造血干细胞移植

近期，我国疫情防控政策陆续做了优化调整，许多地方已经取消常规核酸检测。据国家疾控中心和国内许多感染专家预测，放开后整体人群累计感染率将高达80%-90%；更长时间看，每个人可能至少都会经历一次感染。对于肿瘤患者来说，如果“阳”了，原计划进行的化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、激素治疗等抗肿瘤治疗需要暂缓多久？需要隔离多久？有何应对策略？这几天，在朋友圈中看到很多相关文章和评论，意见不一。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南专家组对新冠病毒检测阳性肿瘤患者的管理作出了共识建议，《指南解读》主编黄志锋医生携手中山大学附属肿瘤医院蔡修宇教授对此进行详细解读与大家分享！阳性患者抗肿瘤治疗时机建议在2022年10月28日最新发布的《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南2022.3版》中，关于新冠病毒检测阳性患者的抗肿瘤治疗时机，专家组建议：一般原则●新冠病毒（SARS-COV-2）检测阳性的肿瘤患者，建议推迟抗肿瘤治疗。●推迟抗肿瘤治疗的持续时间取决于临床SARS-CoV-2感染的严重程度（即无症状、轻度、中度、重度）、恶性肿瘤的类型和状态、推迟治疗导致癌症复发和进展的风险、合并症、治疗的类型和强度、以及治疗方案的不良反应。SARS-CoV-2感染严重程度患者分级：•轻度疾病患者：有新冠肺炎（COVID-19）症状和体征（如发热、咳嗽、喉咙痛、莫名的不适、头痛、肌肉疼痛、恶心、呕吐、腹泻、味觉和嗅觉丧失）但没有气短、呼吸困难或胸部影像学异常的患者。•中度疾病患者：临床评估或影像学检查诊断患有下呼吸道疾病且在室内空气环境中氧饱和度（SpO2）≥94%的患者。•重度疾病患者：在室内空气环境中SpO2低于94%、动脉血氧分压与吸入氧浓度之比（PaO2/FiO2）<300mmHg、呼吸频率>30次/分钟、或肺部浸润>50%的患者，包括辅助供氧（通过高流量设备吸氧或接受无创通气）的患者。•危重症患者：存在呼吸衰竭、感染性休克和/或多器官功能障碍的患者，包括接受机械通气和体外机械氧合（ECMO）的患者和存在终末器官功能障碍的患者。●如果由于肿瘤无法控制而迫切需要进行抗肿瘤治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。新冠病毒检测阳性的无症状患者●对于计划接受靶向治疗、长效生物治疗、免疫检查点抑制剂、放射治疗、免疫治疗、激素治疗（内分泌治疗）的肿瘤患者，如果持续无症状，建议从首次阳性检测结果日期起暂停10天，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●对于计划接受细胞毒性治疗（一般指化疗）的肿瘤患者，如果持续无症状，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少10天，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●对于计划接受造血干细胞移植（HCT）或CAR-T细胞治疗的肿瘤患者，如果持续无症状，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少14天，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●如果由于肿瘤无法控制而迫切需要进行抗肿瘤治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。轻-中度新冠病毒感染患者●对于计划接受靶向治疗、长效生物治疗、免疫检查点抑制剂、放射治疗、免疫治疗、激素治疗（内分泌治疗）的肿瘤患者，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少10天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●对于计划接受细胞毒性治疗（一般指化疗）的肿瘤患者，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少14天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●对于计划接受造血干细胞移植（HCT）或CAR-T细胞治疗的肿瘤患者，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少14天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●如果由于肿瘤无法控制而迫切需要进行抗肿瘤治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。重度-危重新冠病毒感染患者●无论接受任何抗肿瘤治疗，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少20天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。●如果由于肿瘤无法控制而迫切需要进行抗肿瘤治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。密切接触患者抗肿瘤治疗时机建议在2022年10月28日最新发布的《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南2022.3版》中，关于密切接触患者的抗肿瘤治疗时机，专家组建议：有SARS-COV-2显著暴露的患者接受抗肿瘤治疗的考虑要素●SARS-CoV-2显著暴露后病毒传播的确切风险未知，取决于许多变量（例如，感染者的症状、接触时间和距离、室内通风、宿主易感性、病毒变体）。家庭接触是SARS-CoV-2传播的最高风险。●如果患者发生病毒传播，新冠肺炎（COVID-19）潜伏期上限为14天。●推迟抗癌治疗的持续时间取决于恶性肿瘤的类型和状态以及推迟治疗导致癌症复发和进展的风险。如果由于癌症无法控制而迫切需要进行抗癌治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。脚注：c.根据CDC的定义，SARS-CoV-2显著暴露是指与已知感染SARS-CoV2的人有过密切接触（在6英尺[1.83米]内，24小时内总共接触≥15分钟）的患者。更具传染性的病原体，传播可能需要更少的暴露时间。阳性肿瘤患者隔离时间建议在2022年10月28日最新发布的《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南2022.3版》中，关于新冠病毒检测阳性患者的隔离时间，专家组建议：肿瘤患者新冠肺炎管理建议在2022年10月28日最新发布的《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南2022.3版》中，关于肿瘤患者的新冠肺炎管理，专家组建议：●因为癌症的异质性、不同癌症治疗方案的复杂性和数量、以及患者之间新冠肺炎（COVID-19）临床过程的多变性，试图用单一方法来管理所有癌症患者的新冠肺炎是行不通的。●癌症患者新冠肺炎的治疗建议与非癌症患者基本相似；然而，已经有几种新的疗法可用于癌症患者和/或伴有其它使疾病严重程度加剧的风险因素的患者，已经显示这些疗法可以带来相应的获益。●当前可用的新冠肺炎治疗方案、剂量和临床适应症。如果你是肿瘤患者，感染了新冠病毒，但是没有新冠肺炎相关症状，是否接受抗病毒治疗，目前并不确切！新冠阳性全程应对策略广州卫健委综合国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制相关文件，发布以下全程应对策略：

随着我国疫情防控政策的优化调整，专家预测整体人群累计感染率将高达80%-90%。如果肿瘤患者“阳”了，对于轻中-度新冠病毒感染的肿瘤患者原计划的抗肿瘤治疗诸如化疗、靶向治疗、免疫治疗、内分泌治疗以及手术、放疗等需要暂停多久？如何处理？2022年10月28日最新发布的《NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南2022.3版》，专家建议如下：轻-中度新冠病毒感染的肿瘤患者1.对于计划接受靶向治疗、长效生物治疗、免疫检查点抑制剂、放射治疗、免疫治疗、激素治疗（内分泌治疗）的肿瘤患者，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少10天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。2.对于计划接受细胞毒性治疗（一般指化疗）的肿瘤患者，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少14天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。3.对于计划接受造血干细胞移植（HCT）或CAR-T细胞治疗的肿瘤患者，建议从首次阳性检测结果日期起暂停至少14天，直到症状好转，并且在不使用退烧药的情况下退热至少24小时，之后开始或恢复原计划的抗肿瘤治疗。4.如果由于肿瘤无法控制而迫切需要进行抗肿瘤治疗，则应根据肿瘤内科专家的判断施行治疗。

1.目前流行的奥密克戎株大部分是无症状感染和上呼吸道感染，在免疫力低下人群，部分患者会发展为肺炎，但重症患者仍然非常少，不必恐慌。2.预防措施：a)移植后半年及以上（大流行期，移植后100天可紧急接种），病情缓解且没有移植相关并发症，可以进行新冠疫苗预防接种，紧急接种患者凭移植科医生预防接种证明可在周一、三、五在本院感染科预防接种门诊进行接种；b)个人防护措施：公共场所佩戴口罩（有条件可考虑佩戴N95口罩，注意正确佩戴，保证密闭性，及时更换口罩）、勤洗手（注意正确洗手方法和洗手时间不低于20秒）、保持身体距离（保持1-2米间距）、避免聚集、经常通风、避免与阳性患者密切接触、呼吸道卫生（咳嗽礼仪）等c)环境清洁：紫外线、热（食物烧熟）、75%酒精（注意预防火灾）以及含氯消毒液（具有一定腐蚀性，使用时注意戴手套）可以有效杀灭病毒3.家中备用物品a)口罩b)消毒物品c)抗原检测物品d)血氧仪e)血压计f)药物：可以备一些退热药、感冒咳嗽药、止泻药、维生素C泡腾片等药品，平素易喘的孩子备一些雾化药品，以及移植后目前正在服用的药品也做一些储备4.发热的处理a)可先在家中自行检测抗原b)至发热门诊就诊，如果已经移植后1年以上，无移植并发症，一般情况良好，也可以先在家中进行居家处理c)如果感染新冠，医生判断无需住院，则可以对症用药，注意观察孩子呼吸频率和血氧饱和度（如果有肺部基础疾病如慢性肺排则要每天检测呼吸频率和血氧饱和度）d)3天没有退热，或症状明显加重（反复高热、呼吸频率增快、精神反应差等）需要及时就医e)移植后100天之内或较严重慢性排异免疫力低下或有肺部基础病患者万一感染新冠建议至隔离门诊就诊，医生会根据患者病情酌情考虑是否给予抗新冠病毒特异性药物治疗f）如果医生给予PAXLOVID药物治疗，请注意该药物与环孢素、他克莫司、西罗莫司、伏立康唑、泊沙康唑等药物有明显的药物相互作用，环孢素在使用PAXLOVID期间需要停用，其他药物请联系移植组医生进行药物剂量的调整g)少部分患者在感染后1周左右出现突然的病情加重，所以热退后仍然要保持警觉，监测血氧饱和度，病情变化及时就医h）可以通过“上海儿童医学中心患者服务”公众号“互联网门诊”血液科移植专科线上门诊联系移植组医生，但如果有病情加重等急症，应及时去医院，而不是线上问诊。祝愿我们的孩子平安健康！

初诊多发性骨髓瘤病人目前的主要治疗手段是含新药的化疗和自体造血干细胞移植。适合移植的患者一般会先后经历诱导治疗，自体移植，巩固治疗和维持治疗，这一系列治疗被称为整体治疗，规范化的整体治疗是患者能够获得长期生存的有力保障。学习自体造血干细胞移植的相关知识有助于帮助患者加强疾病了解，保持良好心态，积极配合治疗。一、为什么要做自体移植？通过多项大型随机对照研究结果证实，对于适合移植的新诊断的多发性骨髓瘤病人，在包含新型药物的初始诱导治疗后，早期接受高剂量化疗+自体干细胞移植，可以进一步提高缓解率，达到更深层次的缓解。二、什么是自体移植？自体移植是为防止因深度治疗（大剂量化疗）带来致命性骨髓抑制，输注事先保存的自体干细胞，以恢复正常造血和免疫功能的治疗方法。自体造血干细胞移植本质上是有自体造血干细胞支持的大剂量化疗。首先，收集患者血液和骨髓中的造血干细胞；然后，将造血干细胞冷冻保存起来；同时，患者接受高剂量化疗来杀灭体内的骨髓瘤细胞；最后，将造血干细胞回输给患者，到骨髓中生长为健康的新细胞。三、自体移植安全吗？多发性骨髓瘤患者接受自体造血干细胞移植治疗相关死亡率不到1%。自体移植治疗的主要并发症包括消化道反应、黏膜炎、感染、出血等。自体移植出现的相关不良反应通常在血液科中常见、可控。四、自体移植在什么时候开始做呢？经过4-6个疗程新药诱导治疗，疾病好转后进行自体移植。为什么病情好转，还要做自体移植？因为治疗初期，经过数月的诱导治疗，消除了体内大部分的肿瘤细胞，但仍有部分肿瘤细胞残留在体内。自体造血干细胞移植是通过大剂量化疗，将患者体内残存的肿瘤细胞尽可能清除干净，达到更深层次的缓解。五、自体造血干细胞移植的过程？1，采集和动员：通过药物将造血干细胞从患者骨髓中释放到外周血液中，再利用细胞分离机采集患者的造血干细胞。2，干细胞冻存：把采集到的造血干细胞在极低温的环境或液氮中保存。3，大剂量化疗（预处理）：由于自体移植的本质就是自体造血干细胞支持下的大剂量化疗（预处理），因此预处理方案和药物的选择对预期取得的疗效及移植过程中的安全性尤为重要，目前认为美法仑200mg/m2 是自体移植预处理标准方案。4，造血干细胞回输：复苏冻存的造血干细胞并输回患者体内。5，植入与恢复：回输造血干细胞后，如果出现连续三天中性粒细胞计数≥0.5x109 /L，血小板计数≥20x109 /L,说明造血干细胞已成功植入并存活。六、推迟自体移植，复发后再做，好吗？自体移植的最佳时间是诱导治疗缓解后序贯进行，诱导后的早移植优于复发后的晚移植。七、哪些患者适合做自体移植？中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）明确指出：年龄≤70岁，体能状况好；或虽>70岁但全身体能状态评分良好的患者；经有效的诱导治疗后都应将自体移植作为首选。对于年龄在65~70岁的患者，应在经验丰富的治疗团队进行仔细的体能状态评估后再进行自体移植。八、什么样的患者做二次自体移植？对于高危患者第一次自体移植后建议在半年内进行第二次自体移植。对于第一次自体移植后复发的患者，第二次的挽救自体移植也是一种安全有效的治疗方式。因此，第一次诱导治疗后（身体状态最好时），需采集足够2次移植的细胞数，以备二次移植使用。九、化疗或移植后病情稳定是否可以停止治疗？病人在化疗或移植后病情稳定，可开始维持治疗，而不建议停止治疗。维持治疗可以延长疗效持续时间，以及无进展生存时间，延迟复发。十、造血干细胞移植期间有哪些注意事项？造血干细胞移植是一项高强度治疗，建议病人及家属事先充分了解整个治疗过程，以及常见不良反应，并与移植医生做好充分沟通，如实而且详细告知医生既往病史，以便对移植过程中可能发生的合并症做好提前应对。移植前查体可以协助筛查移植禁忌症及伴随疾病，提前予以相应处理。移植期间遵循医生及护士的指导，积极配合治疗。如存在胃肠道反应，除了应用止吐药物，还可以尝试做深呼吸进行调整减少呕吐次数，清淡饮食等；做好个人护理及清洁，规律服用预防性抗感染药物，减少感染的发生；如有血小板严重减少，建议卧床，避免剧烈活动，减少出血风险；如有口腔黏膜炎，避免食用刺激性或粗糙的食物，待食物降温后食用。住院及出院后，病人应按要求完成相关化验及检查，出院后定期门诊，以便医生及时了解病情变化，调整治疗方案。十一、造血干细胞移植的常见不良反应以及处理口腔黏膜炎是病人应用抗肿瘤药物的毒性反应之一。口腔黏膜炎，也就是平时所说的口腔溃疡，是大剂量放化疗的常见合并症之一，大剂量美法仑可以导致严重的黏膜炎高发。为降低口腔黏膜炎的发生率，可以采用冷疗法防治，即在输注美法仑期间采用冰水漱口，减少黏膜相应部位的药物分布。化疗期间出现的恶心、呕吐、腹泻是常见的用药不良反应。严格遵医嘱做好预防，提前应用止吐药。即便食欲差，也吃一些米汤、面汤等流质饮食，少食多餐。   

接受和正视您的情绪反应对任何人来说，造血干细胞移植都是人生中一次艰难的决定。面对移植结果的不确定性，人的本能就会产生恐惧。移植前主要有四怕：移植风险危及生命；移植导致的痛苦和不适；移植后并发症；治疗费用导致家庭经济负担2。另外，由于即将面对移植过程中全封闭的环境、与家人朋友的分离，治疗及疾病本身对身体造成的不适，移植准备过程中的琐事，各种似懂非懂的医学名词，都有可能诱发各种情绪反应。特别是当出现一些突发事件，如周围病友的突然离去更有可能加剧上面的情绪反应。俗话说人有七情六欲，何况面对的是造血干细胞移植这一复杂的治疗过程。在压力面前，所有上面的情绪反应都是正常且可以理解的，您不必为恐惧而觉得自己没用，也不必因为紧张而羞于启齿。面对这些情绪反应，我们要做的第一步就是接受它、正视它，然后我们再来看看如何调整自己的情绪状态。以积极的心态面对移植，有利于更好的移植结果在《西游记》中唐僧师徒四人因为坚定的信念才克服了九九八十一难、取得真经，在造血干细胞移植过程中同样需要坚定的信念和积极的心态。大量的科学研究已经看到，乐观、感恩、希望、坚持等积极的心态，不但可以提高移植后的生活质量，还有助于降低感染的发生、移植物抗宿主病（GVHD）的严重程度，并改善移植后的生存3。这其实不难理解，因为人体是一个有机的整体，心和身能通过内在的因素相互关联。既然您选择了造血干细胞移植，就是希望给生命一次重生的机会，为了获得最佳的移植效果，保持积极的心态很有必要，但也确实不容易，下面我们就一起来看看有哪些经验可以参考。保持积极心态的一些经验4★专注在可控的事情上造血干细胞移植是一个很复杂、很专业的治疗过程，对于移植时机的判断、移植方案的选择等专业问题您可以选择信任您的移植医生，而将自己的精力更多放在如何更好配合移植治疗和做好自我护理上。比如，您如果对一个人住在层流病房（“移植舱”）感到有些紧张，那么您可以通过图片、视频，甚至实地参观来了解移植舱的真实情况。您将知道移植舱尽管是一个封闭的环境，但您与外界的联系确是畅通无阻的，现在很多中心都是可以将消毒后的电脑、手机设备带入移植舱的，而且还有家属视频探视或是隔着玻璃电话探视（请关注本微信号“移植过程中，家属可以陪护和探视吗？”）。再比如，您如果很害怕在移植过程中发生的各种并发症，那您可以花些时间了解一下为什么会发生这些并发症及如何更好的预防：比如为了预防出血性膀胱炎，您每天需要喝下大量的水；比如为了预防感染，您需要做好口腔和肛门的护理。★积极寻求帮助和支持每个人都有脆弱的时候，您可以与信赖的亲人或朋友倾诉、获得情感支持。如果需要，您也可以找移植医生或专业的心理医生咨询，让自己调整到最佳状态接受治疗。有时候，说出来就会好很多，请记住，在移植的路上您不是一个人在战斗！★接触一些移植后病友移植前您还可以与一些移植后的病友交流感受和体会，他们的亲身经历可以让您更好的感受到生命的力量、建立信心战胜病魔。★找到适合的放松方法欢快明朗的音乐可以使您心情放松，减少焦虑；意念引导和积极的自我暗示有助于放松心态，重拾信心、激起斗志。当然最重要是找到适合自己的，在移植过程中您应该也用得上。如需了解更多的移植知识保持心情放松，欢迎关注本微信公众号查看更多文章。有患者说，悲伤害怕是一天、乐观感恩也是一天，既然选择了移植，就选择了相信生命的奇迹。希望每个患者都能有最好的状态迎接移植、战胜病魔！转自暖流知识库

前言目前移植后复发仍是高危难治白血病异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)面临的重大挑战。不同于传统化疗后复发，allo-HSCT后白血病细胞的清除主要依赖于移植物抗白血病（GVL）效应，即来源于供者的T细胞识别白血病细胞上不相容的人类白细胞抗原（HLA）分子表达的免疫原性多肽来清除残留的白血病细胞[1]。主要组织相容性复合体（MHC）II类分子在人类中被称为HLA-II类分子，其通过向CD4+T辅助细胞递呈抗原肽，在触发适应性免疫反应中起着关键作用[2]。移植后复发的机制之一是表观遗传学沉默所致HLA-Ⅱ类分子下调从而降低GVL效应[3,4]，其中不相容的HLA-II类分子作为GVL效应的优先靶点[5,6]，CD4+T细胞在移植后白血病免疫监视中发挥核心作用。目前移植后复发的治疗手段主要包括化疗、二次移植、供者淋巴细胞输注（DLI）以及嵌合抗原受体Ｔ细胞治疗等，其中DLI应用最为广泛。然而，HLA-II类分子下调导致供体来源的T细胞对白血病细胞无法识别，使得DLI在急性髓系白血病（AML）移植后复发的治疗中受到一定限制[3,4]，且3年总体生存期（OS）仅为10％-20％[7]。尤其DLI治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）移植后复发的效果并不理想，相比于棘手的复发后治疗，预防复发显得为重要。因此，亟待探讨新的预防allo-HSCT后白血病复发的方案。HLA-II类分子在大多数急性早幼粒细胞白血病和部分AML中不表达[8]。大多数T-ALL患者会出现HLA-II类分子表达缺失[9],仅有5%~17%的T-ALL表达HLA-DR[10]。在T细胞白血病细胞株及原代细胞中，启动子CIITA（MHC-II类分子基因转录的主要调控因子）的过甲基化导致的HLA-II表达下调可能是白血病细胞免疫逃逸的机制之一[10]。在B细胞淋巴瘤株中也观察到HLA-II类分子表达缺失的相似机制[11]。因此，CIITA启动子的去甲基化是增强HLA-II表达和移植后GVL效应的一种很有前途的方法。Trino等[12]对AML、ALL、霍奇金淋巴瘤移植后患者进行1年内DNA甲基化动态测序发现，与完全嵌合者相比，混合嵌合者骨髓造血干祖细胞的甲基化程度更高，提示造血干祖细胞的甲基化状态可作为移植后复发的预测指标。地西他滨作为一种去甲基化剂（HMAS）已被批准用于治疗高危骨髓增生异常综合征(MDS)，慢性粒单核细胞白血病和AML。去甲基化药物地西他滨和阿扎胞苷也已经被安全地应用于AML和MDS移植后维持治疗[13-19]。Allo-HSCT后去甲基化治疗的主要作用是预防AML复发同时减轻移植物抗宿主病（GVHD），机制主要包括增加T调节（Treg）细胞的数量和诱导细胞毒性CD8+T细胞[20,21]。综上，结合小剂量地西他滨用于AML/MDS移植维持治疗时血液学毒性小，减少复发同时不影响GVHD的优势，我们将小剂量地西他滨用于34例ALL移植后维持治疗，目前国内外尚无此类文献报道。到目前为止，是例数最多的前瞻性研究。 讨论尽管成人ALL的allo-HSCT的效果有了很大的进展，但移植后复发并没有多少改善。DNA甲基化的异常在成人ALL中较为常见，且在ALL中也经常发生TP53过甲基化、而不是TP53突变[22]。已有不少研究表明抑癌基因的甲基化程度与ALL的亚型和预后密切相关[23]。Benton等人[24]在39名难治/复发ALL患者中单独使用地西他滨或与Hyper-CVAD联合使用显示出安全性和临床活性。崔等[25]对12例移植后复发的ALL患者给予地西他滨单药，或联合化疗及供者干细胞输注，10例达CR，1例达PR，提示地西他滨可安全有效地作为单一药物或与其他疗法相结合治疗移植后ALL复发。本研究中ALL患者2年CIR低于以前的研究报道，2年的OS和DFS是令人满意的。我们初步观察到，应用地西他滨维持有利于预防成人急性淋巴细胞白血病移植后复发。启动子CIITA过甲基化导致的HLA-II类分子表达下调是AML移植后白血病细胞免疫逃逸的机制之一[2,3]。HMAS通过去甲基化上调沉默的WT1肿瘤抗原及HLA-II类分子的表达，从而发挥GVL作用。综上，从理论上支持使用HMAS作为预防ALL移植后复发的一种选择。 LockhartS等[26]报道，一名Ph+ALL儿童在allo-HSCT后表现出混合嵌合体和持续BCR-ABL阳性，TKI治疗无效,但经地西他滨治疗后克隆性细胞遗传学异常消失。上文提及的崔等[25]等的研究发现Ph+ALL患者的生存率高于Ph-ALL患者。然而，我们的研究显示地西他滨维持治疗对Ph+ALL患者的疗效并不显著，2年CIR明显高于Ph-ALL患者。3例Ph+ALL复发患者中有2例在复发时发现T315I突变，1例患者拒绝突变检测。这3名患者在移植后接受伊马替尼联合小剂量地西他滨维持治疗。2号患者在自行停用地西他滨仅口服伊马替尼两个月后复发，复发时检测到T315I突变，患者由于经济原因无法接受第三代TKI。与正常胸腺T细胞比较,T-ALL甲基化程度明显提高[27]。在人T细胞白血病-淋巴瘤病毒-1（HTLV-1）感染的T细胞中发现了22个因高甲基化而下调的基因，负向调控T细胞受体的信号转导，其利于HTLV-1感染细胞优势生长，在T-ALL的发生中具有重要作用[28]。在HTLV-1感染细胞的小鼠异种移植模型中，地西他滨可抑制其生长[28]。有报道称T-ALL中存在CpG岛甲基化表型，并且该高甲基化谱与不良预后相关[29]。VanderMeulen等[30]也认为逆转DNA高甲基化状态可能是治疗T-ALL的好方法。追踪全基因组CpG甲基化的4种分类可监测成人T-ALL的残留、预测复发并指导治疗[31]。Katagiri等[32]成功地应用阿扎胞苷在allo-HSCT后维持治疗了一名被诊断为FGFR1(位于染色体8p11.2)重排的T-LBL/MPN患者。RahmatLT等[33]报道1例T-ALL患者在首次单倍体移植后复发，使用地西他滨联合Venetoclax治疗后达到CR并维持治疗5个疗程后成功进行二次移植。本研究中T-ALL/LBL患者的2年CIR仅为8.3%，而OS和DFS分别高达90%和81.5%。令人惊讶的是，在T-ALL患者中，没有一个例复发。此外，早期T细胞前体ALL(ETP-ALL)是T-ALL的一个不同亚群。ETP-ALL的突变和整体转录特征与髓系肿瘤相似，与典型的T-ALL相比，ETP-ALL具有更高的缓解失败率和随后的复发率[34,35]。Meng等[34]报道了6例难治复发ETP-ALL患者接受地西他滨联合CAG(阿克拉霉素、阿糖胞苷和G-CSF)方案治疗，5例达到CR。本研究中1例ETP-ALL患者于移植后145天开始地西他滨维持治疗，至随访日期已完成4疗程且生存良好。HMAS可上调CD4+CD25-T细胞上FOXP3的表达，从而增加Treg细胞数量，减轻GVHD[36,37]。本研究中1例患者发生了IV级aGVHD，4例患者出现了严重的cGVHD。这些病例大多发生在减停免疫抑制剂或维持治疗之前。仅3例患者因GVHD停止维持治疗。遗憾的是，本研究中地西他滨并未使GVHD患者病情缓解。Pusic等[14]将24例AML/MDS移植后患者分为4组，每组均给予不同剂量的地西他滨维持治疗，发现10mg/m2/d组的血液学不良反应较少且耐受性良好。该结果与我们的研究结果相似，进一步表明移植后使用小剂量地西他滨维持治疗的血液学毒性低，耐受性好。总之，尽管本研究受到患者数量少、潜在偏倚和部分患者随访时间较短的限制，但这34例患者的总体结果是令人鼓舞的。提示小剂量地西他滨用于allo-HSCT后维持治疗血液学毒性低，对GVHD无明显影响，可作为成人ALL，尤其是T-ALL患者异基因移植后预防复发的一种治疗选择。为了进一步评估移植后地西他滨维持治疗的效果，需要进行一项更大规模的随机对照研究。

对准备做自体造血干细胞移植（简称“自体移植”）的患者来说，或多或少都从医生或者其他患者或家属那里听说过普乐沙福。这种大家口中的“神药”价格不菲，那么动员效果真的也如此神奇吗？任何药物都不能确保百分之百有效，普乐沙福也不能确保百分之百动员干细胞成功，但普乐沙福和其他动员方案相比可以增加干细胞动员成功的几率1-2。认识新型干细胞动员剂—普乐沙福普乐沙福的全称叫做趋化因子受体4拮抗剂2，它是一种新型的干细胞动员剂，在使用以后可以促使造血干细胞从骨髓进入到外周血中，以便于完成干细胞采集和自体移植3。普乐沙福于2008年和2009年分别在美国和欧洲上市4，我国在2018年批准了普乐沙福上市5，在非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者中和粒细胞集落刺激因子（G-CSF，也称“升白针”）联合使用在自体移植前进行造血干细胞动员3。普乐沙福自体干细胞动员的效果目前自体移植中常用的动员方案包括以下三种2：★单独使用细胞因子（如G-CSF）★化疗药物（如环磷酰胺、依托泊苷）联合细胞因子★G-CSF联合普乐沙福注射液（请参考本微信公号《什么是动员剂？自体移植选择哪种方案好？》）在这三种动员方案中，G-CSF联合普乐沙福的动员效果总体优于其他两种动员方案。在使用G-CSF联合普乐沙福动员的患者中，约90%的患者仅需要采集一次，就可以达到满足自体移植的最低干细胞数量要求1。（注：如果一次采集的干细胞数量不够，医生会安排进行第二次采集）。普乐沙福在我国患者中也进行了临床研究。一项以非霍奇金淋巴瘤患者为研究对象的研究包括了我国16个移植中心，结果发现G-CSF联合普乐沙福的一次采集成功率为88%6。另一项研究是以浆细胞疾病（多发性骨髓瘤、淀粉样变性等）患者为研究对象，结果发现G-CSF联合普乐沙福的一次采集成功率为96%7。不同患者由于自身情况不同，干细胞动员的难度也不一样，有些患者动员起来更困难（请参考本微信公号《哪些情况更容易采不够造血干细胞？如果一次采集的干细胞不够怎么办？》）。即使在这些比较难动员的患者中，普乐沙福也可以获得较为理想的动员效果，达到约90%的动员成功率8-9。哪些患者适合使用普乐沙福？由于普乐沙福的动员效果总体较好，同时综合考虑耐受性等因素（G-CSF联合普乐沙福的不良反应明显少于化疗动员），权威组织推荐：首次造血干细胞动员时应用G-CSF联合普乐沙福理论上适用于所有患者（注：在中国的适应症为非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者）1。但是由于普乐沙福的价格较贵，目前临床中主要用于以下情况1-2,7：★适合自体移植的多发性骨髓瘤患者★存在动员失败危险因素的患者（比如老龄，动员前化疗的周期数比较多，曾经接受过放射治疗，曾经接受过来那度胺、氟达拉滨等药物治疗等）★不适合化疗动员的患者（如肾功能不全、或既往化疗时曾发生过感染等）★患者对采集体验要求比较高，不希望经历化疗动员不良反应（如恶心呕吐、腹泻、口腔粘膜炎等）的患者★动员过程中通过血液检查如果发现干细胞动员不足的情况下，医生很可能建议患者考虑使用普乐沙福，以避免采集失败★第一次动员失败、休息一段时间后二次动员的患者。以上只是列出了使用普乐沙福人群的通用参考，每个患者的情况都不一样，您可以结合医生建议和自身经济情况综合考虑。大家常说，干细胞采集得好，自体移植就成功了一半，不但在移植舱里血细胞恢复快，出舱快，还减少了抗生素、输血和移植舱里住院的费用。希望每一个患者都能顺顺利利采集到足够的造血干细胞！本文转自暖流知识库。

GVHD风险预测1、移植物CD3/Treg比值与GVHD发生率的相关性目前急性移植物抗宿主病(aGvHD)已知相关的因素有：HLA不匹配、干细胞来源、诊断时的疾病分期、CMV匹配风险，此外，在之前的前瞻性多中心研究的数据证实了Tregs在预防aGVHD同时维持移植物抗白血病效应的价值。本报告旨在评估gCD3/Treg比值对aGVHD和cGVHD累及发生率的影响。前瞻性纳入了意大利9个中心的94例AML或ALL完全缓解(CR)患者，接受了MRD(n=35，37%)或MUDPBSCT(n=59，63%)联合清髓性预处理方案通过ROC分析，确定AUC（0.74;95%Cl,0.608-0.866,P=0.002）70为最佳移植物cd3/Tregs临界值，可预测≥ll级aGvHD的出现，敏感性为76%，特异性为71%。将研究人群分为两组低比值(LR，gCD3/Treg＜70)：46例患者高比值(HR，gCD3/Treg≥70)：48例患者2、CD3/Treg比值低、伴II-IVaGVHD和HLA不匹配的患者的2年cGVHD累积发生率更高严重aGVHD仍然是HIDHSCT后早期死亡的主要原因。一些人口统计学和移植特征（例如患者年龄）被认为是aGVHD的重要风险因素。此外，移植物组成可能与allo-HSCT后的aGVHD相关。然而，目前还没有aGVHD预测的综合模型，因此该项来自北大人民医院的研究旨在建立一个可以预测HIDHSCT后严重aGVHD的综合模型。连续入组2020年1月21日至2021年5月31日期间接受HIDHSCT的AL患者。所有存活者末次随访的终点为2021年11月11日。随机70%作为training队列，剩余的30%作为validationl队列。主要结局为III-IV级aGVHD。建立了III-IV级aGVHD的预测模型概率（III-IV级aGVHD）=1/(1+exp(-Y))，其中Y=–0.0288×（年龄）+0.7965×（性别）+0.8371×（移植物中CD3+/CD14+细胞比值）+0.5829×（供者/受者关系）–0.0089×（移植物中CD8+细胞计数）–2.9046概率阈值为0.057392，有助于将患者分为高风险组和低风险组allo-HSCT后出现Ⅰ～Ⅳ度aGVHD、Ⅱ～Ⅳ度aGVHD和Ⅲ～Ⅳ度aGVHD的患者分别为56.6%、48.5%和12.4%低危组和高危组100dⅢ～Ⅳ度aGVHD的累积发生率在预测组和验证组均有显著差异，且与总的发生率类似这是首个易于推行的重度aGVHD预测模型，有助于提供风险分层指导aGVHD预防，并进一步降低HIDHSCT受者发生重度aGVHD的风险。GVHD预防新进展ATG在MSD中的应用评估ATG对HLA相合相关allo-HCT患者GVHD的预防异基因造血细胞移植(allo-HCT)联合清髓性预处理(MAC)是急性白血病患者的治愈选择，然而GVHD和疾病复发仍然是发病和死亡的主要原因。本研究来自阿根廷Favaloro大学医院皆在评价在HLA相合相关allo-HCT加用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)预防GVHD的影响。在HLA匹配的相关allo-HCT下加入中等剂量的ATG可减少重度急性和慢性GVHD，而不影响移植物抗白血病效应预防GVHD是保证HSCT成功的重要环节，有效的GVHD预测模型，有助于提供风险分层并指导预防在HLA匹配的相关allo-HCT下加入中等剂量的ATG可减少重度急性和慢性GVHD，而不影响移植物抗白血病效应与接受4D-ATG方案的患者相比，接受2D-ATG方案的MSD-PBSCT患者的复发率更低且DFS更好MUD-HSCT在接受PBSC，减低剂量BuFluATG预处理下，CsA+MTX可更好地预防急性和慢性GVHD，随后降低NRM并提供更高的GRFS在使用外周血干细胞的单倍体相合HSCT以及CsA、MMF、ATG和PTCY联合的GVHD预防中，CsA的给药时间不影响患者的移植和生存结局发生重叠cGVHD的患者临床表现更重，生存结局更差GVHD治疗新进展aGVHDCD6是CD4、CD8T细胞的共刺激受体，调控T细胞的活化和迁移。APC，皮肤、胃肠道组织中表达CD6受体的配体ALCAM。GI炎症时CD6和ALCAM高表达。前期研究证实CD6是aGVHD病理过程的靶点通路。Itolizumab是first-in-class的药物，靶向CD6和ALCAM通路，使T细胞CD6低表达，从而降低T细胞活性、增殖和细胞因子产生。目前正在评估Itolizumab作为T细胞相关的免疫炎症相关疾病的药物，包括aGVHD。Itolizumab一线治疗aGVHD第29天整体CR52%，ORR64%；在治疗第29天应答的患者中79%能够在6个月，60%在12个月持续缓解；同时能够减少激素的剂量，且耐受性好。目前一线治疗的三期临床研究正在进行(NCT05263999)。激素耐药aGVHD（SR-aGvHD）的困境目前尚无标准治疗方案现有治疗疗效有限患者急需有效的二线治疗确诊后，只有25%的患者可以存活超过2年一线治疗失败的aGVHD患者2年非复发死亡率高一线治疗失败的cGVHD患者10年疾病特异性生存率约38%急慢性SR-GVHD患者的GVHD死亡率显著高于其他患者（P＜0.001）激素治疗无效将缩短约50%的总生存率Maat013可能通过恢复肠道微生物种群分布和重建胃肠道屏障，并最大程度来抑制炎症，来发挥作用肠道微生物稳态失调与GVHD结局之间的联系已明确；胃肠aGVHD(GI-aGVHD)治疗尚存在未被满足的治疗需求；异体粪菌制剂(FecalMicrobiotherapy，FMT)在高度免疫抑制人群中已被证实安全有效，且一些病例和小规模研究给出了治疗SRGI-aGVHD有希望的结果。MaaT013治疗SRGI-aGVHD疗效和安全性较好，这一治疗方式值得进一步探索。α1抗胰蛋白酶AAT1后线治疗GI-SRGvHD目前仍无针对SRGvHD的标准二线治疗。α1抗胰蛋白酶（AAT1）是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，具有抗凋亡、抗炎和免疫调节作用，在炎症性疾病和自身免疫性疾病的动物模型中显示了有效性，并且在作为SRGvHD二线治疗的前瞻性临床试验中取得了有希望的结果。α1抗胰蛋白酶AAT1后线治疗GI-SR-GvHD显示出良好的疗效ORR57%(CR21%)，且疗效和安全性较好。REACH2研究纳入了≥12岁II–IV级SR-aGVHD患者，随机分为芦可替尼(10mgbid)组(n=154)和最佳支持治疗BAT组(n=155)，第28天BAT组患者可以交叉进入芦可替尼组。数据表明，对于下消化道、皮肤、上消化道和肝脏,4个器官受累的SR-aGVHD，芦可替尼均有效，且能显著改善GVHD级别BelumosudilMOAcGVHD是异基因造血细胞移植后发病率和晚期无复发性死亡的主要原因。Belumosudil(商品名：Rezurock)选择性ROCK2(rho-associatedcoiled-coil–containingproteinkinase-2，Rho关联卷曲螺旋蛋白激酶2)小分子抑制剂，通过下调信号转导子和转录激活子3（STAT3）减少17型和滤泡辅助性T细胞，并通过上调信号转导子和转录激活子5（STAT5）增强调节性T细胞。2021年美国FDA已批准治疗慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。研究设计：ROCKstar研究(NCT03640481)为在美国开展的2期开放多中心研究，本研究共纳入12岁以上，接受过2-5线治疗的cGVHD患者132例，随机分为Belumosudil低剂量组(200mgQD,n=66)和Belumosudil高剂量组(200mgBID,n=66)两组。Belumosudil200mgQD和200mgBID的最佳ORR（95%CI）分别为74%（62%-84%）和77%（65%-87%），在所有亚组中观察到高应答率如图左，按器官分类的ORR如图右；中位TTR(timetoresponse)为5周(范围,4-66)；44%的患者治疗持续1年以上；两组治疗后症状减轻比例分别为59%和62%。NRM为7%；复发为3%，均较低；Belumosudil治疗期间,65%患者激素减量,21%的患者停止激素治疗；此外，22%的患者停止CNI治疗,20%停止西罗莫司，21%停止MMF。本次公布其2年随访安全性结果，数据截止时间2021年8月19日。目前低剂量与高剂量组分别有19和17例患者仍在接受治疗。中位治疗持续时间为10个月，29%的患者接受Belumosudil治疗≥24个月。Belumosudil的耐受性仍然很好，较前一致（见表）。停药的主要原因：AE(n=17,13%;7例与药物无关)、潜在恶性肿瘤进展(n=5,4%)和cGVHD进展（n=16,20%）。Belumosudil治疗期间,患者激素减量50%，27%的患者停止激素治疗；此外，54%和27%的患者减少及停止CNI剂量。发生率≥30%的AE：疲劳（39%）、腹泻（35%）、恶心（31%）和咳嗽（30%）。发生率≥5%AE中≥3级AE包括高血压（8%）、肺炎（8%）和高血糖（5%）SAE发生率44%,其中巨细胞病毒再激活1例。≥3血液系统AE：贫血（4%）、中性粒细胞减少（2%）和白细胞减少（1%）。1-3级肝功能异常发生率：5%芦可替尼一线治疗BOS研究背景：闭塞性细支气管炎综合征（BOS）是allo-HSCT后cGVHD中致命的肺部并发症。BOS的经典一线疗法是全身性糖皮质激素治疗，然而，激素难治性BOS患者的肺功能并未得到显著改善。研究设计：来自中国医学科学院血液病医院的回顾性研究，分析2019年1月-2021年6月芦可替尼作为一线治疗新诊断BOS患者的疗效。BOS采用NIH共识标准，芦可替尼起始剂量5mgbid，维持剂量10mg/d，允许因AE调整剂量，根据临床需求可联合激素或其他免疫抑制药物。研究结论：芦可替尼一线治疗BOS取得很好应答，有助于激素的减量和停药，且耐受性好。伊布替尼治疗儿童cGVHD研究背景：儿童cGVHD严重威胁生命，且治疗选择有限。伊布替尼，BTK抑制剂，目前美国批准治疗成人cGVHD，能够持续应答，并提高生活质量。总结：伊布替尼治疗儿童cGVHD：＜12岁患者ibrutinib240mg/m2QD与≥12岁儿童患者420mg的给药方案可行，ORR高达78%，12个月OS95%(95CI85-98)，显示出很好的治疗效果。GVHD治疗小结CD6拮抗剂itolizumab治疗aGVHD第29天整体ORR64%(CR52%)且能持续缓解，并减少激素的剂量，整体耐受性好，给aGVHD的治疗带来新的希望，目前三期研究正在进行。异体粪菌制剂(FMT)MaaT013治疗SRGI-aGVHD疗效和安全性较好；α1抗胰蛋白酶AAT1后线治疗GI-SR-GvHD显示出良好的疗效ORR57%(CR21%)，且疗效和安全性较好；芦可替尼对下消化道、皮肤、上消化道和肝脏,4个器官受累的SR-aGVHD均有效，且能显著改善GVHD级别。ROCKstar研究表明，belumosudil200mgQD和200mgBID治疗cGVHD的的最佳ORR分别为74%和77%,且l耐受性好，毒性较低；芦可替尼一线治疗BOS取得很好应答，且有助于激素的减量和停药，且耐受性好；伊布替尼治疗儿童cGVHD的方案如下：＜12岁患者ibrutinib240mg/m2QD与≥12岁儿童患者420mg的给药方案可行，ORR高达78%，12个月OS95%，显示出很好的治疗效果。

患者朋友们非常关心哪些因素对造血干细胞动员采集会产生不利的影响呢？首先，从疾病角度来看：血液系统恶性疾病对造血干细胞都有不同程度的损伤或抑制，按严重程度来看，白血病影响大于淋巴瘤和骨髓瘤，骨髓受累及的淋巴瘤影响大于没有骨髓受累及的淋巴瘤。因此血液系统恶性疾病患者要采集到健康的造血干细胞，最好能在疾病达到完全缓解的时候进行，但对于淋巴瘤和骨髓瘤可适当放宽，如果必要的话，在部分缓解时也可以根据情况考虑采干。第二，从治疗的角度来看，采干之前经历的化疗疗程越多，累计剂量越大，对骨髓干细胞的损伤也越大，采集干细胞的难度也会增加，所以一般建议在6个疗程之内找机会完成采干比较好，当然超过这个疗程也不是一定会采干失败，只是降低了成功的概率。此外，有些药物或治疗会对采干细胞特别有影响，例如马法兰，白消安，长疗程使用来那度胺，多疗程使用苯达莫斯汀，骨盆区域的放疗等等，因此如果必须使用上述治疗，一定要合理安排这些治疗和干细胞采集的顺序和时机，以免造成无法采干而失去移植的机会。第三，从患者的身体状态的角度来看，年纪越大的患者，骨髓衰老越明显，造血干细胞储备越差，采集就越困难，虽然没有明确的界限，还是建议接近60岁及以上的患者，如果未来可能需要自体移植治疗，尽早安排干细胞采集。    造血干细胞采集对身体或造血及免疫系统有长期不良影响吗？造血干细胞对于人体来说，是属于可快速再生资源，采集后，人体很快能够补充恢复造血干细胞种子库，因此无论是患者还是健康供者采集干细胞都不会造成身体的损伤。    造血干细胞采集后，如果不是马上使用，一般都会在试验室进行处理及冷冻保存。大家需要注意不同冻存条件，储存的有效期是不同的，零下80度的超低温冰箱储存，一般保质期在1年内，保险起见最好在半年内使用。而液氮罐保存，温度可达到零下196度，保存时间理论上是无限期的，不过保险起见，使用最好也不要超过5年。因此液氮冷冻保存为后续治疗提供了更宽裕的时间安排。    总之，尽管当今是新药，新技术不断涌现的时代，然而造血干细胞移植目前在白血病，淋巴瘤，骨髓瘤的治疗中仍占有非常重要的地位，而数量充足，质量良好的造血干细胞采集，是成功移植的必备条件，了解“采干”的原理和过程，有助于打消大家的顾虑和迷惑，更好的安排采干的时机，增加采干成功的概率！