀疏，浮肿，多毛，头发变白，卷曲等。六、原发病复发虽然造血干细胞移植是根治一些血液系统恶性肿瘤的唯一方法，但并非所有疾病均可根治，仍有部分患者移植后会出现原发病复发。复发的概率取决于原发病的类型、危险程度，移植前疾病的缓解状态、移植类型、移植方案，移植后免疫抑制的强度等。移植后通过对原发病进行密切监测，高危及早期复发患者积极采取措施预防，可降低复发风险。

“热烈️祝贺造血干细胞移植患者妇产科问题专家共识在《中华妇产科杂志》发表！”执笔专家北京大学人民医院妇产科杨欣教授带领其团队经过十余年的努力，为造血干细胞移植患者妇产科相关问题提供了优质的医疗服务，经过共识专家团队多次的讨论和支持，希望患者能更多的获益，她们是需要关注的女性。祝每一位女性健康、精彩一生！杨欣教授介绍•北京大学人民医院妇产科，主任医师，教授，博士生导师•中华医学会妇产科学分会委员•中华医学会妇产科分会盆底学组委员•中华医学会妇产科分会绝经学组委员•中华医学会老年分会骨代谢疾病专业学组委员•中国医师协会生殖医学专业委员会内分泌学组副组长•北京医学会妇科泌尿与盆底重建学分会副主任委员•中华预防医学会盆底功能障碍防治专委会常委擅长妇科内分泌及女性盆底功能障碍性疾病专家共识|造血干细胞移植患者的妇产科管理选自：中华妇产科杂志2022年6月第57卷第6期作者：中华医学会妇产科学分会绝经学组造血干细胞移植患者的妇产科管理专家共识专家组通信作者：杨欣，北京大学人民医院妇产科，北京100044，Email：xinyang_2003@sina.com；郁琦，中国医学科学院北京协和医院妇产科，北京100730，Email：yuqimd@163.com摘要造血干细胞移植（HSCT）是根治多种造血及非造血系统良恶性疾病的重要方法。女性HSCT患者的妇产科管理包括生殖系统炎症、HPV感染及子宫颈病变、异常子宫出血、生殖器移植物抗宿主病及早发性卵巢功能不全（POI）。HSCT前的管理应重点关注HPV感染及子宫颈癌筛查情况，进行月经管理、卵巢功能评估及卵巢功能保护咨询。HSCT后至造血重建期，由于血小板计数低下，月经管理成为主要问题。HSCT后的远期，待患者整体健康恢复后，应定期进行妇产科相关检查与评估，重点关注HPV感染及子宫颈癌筛查情况、POI的诊治及康复后生育指导。本共识是根据国内外的研究结果和相关指南，结合临床实践经验，经过充分讨论后而制定，旨在促使国内多学科医师更好地管理和诊治HSCT患者的相关妇产科问题，从而提高患者的生命质量。造血干细胞移植（hematopoieticstemcelltransplantation，HSCT）是通过大剂量放化疗等预处理方案，清除HSCT适用疾病患者体内的疾病异常细胞，并移植自体或异体的造血干细胞，使之重建正常的造血和免疫功能，从而根治多种造血及非造血系统良恶性疾病的重要方法。HSCT的具体过程包括清髓性或非清髓性预处理、造血干细胞输注、植活及造血重建。每年全世界接受HSCT治疗者超过5万例，2019年我国HSCT总例数超过1万例［1］。随着HSCT技术进步，HSCT患者的生存率提高、生存时间延长，女性HSCT患者的妇产科相关问题受到广泛关注，如生殖系统炎症、HPV感染及子宫颈病变、异常子宫出血、生殖器移植物抗宿主病（graft‑versus‑hostdisease，GVHD）及医源性早发性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI）。血液病患者常规化疗后POI的发生率为65%~84%；育龄期女性HSCT患者接受清髓性化疗POI的发生率接近100%［2］，受孕率＜1%［3］。青春期前的女性HSCT患者白消安化疗和全身放疗（totalbodyirradiation，TBI）后自发性青春期发动（非药物诱导）及自发性月经的比例仅为40%~60%［4］。本共识的专家组根据国内外的研究结果和相关指南，结合临床实践经验，经过充分讨论后制定了本共识，旨在促使国内多学科医师更好地管理和诊治HSCT患者的相关妇产科问题，提高其生命质量。一、HSCT前的管理对于准备接受HSCT治疗的青春期后女性患者，在预处理前，应进行月经管理、性行为及避孕需求咨询，排除性传播疾病及严重生殖系统感染性疾病，行乳腺癌和子宫颈癌筛查（有性行为者）；有生育需求者，应进行卵巢功能评估及卵巢功能保护咨询。儿童和青少年患者也应关注青春期发育及卵巢功能保护问题。1.病史采集与盆腔检查：育龄期患者应重点关注其月经情况（月经史、有无需要处理的异常出血问题、是否正在服用影响月经或月经管理的药物）、婚育史及性生活史，管理及处理妇科疾病。盆腔检查重点包括双合诊、阴道分泌物、子宫颈癌筛查及盆腔超声检查。青春期前患者需询问其母亲的月经初潮时间，对患者的青春期发育有一定的预测作用。查体应注意第二性征的发育情况。2.子宫颈癌筛查：在HSCT前，对于免疫功能低下的患者，存在HPV再激活和新发感染的风险［5］，其子宫颈癌筛查及异常结果管理的原则同艾滋病患者，详见相关的指南［6］。本共识建议，有性行为的患者HSCT前均应常规行子宫颈癌筛查——子宫颈液基薄层细胞学检查（thin‑prepcytologictest，TCT）和HPV检测［7］。除评估此次的筛查结果外，也要关注既往TCT和HPV检测的结果以及子宫颈病变治疗史。子宫颈高级别鳞状上皮内病变（high‑gradesquamousintraepitheliallesion，HSIL）或子宫颈癌可能因HSCT引起的免疫缺陷或免疫抑制剂的使用而迅速进展［8］，故本共识建议，若HSCT前子宫颈癌筛查结果异常有阴道镜转诊指征（指征同正常人群），应在HSCT前完成阴道镜评估，同时也应注意外阴、阴道和肛门等生殖器区域是否存在可疑病灶。对于组织病理学确诊的HSIL及以上病变，根据病变严重情况及患者的血液指标决定子宫颈病变的手术时机。若HSCT前没有足够的愈合时间，子宫颈活检或治疗也可推迟到HSCT后3~6个月，使血小板和白细胞计数充分恢复，以减少手术出血和感染的风险［9］。3.卵巢功能损伤风险的告知：HSCT的适应证为急性白血病、淋巴瘤、各种实体瘤、骨髓衰竭性疾病、自身免疫性疾病等。HSCT前的预处理是通过大剂量放化疗等方案，清除患者体内的异常细胞，并抑制患者免疫系统的排斥反应，进而达到移植物成功定植；根据对恶性细胞的清除程度及放化疗的剂量，分为清髓性预处理方案（myeloablativeconditioningregimen）和非清髓性预处理方案（又称减低强度的预处理方案）。目前，清髓性预处理方案对于无禁忌证的受者仍为标准预处理方案，经典的清髓性预处理方案有全身照射+环磷酰胺、白消安+环磷酰胺［10］。减低强度的预处理方案则加入氟达拉滨等而减少环磷酰胺的剂量，适用于高龄或有高危因素不适于清髓性预处理方案的患者［10］。HSCT前的预处理会对卵巢产生损伤，导致卵巢功能严重衰退，医师应详尽告知患者及其家属：HSCT后卵巢功能损伤的风险及对生育的影响。对于一般情况良好、年龄≤40岁（可根据患者的卵巢储备功能或个体情况适当放宽）、卵巢储备功能可［抗苗勒管激素（anti‑Müllerianhormone，AMH）＞1.09μg/L，窦卵泡数＞6个］、有生育需求、低~中度复发风险且疾病预后较好的患者推荐行卵巢功能保存及保护措施［11］。本共识建议，对于无生育意愿的患者，告知其自然妊娠概率较低，并提供避孕指导；对于有生育需求的患者，为其提供个体化的卵巢功能保护方案。儿科患者在HSCT前即使无青春期发育征象，也可能发生卵巢损害并影响其生长发育，早期不易发现。4.卵巢功能保护措施：目前已应用于临床的卵巢功能保护措施包括胚胎冻存、成熟或未成熟卵母细胞冻存、卵巢组织冻存及药物暂时性抑制卵泡发育。胚胎冻存及卵母细胞冻存通常需要进行超促排卵，可能推迟HSCT原发疾病的治疗［12］。此外，有配偶者首选胚胎冻存；目前冷冻卵母细胞较为成熟，使得HSCT后有望妊娠并成功分娩［2］。卵巢组织冻存是近年兴起的用于保留恶性肿瘤患者卵巢功能的一种新技术，恶性肿瘤患者通过卵巢组织冻存、移植后成功妊娠并活产的报道在增加［13‑14］。卵巢组织冻存首先需要通过腹腔镜或在治疗原发疾病行盆腔手术时切取部分卵巢组织，并快速冻存，待结束大剂量性腺毒性药物使用及放疗后，患者生存情况良好、有生育要求时，择期行原位或异位冻存卵巢组织移植［12］。国内已有1例骨髓增生异常综合征患者在HSCT前行卵巢组织冻存，HSCT后27个月冻存的卵巢组织原位移植，之后自然妊娠及活产的报道［15‑16］。但白血病等恶性血液病患者进行卵巢组织冻存再植是否有引起原发疾病复发的风险尚存争议［17］，故此方法也需要更多的研究来评估其安全性。目前认为，促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin‑releasinghormoneagonist，GnRH‑a）可以降低绝经前乳腺癌患者化疗后POI的发生风险［18］，但未证实在HSCT前使用GnRH‑a对卵巢是否有明确的保护作用［19‑21］。综上，本共识建议，HSCT前，对于有生育需求的患者，应为其提供个体化的卵巢功能保护方案，具体包括胚胎冻存、成熟或未成熟卵母细胞冻存及卵巢组织冻存。5.月经管理：由原发血液病或HSCT前预处理所导致的血小板减少，可以引起严重的全身凝血相关疾病所致异常子宫出血（abnormaluterinebleeding‑coagulopathy，AUB‑C）。在未接受月经管理的HSCT前的女性患者中，中~重度AUB‑C的发生率高达40%［22］，不仅严重威胁其生命健康，还会影响原发疾病的治疗。因此，HSCT前的月经管理至关重要，应合理用药避免患者在血小板植活前发生月经过多甚至大出血。目前，针对AUB‑C的具体治疗主要包括药物治疗及手术治疗［23］。一线治疗方案为药物治疗，可用于控制急性出血及长期调控月经。常用药物包括短效复方口服避孕药、孕激素类药物（如炔诺酮5~15mg/d，血止后月经周期第5~26天使用）、左炔诺孕酮宫内缓释系统、氨甲环酸等。对于病情危重的患者（包括青少年），在等待药物治疗起效的同时，排除子宫明显器质性病变后，推荐使用宫腔内Foley球囊置入术（放置12~24h后取出）。手术治疗仅用于药物治疗无效且无生育需求的患者，主要包括子宫内膜消融术及子宫切除术。影响药物控制月经疗效的因素与患者的血小板数量直接相关，也与患者合并的妇科疾病相关，由血小板过少导致的急性重症出血使用超大剂量口服避孕药，或大剂量口服避孕药联合多种性激素类药物控制月经，并不一定能增强疗效，但可明显增加药物的不良反应。尽管已证实非甾体抗炎药可使月经量下降约40%，但因其可影响血小板聚集，或与其他药物相互作用而影响肝功能和凝血因子的生成，故应禁用于血小板异常所致的AUB‑C［24］。此外，对于难治性AUB‑C可以使用GnRH‑a（血小板计数＜1×109/L为禁忌［25］），但应注意用药2周内“点火效应”导致的月经样出血应避开预处理化疗导致的血小板减少期，不推荐HSCT前长时间使用GnRH‑a。荟萃分析显示，米非司酮连续使用可使异常子宫出血患者闭经［26］。两种方法合理使用，可使患者度过血小板低下的时段，从而避免反复出血造成的额外医疗负担。二、HSCT后至造血重建期的管理HSCT前常规预处理治疗1~2周，随后造血干细胞输注、植活及造血重建需60~90d。此时期月经管理为主要问题之一，本共识建议，应在入移植舱前进行合理的月经管理，尽量避免移植舱内月经来潮或子宫大出血的发生。待其植活后血小板升至50×109/L可酌情考虑停用月经管理药物。三、HSCT后的复诊与随访女性HSCT患者待移植成功、整体健康恢复后，应进行妇科及生殖健康问题的评估。建议其在HSCT后6个月时进行卵巢功能评估；青春期后患者还应进行避孕及性生活指导，移植后每年进行乳腺癌及子宫颈癌筛查（有性行为者）；有不规则出血的患者进行月经管理。存在异常子宫出血或外阴阴道溃疡的患者应及时就诊。（一）HSCT后POI1.诊断：（1）育龄期女性：年龄＜40岁，出现停经或月经稀发至少4个月，且至少2次（间隔＞4周）血清基础FSH＞25U/L，即可诊断为POI。HSCT后POI患者与自然绝经女性相比，其低雌激素症状更轻、潮热较少；但对于这些相对年轻的HSCT后POI患者，泌尿生殖系统症状对其性生活及生命质量的影响更大［27］。（2）儿童（青春期前）患者：当其出现血FSH水平增高、雌激素水平低下，伴（或不伴）青春期延迟时，提示POI的发生。HSCT后发生POI，由于无内源性雌激素的产生，可表现为青春期延迟［乳房发育比平均年龄晚2.0~2.5个标准差，女孩在13岁之前青春期发育分期未达到TannerB2（即出现乳结、乳头及乳晕稍增大）］和原发性闭经。HSCT前患儿均常规行染色体检查；若供者是男性，HSCT后外周血染色体会转化为男性核型，对于原发性闭经的患儿不需要HSCT后再行染色体检查。本共识建议，对HSCT后的女性儿童从8岁开始，每6~12个月进行1次Tanner分期及月经情况的随访［3，28］，必要时进行性激素水平及AMH水平的测定。2.治疗：（1）育龄期女性：激素补充治疗（hormonereplacementtherapy，HRT）的目的是缓解低雌激素的相关症状，对于无明显潮热等绝经症状的HSCT女性患者，也推荐HRT以维持骨骼、心血管系统、认知功能及泌尿生殖系统的健康。HRT不增加原发血液病复发的风险，但HRT启动时机建议待原发疾病情况稳定后再开始［27］。综上，在无禁忌证并评估慎用情况的基础上，POI患者均应尽早开始HRT；有子宫的女性患者应选择雌孕激素的连续联合或序贯治疗（希望有周期性撤退出血者），以防止子宫内膜病变。已切除子宫的女性患者可选择单纯雌激素治疗。24%的HSCT患者在周期序贯或连续序贯治疗后无撤退性出血，提示子宫内膜可能受到损伤（失去接受赠卵妊娠的可能）［27］。此外，在HRT期间出现原发疾病复发迹象需要治疗时，应暂停HRT，以避免干扰原发疾病治疗及撤退性出血的发生。关于HRT的禁忌证、慎用情况和具体用药方案等详见《早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识》［29］及《绝经管理与绝经激素治疗指南（2018）》［30］。（2）儿童（青春期前）患者：依据上述我国的指南共识［29‑30］，青春期诱导建议从12~13岁开始，从小剂量雌激素（成人剂量的1/8~1/4）开始进行口服补充；根据其骨龄和身高的变化，当达到理想身高时，转为标准剂量雌孕激素序贯治疗。由于HSCT患者的基础病和移植后罹患肿瘤的风险，生长激素应慎重使用［29］。此外，本共识建议，长期接受HRT的患者应在每半年常规进行血液科复诊的基础上，每年进行个体化药量调整及利弊评估（重点关注乳腺以及妇科的体格检查及影像学检查）。（二）子宫颈癌筛查由于HSCT后患者需较长时期服用免疫抑制剂以及免疫重建后免疫反应不足，与正常人群相比，其发生HPV新发感染或隐性感染再激活的风险显著升高，且进展速度更快［8］。约40%的HSCT后患者会出现子宫颈细胞学异常，其中20%为HSIL［8］。本共识建议，对于有性生活的育龄期女性，HSCT后每年进行1次TCT和HPV检测的联合筛查；如果连续3年筛查阴性，筛查间隔可延长至每3年1次，并终身随访。如果筛查异常有阴道镜转诊指征（指征同正常人群），行阴道镜活检病理诊断以明确病变级别。组织病理学确诊的HSIL依照标准流程进行治疗后，每6~12个月进行TCT和HPV联合筛查，连续3年阴性，改为每3年1次，并终身随访［7］。鉴于HPV感染率高，在HSCT后的远期可能发生子宫颈病变，HSCT后接种HPV疫苗可减少HPV潜在感染和相关肿瘤的发生［31］。HSCT后患者对HPV疫苗的反应与免疫功能正常的人群相似，对相对应的HPV亚型产生有效的免疫反应，而且并无明显不良事件发生［31］。故本共识建议，对于9~45岁HSCT后女性患者，推荐接种3剂次HPV疫苗［32］和联合子宫颈癌筛查［32‑33］。（三）乳腺癌筛查TBI预处理的HSCT女性患者发生乳腺癌的风险增高（风险比为4.0）［34］，TBI预处理后的患者应在25岁（或暴露后8年及＜40岁）开始接受乳房X线、超声及MRI检查［35‑36］。对所有HSCT后发生POI的患者，在HRT前均应注意排除乳腺恶性疾病。（四）生殖器GVHDGVHD是异基因造血干细胞移植后常见的并发症，由供体T淋巴细胞攻击受者同种异型抗原所致。急性GVHD主要累及皮肤、肝脏和胃肠道；重度及慢性GVHD可累及女性卵巢和生殖道，表现为外阴及阴道黏膜扁平或硬化性苔藓，黏膜糜烂、溃疡等，严重影响其性健康及生命质量。生殖器GVHD的发病率不同文献报道不一，为25%~52%［37］；部分临床表现与雌激素缺乏所引起的泌尿生殖系统症状有所重叠，包括外阴阴道干涩、瘙痒、灼烧感、疼痛、排尿困难、性交困难和出血等，患者常同时伴有其他器官系统GVHD的表现［37］。其中位发生时间为HSCT后7~10个月［38］，但典型的症状和体征通常出现较晚，于HSCT后1年甚至更久［39‑40］。有关慢性GVHD的预防、诊断、临床评估及治疗详见《慢性移植物抗宿主病（cGVHD）诊断与治疗中国专家共识（2021年版）》［41］。本共识建议，HSCT后女性患者的生殖器GVHD主要遵照血液科医师的建议进行全身用药，外阴局部溃疡可应用外用雌激素、外用中药及生物制剂改善症状。（五）康复后的生育指导放射线可导致子宫血流受损，从而使子宫体积缩小，影响胚胎着床［42］。接受TBI预处理的女性HSCT患者早产率和低出生体重儿发生率可明显高于正常人群［43‑44］。HSCT前的预处理及HSCT后应用的药物有潜在的致畸或增加妊娠相关风险的可能，良性血液病者妊娠应推迟至HSCT后2年，恶性血液病者妊娠应推迟于HSCT后至少3~5年［9］。在确认患者HSCT后无恶性血液病复发及GVHD、整体健康状况良好后，若患者有生育要求，鼓励其尽早准备，并再次评估卵巢功能。对于卵巢功能尚存的患者，通过调整HRT方案及指导性生活，及早考虑在生殖医师指导下完成生育。对于冻存卵巢组织再植的患者，给予孕前检查及生育指导。对于经评估卵巢已无功能的患者，可以准备将已冻存的胚胎移植入宫腔；有冻存卵母细胞或寻求到赠卵的患者，可以接受体外受精‑胚胎移植。在准备接受胚胎移植前3个月开始，配合生殖医师加大HRT服用量，做好子宫受孕准备；妊娠中期至哺乳期停用HRT药物；哺乳完成后，重新启动HRT，调整至理想剂量，并建议服用至少到49~50岁，随后按照绝经后激素治疗方案进行。任何有遗传性疾病接受HSCT治疗的女性患者，如镰状细胞贫血或遗传性免疫缺陷，应在孕前进行相关的遗传咨询。随着HSCT技术进步，患者生存率显著提高，生存时间显著延长。HSCT女性患者的妇产科问题应受到多学科医师的共同关注，并加强多学科协作及心理疏导，共同改善HSCT女性患者的生命质量。顾问：魏丽惠（北京大学人民医院）、乔杰（北京大学第三医院）、陈子江（山东大学附属生殖医院）执笔小组：杨欣（北京大学人民医院）、王朝华（北京大学人民医院）、孙晓婉（北京大学人民医院）、李明珠（北京大学人民医院）参与本共识制定与讨论的专家组成员（以姓氏笔画为序）：丁岩（新疆医科大学第一附属医院）、王世宣（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、王建六（北京大学人民医院）、王殊（北京大学人民医院乳腺外科）、王朝华（北京大学人民医院）、史惠蓉（郑州大学第一附属医院）、白文佩（首都医科大学附属北京世纪坛医院）、吕淑兰（西安交通大学医学院第一附属医院）、任慕兰（东南大学附属中大医院）、刘义（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、阮祥燕（首都医科大学附属北京妇产医院）、孙晓婉（北京大学人民医院）、孙爱军（中国医学科学院北京协和医院）、李文京（首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科）、李明珠（北京大学人民医院）、李佩玲（哈尔滨医科大学附属第二医院）、李晓冬（河北医科大学第二医院）、李蓉（北京大学第三医院）、李慧玲（北京大学人民医院）、杨欣（北京大学人民医院）、杨骏（首都医科大学附属北京儿童医院血液肿瘤中心）、吴洁（南京医科大学第一附属医院）、狄文（上海交通大学医学院附属仁济医院）、沈浣（北京大学人民医院）、张乐萍（北京大学人民医院血液科）、张晓辉（北京大学人民医院血液科）、张淑兰（中国医科大学附属盛京医院）、张慧英（天津医科大学总医院）、陈蓉（中国医学科学院北京协和医院）、林元（福建省妇幼保健院）、郁琦（中国医学科学院北京协和医院）、赵艳丽（河北燕达陆道培医院）、郝敏（山西医科大学第二医院）、段华（首都医科大学附属北京妇产医院）、徐丛剑（复旦大学附属妇产科医院）、唐良萏（重庆医科大学附属第一医院）、黄薇（四川大学华西第二医院）、崔满华（吉林大学第二医院）、谢梅青（中山大学孙逸仙纪念医院）利益冲突所有作者声明无利益冲突参考文献：略本文编辑：沈平虎

北京京都儿童医院目前完成造血干细胞移植治疗SCN共9例，存活8例。其中，单倍体移植2例。有1例患者为院外移植失败后于我院进行的移植，后移植成功。下面陈大夫要科普一下这个疾病，敲黑板了！！！

对大多数患者和家庭来说，最终下定决心选择造血干细胞移植都是需要经过深思熟虑的，这个过程中还有些大家比较常见的问题，本文对此做了汇总和分享。造血干细胞移植是对患者身体的一次全面考验，为了保证移植的顺利进行，需要患者具备一定的身体条件，其中对肾功能的要求是比较高的，这主要是因为造血干细胞移植中用到的很多药物都可能有肾脏毒性，比如预防移植物抗宿主病的药物（如环孢素、他克莫司）、抗生素（如万古霉素、两性霉素B等）。曾经肾功能不全是作为造血干细胞移植的禁忌症，后来随着减低强度预处理方案的出现，一些肾功能不全的患者也能受益于移植治疗。但为了避免加重患者的肾脏损害，降低移植相关风险，对患者移植前的肾功能仍有一定要求1：总体上，要求移植前的血肌酐水平低于1.5mg/L，肌酐清除率高于60ml/min。对于移植前肌酐清除率50-70ml/min的患者，经医生评估可考虑进行减低预处理剂量的造血干细胞移植。（如需了解“减低强度预处理方案”相关信息，可参考《什么是预处理？清髓非清髓分别指什么？》）尽管都是淋巴瘤，但有可能是不同的亚型，即使是同一亚型，比如都是弥漫性大B细胞淋巴瘤（简称“弥漫大B”），但患者的具体分期、危险程度、治疗阶段（是新诊断、还是复发，如果复发，还可进一步分为初次复发和再次复发）、对既往治疗的反应都可能是不一样的2-3。针对每种具体的情况，医学上都有相应的研究，评价移植治疗和非移植治疗的优劣，以及自体移植和异基因移植的优劣。基于这些研究结果，权威组织会给予不同情况的推荐意见（医学上称为“指南”），医生会参考指南，结合每个患者的具体情况，给予针对性的建议。所以就会出现同是淋巴瘤，但治疗推荐不尽相同的情况。同样是急性髓系白血病（AML），但随着认识的深入，发现它们在更微观的染色体和基因层面是不太一样的，有的预示着生存结局较好，有的预示着生存结局不理想。据此，可将AML分为“预后良好”、“预后中等”和“预后不良”三个层级4。一般来说，对“预后良好”和“预后中等”的患者，通过标准化疗达到第一次完全缓解后（“完全缓解”指在化疗后找不到诊断白血病的证据，具体对血细胞数量和骨穿结果有一定要求），医生可能会考虑自体移植；对于“预后不良”的患者，医生可能会考虑异基因移植2-4。不过最终决定使用哪种移植方式，还要结合患者的具体情况，比如年龄、治疗合并症等综合考虑。异基因造血干细胞移植中，传统的预处理使用的是“清髓性方案”，也就是用大剂量化（放）疗，最大程度的杀灭体内的肿瘤细胞，同时为供体干细胞植入提供“空间”。这种方式尽管治疗更彻底，但是毒性较大，年老体弱者往往不能耐受，常出现严重并发症。近年来在此基础上发展了“非清髓性预处理方案”和“减低强度预处理方案”，这两种方式有时也被称为“减低强度移植”5。“减低强度移植”降低了预处理的毒性，提高了患者对预处理的耐受性，即使年老体弱者也能从移植治疗中获益。但对于您是否适合进行减低强度移植，医生会综合疾病诊断、年龄、身体状况等多个方面因素进行综合评估。在考虑是否选择移植治疗时，您可能还会遇到其他各种问题，您不妨多与您的移植医生进行沟通。祝每个患者都能战胜病魔，重获新生！参考文献1.黄晓军主编,实用造血干细胞移植（第2版）,人民卫生出版社.53-542.DuarteRF,etal.BoneMarrowTransplantation2019;54:1525-15523.KanateAS,etal.BiolBloodMarrowTransplant2020;26(7):1247-12564.中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组,中华血液学杂志.2017;38(3):177-1825.AmericanCancerSociety.StemCellorBoneMarrowTransplant.转自微信公众号：暖流知识库

接受造血干细胞移植的患者中有相当比例是儿童。过去，我们主要关注怎么通过移植让这些小患者活下去；现在，随着移植技术的进步，更多患儿可以达到长期生存，因此关注的问题也延伸到如何让这些患儿活得更好、更有生活质量。其中一个家长们很关心的问题就是这些患儿的生长发育是否会受到影响。研究显示，患儿在造血干细胞移植后总体有三种生长模式2：★移植后一开始生长不足，但恢复后开始追赶，最终生长发育正常。★ 身高增长持续缓慢，最终身高受损。★ 一开始正常，但在青春期生长发育不足，最终身高受损。需要说明的是，这里指的“身高受损”是指成年后的实际身高低于根据患儿移植前身高和父母身高预测得到的身高值。研究观察到，很多患儿在造血干细胞移植后生长发育确实会受到影响，表现为第二或第三种生长模式，最终身高低于同胞兄弟姐妹的身高2-3。但幸运的是，约77%的患儿最终可以达到正常成年人的身高水平2，而不会显得异常矮小。人体的生长发育是一个复杂的过程。每个人成年后的身高，不但与遗传因素有关，还与营养状况、激素水平、急性或慢性疾病等相关。儿童期的生长主要受生长激素的影响，青春期则会在生长激素和性激素的协同作用下出现迅速生长，甲状腺激素也对生长发育有影响2,4。而在接受造血干细胞移植的患儿中，四分之一会出现生长激素缺乏，三分之一会出现性激素异常，约十分之一会出现甲状腺激素缺乏3。移植儿童是否出现生长障碍，受到多方面因素的影响，常见的影响因素包括1-3：★ 放射治疗（放疗）：放疗，特别是颅脑照射治疗被认为是导致生长障碍最重要的因素之一，影响的程度与放疗的剂量、放疗的方式都有关系。★ 化学治疗（化疗）：不同的化疗方案影响程度不一样。★ 移植的年龄：总体来说，越是年幼的儿童，生长发育受到的影响越大。★ GVHD和相关治疗：发生GVHD的患儿，可能需较长时间给予糖皮质激素治疗，这也是导致患儿生长障碍的原因之一。为了尽量使患儿获得正常的生长发育水平，需要移植医生、患儿家长和内分泌科医生共同努力，主要包括以下几个方面：★ 预处理方案优化：如果有不同方案可以选择，尽量选择对生长发育损伤较小的方案。如果必须使用放疗，尽量避免单次大剂量放疗。★ 预防GVHD：遵医嘱按时服用预防GVHD的药物（如环孢素、他克莫司等）；另外在移植后需要按照出院宣教做好自我管理、预防感染，避免诱发GVHD。★ 定期随访，及时发现问题：造血干细胞移植患儿需要每6个月监测身高、体重等生长发育指标，如发现异常，可能需要请儿童内分泌专家会诊，进行生长激素水平、甲状腺功能、性激素水平、骨龄等检查，尽早对症治疗。参考文献1.黄晓军主编,实用造血干细胞移植（第2版）,人民卫生出版社.354-3552.RankeMB,etal.BoneMarrowTransplant.2005;35(Suppl1):S77-813.BernardF,etal.BoneMarrowTransplant.2009;43(8):637-6424.SandersJE.BoneMarrowTransplant.2008;41(2):223-2275.SandersJE.Blood.2005;105(3):1348-13546.CohenA.BoneMarrowTransplant.2008;41(Suppl2):S43-48转自微信公众号：暖流知识库

进行异基因造血干细胞移植时，有些亲属捐献者可能无私地想给自己的亲人多捐献点儿干细胞，有些病人可能也认为多输点干细胞有助于移植成功和疾病治愈，那造血干细胞是回输的越多越好吗？异基因造血干细胞移植时，对回输的造血干细胞数量有一定要求异基因造血干细胞移植后，患者重建造血功能的关键在于输入的造血干细胞的质量和数量。这就要求供者捐献的造血干细胞不仅要有良好的质量，同时还需要达到足够的数量。一般是根据患者的体重来计算需要输注的干细胞的数量，目前国内外比较公认的标准是：要保证供者造血干细胞在患者体内植入所需的造血干细胞的最低数量为2×106/kg。假如患者体重为60kg，那么需要至少采集120×106个造血干细胞。根据这一数量，健康供者一次捐献外周血200~300ml左右，捐献骨髓约为500~1000ml左右，这样才能满足移植的需求1,2。异基因造血干细胞移植时，回输的造血干细胞数量不是越多越好异基因造血干细胞移植时，无论是使用骨髓还是从外周血中采集造血干细胞，移植物中除了大量造血干细胞外，还会混有T细胞等免疫细胞，混有这些免疫细胞是一把双刃剑，一方面它们可以促进造血干细胞在患者体内的植入，但另一方面它们具有免疫活性，会把患者的身体组织或器官当成异物进行攻击，从而发生移植物抗宿主病。采集的造血干细胞数量越多，移植物中混入的T细胞等免疫细胞就会越多，移植物抗宿主病就会越重，而严重的移植物抗宿主病会影响移植疗效，甚至导致移植失败。因此，回输的造血干细胞要达到一定数量要求，但也不是越多越好1,3。参考文献1.黄晓军.造血干细胞移植问与答.人民卫生出版社.（第1版）.2.王晓宁,等.异基因造血干细胞移植中回输造血干细胞的量和回输时受者白细胞数与疾病预后关系分析.中国实验血液学杂志.2013;21(6):1530-1543.3.陈鹏,等.供者细胞回输数量对单倍型造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病的影响.白血病·淋巴瘤.2016;25(1):53-56.转自微信公众号：暖流知识库

多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）的移植至今经历了自体造血干细胞移植（autologousstemcelltransplantation，auto-HSCT）、异基因造血干细胞移植（allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT）、auto-HSCT序贯allo-HSCT等。由于MM患者中位诊断年龄较大等原因，allo-HSCT未能作为大部分新诊断MM患者的首选。auto-HSCT序贯allo-HSCT是先行auto-HSCT以减少肿瘤负荷，续贯allo-HSCT（通常减低剂量），对其疗效的报道相互矛盾，所以临床未能广泛应用。因此，至今为止，auto-HSCT仍是适合移植MM患者的主要治疗方式。自20世纪80年代初auto-HSCT开始应用于MM的治疗以来，患者的总生存（OS）期明显延长，因此，auto-HSCT一直被认为是年龄≤65岁新诊断MM患者的首选治疗选择。但随着新药的不断涌现，MM的疗效得到很大提高，含新药方案4~6个疗程的完全缓解（CR）率即可达20%~40%，因此，auto-HSCT在MM治疗中的地位曾被质疑。但一代新药及二代新药诱导治疗后序贯auto-HSCT及持续新药治疗的前瞻（平行）对照研究的临床结果表明，经auto-HSCT治疗的MM患者无进展生存（PFS）获益更多，说明auto-HSCT在新诊断MM患者中治疗地位的重要性。即使应用含单克隆抗体的方案作为诱导治疗，auto-HSCT仍是适合新诊断MM患者的重要治疗手段。我国MM患者平均诊断年龄较欧美国家年轻10岁左右，但接受auto-HSCT的比例却明显低于欧美国家，这种现象可能是导致我国MM患者PFS和OS明显劣于欧美国家的原因之一。因此，有必要制定针对我国MM患者的auto-HSCT指南，以规范和指导我国MM患者的auto-HSCT治疗。一、移植患者的筛选和要求1．年龄：一般而言，auto-HSCT在65岁以下且无严重脏器功能障碍的患者中进行，但auto-HSCT的年龄上限在国际上逐渐放宽。大于65岁的体能状态佳（fit）的MM患者实施auto-HSCT也可使PFS和OS获益，且未显著增加移植相关死亡率。但对于有合并症的MM患者，接受auto-HSCT有增加移植不良反应和相关死亡率的风险，因此65岁以上MM患者实施auto-HSCT应在经验丰富的治疗团队进行仔细的体能状态评估后，在评分为fit的患者中进行。2．肾功能：肾功能损害是MM患者常见的临床表现，诱导治疗后部分患者肾功能可完全恢复正常或明显改善，不影响移植。即使不能完全恢复甚至仍需血液透析，也并非接受auto-HSCT的禁忌证。但肾功能不全会使移植相关不良反应如黏膜炎、感染等并发症增加，因此，需要降低预处理药物的剂量。3．其他：肺部感染也是MM常见的临床表现，诱导治疗有效的MM患者肺部感染会明显减轻或完全好转，不影响移植的进行，但若患者有慢性阻塞性肺疾病或其他导致肺功能严重下降的疾病时，auto-HSCT前需评估肺功能。当肺功能中一秒用力呼气容积（forcedexpiratoryvolumeinonesecond，FEV1）占预计值百分比<60%和（或）弥散功能占预计值百分比<60%时，暂不宜行auto-HSCT[9]。患者原有心脏疾病或因继发淀粉样变性导致心功能不全时，需充分改善心功能，达到一定条件才能行移植，这些条件包括肌钙蛋白T（TnT）<0.06μg/L、收缩压≥90mmHg（1mmHg=0.133kPa）、美国纽约心脏病协会（NYHA）分级1~2级。二、移植前的诱导治疗移植前MM患者需行诱导治疗以尽快减轻肿瘤负荷，恢复脏器功能。新诊断MM患者诱导治疗的药物包含以下几类：蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、伊沙佐米等）；免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺等）；单克隆抗体（抗CD38单克隆抗体等）；细胞毒药物（环磷酰胺、脂质体阿霉素等）；糖皮质激素（地塞米松、泼尼松等）等。新诊断适合移植患者的诱导方案目前以三药联合为主，包括：硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRD）、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（VTD）、硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（VCD）、伊沙佐米+来那度胺+地塞米松（IRD）、硼替佐米+脂质体阿霉素+地塞米松（PAD）、沙利度胺+阿霉素+地塞米松（TAD）、沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松（TCD）等。国际上已有推荐在三药基础上联合单克隆抗体（如抗CD38单克隆抗体）的诱导治疗方案，目的是提高移植前的疗效。拟行auto-HSCT的MM患者诱导药物的选择需注意避免对造血干细胞的毒性蓄积作用，避免影响造血干细胞的采集和造血重建。蛋白酶体抑制剂、沙利度胺、单克隆抗体及糖皮质激素均不损伤造血干细胞，但随着化疗疗程数的增加，来那度胺及烷化剂等细胞毒药物对正常造血干细胞的损伤可能也增加，因此一般建议应用含此类药物的化疗不超过4个疗程即进行造血干细胞采集。诱导化疗前还应评估是否有心肌淀粉样变性及其严重程度，如有心肌淀粉样变性，应避免使用心肌毒性药物；伴肾功能不全者建议使用含硼替佐米的联合方案，如使用来那度胺应根据肌酐清除率调整药物剂量；伴髓外浆细胞瘤的MM患者建议使用含细胞毒药物的多药联合化疗。造血干细胞动员前诱导化疗的疗程数大多为4个疗程，超过6个疗程并不明显增加缓解深度。三、移植时机的选择早期移植指诱导治疗缓解后立即移植，即移植在诊断后1年内进行。晚期移植是诱导治疗后先采集造血干细胞冻存备用，随后予药物巩固维持治疗，至首次复发后再进行移植。虽然OS时间可能相似，但早期行auto-HSCT患者的PFS时间较晚期行auto-HSCT患者更长，患者的生活质量更高。因此认为早期auto-HSCT是符合移植条件的MM患者的标准治疗，特别是诱导治疗后微小残留病（MRD）未转阴的高危和标危MM患者。目前研究证明，对于诱导治疗后MRD转阴的标危MM患者，晚期auto-HSCT也是可行的，但应告知计划行晚期auto-HSCT的患者，可能有25%的患者在未来疾病复发时因各种原因无法实施auto-HSCT。一般而言，诱导治疗的缓解深度对auto-HSCT后患者的预后有影响。诱导治疗缓解程度越深，移植后的PFS时间和OS时间越长，尤其是获得MRD阴性的患者。但对于部分仅获得疾病稳定（SD）或微小缓解（MR）的MM患者，由于后续造血干细胞采集及预处理采用大剂量细胞毒药物，有别于诱导治疗应用的蛋白酶体抑制剂和（或）免疫调节剂，因此即使诱导治疗4个疗程后未能获得非常好的部分缓解（VGPR）及以上疗效，也可能从auto-HSCT中获益。诱导治疗后未获得VGPR及以上疗效的患者也可选择其他治疗方法。四、自体造血干细胞的动员、采集和保存外周血造血干细胞动员方法包括粒细胞集落刺激因子（G-CSF）单药或联合普乐沙福及大剂量化疗联合G-CSF。G-CSF以5~10μg·kg-1·d-1应用5~7d，普乐沙福是趋化因子受体CXCR4的抑制剂，能够增强G-CSF的干细胞动员作用。单用G-CSF或G-CSF联合普乐沙福动员方案的优点是采集时间易预测且耐受性良好，可门诊用药，但对于疗效缓解欠佳的MM患者，该方法不能进一步减少肿瘤负荷，还可能加重原发病；同时，单用G-CSF的患者采集的细胞数有限，采集的失败率较高。大剂量化疗联合G-CSF的动员方案常用3~5g/m2的环磷酰胺，也有研究采用依托泊苷、阿糖胞苷、苯达莫司汀和DECP（地塞米松+依托泊苷+环磷酰胺+顺铂）方案作为动员方案。大剂量化疗联合G-CSF的动员方案采集时间通常在动员开始后第10~13天，该方案的优点是采集的成功率高，造血干细胞数量多，且可进一步提高诱导治疗后疗效不理想患者的疗效。但也存在需要住院、化疗相关不良反应、治疗风险及费用增加等缺点。以化疗为基础的动员在WBC降至最低又重新上升至（2~4）×109/L或单核细胞比例20%~40%时行外周血造血干细胞采集，也可通过检测外周血CD34阳性细胞数作为开始采集及预测采集是否成功的标记。以化疗为基础的动员在第8~10天、G-CSF单药或联合普乐沙福动员的第4或5天开始进行外周循环血中CD34细胞的监测，达到10个/μl可作为采集的阈值，达到20个/μl容易获得采集成功。干细胞采集前需评估患者外周静脉条件，必要时开放中心静脉通路，循环血量一般按患者血容量的2~3倍计算（患者血容量按70ml/kg），一次动员采集天数（次数）一般不超过4d（或4次）。干细胞保存需要在有资质的单位进行，一般采用细胞冷冻保护剂二甲基亚砜（DMSO）进行干细胞的低温保存，采集后的干细胞加入含10%DMSO的细胞营养液中，分装于血液冻存袋内，经程控冷冻系统降温至-80℃，再投入液氮（-196℃）贮存，条件好的单位可保存8年或以上，也可采用-80℃低温冰箱冷冻法。单次auto-HSCT需要采集的CD34+细胞数最好大于2×106/kg。建议在第一次动员时即采集满足两次auto-HSCT所需的造血干细胞数量，为高危患者的双次移植或标危患者进行挽救性二次移植储备两次移植所需的干细胞。造血干细胞采集失败的原因与患者年龄、诱导治疗选用的药物和（或）疗程数等有关。首次动员采用单药G-CSF方案失败者，为增加动员的成功率，如全身情况允许，可改用大剂量化疗联合G-CSF动员方案或G-CSF联合普乐沙福方案作为补救。如采集的干细胞数过少，可采用外周血联合自体骨髓移植或自体骨髓移植。对于动员后直接进入层流仓进行预处理的患者，如用美法仑预处理方案，48h内（需在预处理结束后24h）即可回输干细胞，由于储存时间短，干细胞可保存在4℃冰箱中（要求在48h内回输），回输前干细胞不需作特殊处理。对于虽使用美法仑作预处理但采集后不立即进仓进行预处理的患者（大部分患者采用此方式），或预处理方案采用美法仑以外需连用7d或以上药物的患者，其干细胞需储存于-80℃冰箱或液氮。五、预处理和造血干细胞回输美法仑是MM患者auto-HSCT预处理方案中使用最多的药物，美法仑200mg/m2被推荐为MM患者的标准预处理方案。为减少移植相关并发症和死亡率，对于肾功能不全（血清肌酐清除率<60ml/min）的患者，美法仑剂量应减至140mg/m2[8]。除了大剂量美法仑，CVB方案（环磷酰胺50mg/kg，每日1次，-3~-2d；依托泊苷10mg/kg，每日1次，-5~-4d；白消安0.8mg/kg，每6h1次，-8~-6d）、BUCY方案（白消安0.8mg/kg，每6h1次，-7~-4d；环磷酰胺60mg/kg，每日1次，-3~-2d）等其他方案也在临床中选择使用。预处理前需应用止吐药，并需充分碱化、水化、降尿酸，丙戊酸钠或苯巴比妥预防癫痫。造血干细胞输注前需要进行造血干细胞解冻、复苏。造血干细胞输注时需预防与DMSO输注相关的并发症，如应用苯海拉明、糖皮质激素预防DMSO的过敏反应。六、移植后造血和免疫重建的监测1．造血重建的监测：造血重建监测的主要指标包括外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）和血小板计数（PLT）。停用G-CSF后，ANC>0.5×109/L连续3d即达到粒系重建的标准。当脱离输注血小板时，能保持PLT>20×109/L连续7d即达到巨核系重建标准。大部分患者在造血干细胞回输后2周左右造血重建，但对于第二次移植患者，其造血重建可能会延迟。超过28d仍未达到以上标准之一，称为造血重建延迟，主要表现为血小板延迟恢复时，可应用促血小板生成药物治疗。造血重建延迟可影响维持治疗开始或导致维持治疗中断，疾病复发风险可能增加。患者出院后应每1~2周复查血常规，观察ANC及PLT变化。如患者移植3个月后不能完成造血重建，需警惕疾病复发可能。2．免疫重建的监测：auto-HSCT后的免疫重建包括细胞免疫及体液免疫的重建，有条件的医院可进行免疫重建的监测，可定期复查T细胞亚群和T细胞、B细胞功能。移植后6个月IgG先恢复，IgA和IgM的恢复可能需要1~2年或更久，如auto-HSCT后1年内免疫抑制能恢复，往往提示患者的预后更好。需要强调的是，移植后患者发生体液免疫重建时，某些患者外周血中可能会出现一过性单克隆免疫球蛋白，应与疾病复发鉴别。免疫重建的单克隆免疫球蛋白可以与初诊时单克隆免疫球蛋白相同，也可能不同，数量很低，不会引起其他免疫球蛋白进行性下降，骨髓流式细胞学检测无克隆性浆细胞，κ、λ轻链往往同时升高（此变化与初诊时单个轻链升高有显著差别），随访3~6个月或更久后会消失，这类患者往往预后较好。七、auto-HSCT后的巩固与维持治疗1．巩固治疗：auto-HSCT后使用与原有效诱导化疗方案相同或相似的方案继续治疗2~4个疗程称为巩固治疗。对于非高危且auto-HSCT后获得CR或以上疗效的患者，可不进行巩固治疗。2．维持治疗：auto-HSCT患者在移植后无论是否巩固治疗均应进入维持治疗。既往维持治疗常应用化疗、干扰素及糖皮质激素等，由于疗效不确切，目前不再推荐。目前常用于维持治疗的药物包括沙利度胺、来那度胺、伊沙佐米和硼替佐米。其中沙利度胺不建议用于伴高危细胞遗传学异常的患者，对于细胞遗传学标危的患者，沙利度胺仍可作为维持治疗药物之一，推荐剂量每晚100~200mg。细胞遗传学标危及中危患者应用来那度胺的维持治疗获益更多，推荐剂量是10mg/d，肾功能损伤患者应用来那度胺需调整剂量。对于伴高危细胞遗传学患者，建议采用硼替佐米单药或联合用药，一般每2~3个月为1个疗程。伊沙佐米维持治疗的剂量是4mg（有肾功能损害者减少至3mg），每个月的第1、8、15天使用。维持治疗持续至少2年。八、移植后疗效监测和管理移植后的第一年每3个月进行一次疗效评估，第二年起每6个月一次。如患者疾病指标不稳定，需缩短两次评估的间隔时间。监测指标包括血常规、肝肾功能（包括白蛋白、球蛋白、肌酐、β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶）、电解质（包括钙离子）、血清和（或）尿M蛋白（蛋白电泳、免疫固定电泳）、血清或尿免疫球蛋白定量（包括轻链）、血清游离轻链（尤其是寡分泌型MM患者）、24h尿轻链和骨髓检查。其他检查如骨骼X线检查、全身低剂量CT、骨骼MRI和（或）全身PET/CT可根据病情需要进行。监测过程中如出现临床复发，需启动复发后治疗。对于仅有生化复发的患者，受累单克隆免疫球蛋白上升速度缓慢，可先观察，待指标符合复发治疗指征时启动治疗，也可提早进入临床试验。如果出现单克隆免疫球蛋白升高速度加快（如3个月内增加1倍）时，需尽快启动治疗。维持治疗过程中微小残留病由阴转阳是否有指导复发治疗的意义目前尚无定论。九、双次auto-HSCT在高危MM患者中的应用在第一次auto-HSCT后的6个月内进行计划中的第二次auto-HSCT为双次移植或串联移植（tandemtransplantation）。新药时代，二次移植不再根据第一次移植后的疗效决定，而是在具有高危因素的MM患者中进行。高危MM患者在第一次移植后无论获得何种疗效，均建议在半年内进行第二次移植。需强调，计划双次移植的患者首次诱导治疗4个疗程后即采集两次移植所需的干细胞，两次移植之间不进行巩固和维持治疗。第二次移植采用的预处理方案美法仑剂量为140~200mg/m2。十、挽救性二次auto-HSCT在MM患者中的应用MM患者选择auto-HSCT后，即使后续进行了规范的巩固和维持治疗，但每年仍然以10%~15%的比例复发，复发后再进行auto-HSCT即为挽救性二次移植。如在首次诱导治疗后即采集两次移植所需的干细胞，挽救性二次移植是一种安全有效的治疗方法。首次移植后PFS时间越长，二次移植后的疗效越好。目前认为，第一次移植后PFS时间在2年以上、有足够的干细胞、体能状态佳的MM患者可考虑挽救性二次移植。挽救性二次移植前需进行再诱导治疗，有效后再进行挽救性二次auto-HSCT。不建议第一次移植后复发再行造血干细胞动员，第一次移植应用大剂量环磷酰胺动员、美法仑预处理并进行来那度胺维持治疗，往往导致动员失败。预处理方案仍可选择大剂量美法仑（200mg/m2）。需注意挽救性二次移植后的造血重建可能会延迟。中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组,中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会.中国多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植指南（2021年版）[J].中华血液学杂志,2021,42(5):353-357.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.05.001.