造血干细胞移植

大连医科大学附属第二医院血液科 闫金松大连医科大学附属第二医院血液科闫金松教授移植团队，应用含ATG预处理方案的单倍体移植治疗8例移植失败的SAA患者，中位随访时间61个月（5年），6例患者存活，5年总体生存率75%[8]，证实含ATG预处理方案的单倍体移植治疗移植失败的重型再生障碍性贫血患者是可行且有效的，该文章发表于ScientifcReports杂志上（IF4.6）：ZhangC,HouY,YangY,ZhangJ,ZhengX,YanJ.Secondhaploidenticalbonemarrowtransplantationwithantithymocyteantibody-containingconditioningregimenforgraftfailureineightpatientswithsevereaplasticanemia.SciRep.2024;14(1):2293. 重型再生障碍性贫血(SAA)是一种严重危及患者生命的获得性骨髓造血功能衰竭综合征，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是SAA患者首选治疗方法，5年总体生存率可高达90%。但是部分患者的植入失败仍是影响接受SAA患者长期生存的重要因素。二次造血干细胞移植是SAA患者移植失败后的唯一治疗手段。含抗胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）的单倍体移植方案是挽救首次移植失败SAA患者生命的有效治疗方法。5年总体生存率可达75%。 代表性病例：21岁的小孙是一名大学生，2年前因”鼻衄，发现血小板减少”就诊于大连医科大学附属第二医院血液科，诊断为重型再生障碍性贫血，allo-HSCT为其首选治疗方案，小孙无同胞及非血缘全相合供者，与其父亲行HLA高分辨率配型为5/10相合，选择其父亲作为供者进行单倍体造血干细胞移植，经过预处理后，小孙顺利回输父亲的骨髓和外周血造血干细胞，移植后+14d粒系重建，移植后+20天血小板升高至25×109/L，移植后+25天小孙出现发热，之后中性粒细胞绝对值呈直线下降，移植后+28天降至0，移植后+33骨髓嵌合度降至1.55%，移植失败了。二次造血干细胞移植是小孙唯一的存活希望。小孙接受了二次单倍体造血干细胞移植，因为其母亲患有乙型病毒性肝炎，故继续选择他的父亲作为供者，经过二次预处理后，小孙再次回输了其父亲的骨髓造血干细胞和外周造血干细胞，移植后给予后置环磷酰胺、他克莫司、吗替麦考酚酯预防移植物抗宿主病，经过20多天的等待，二次单倍体移植最终成功。现在小孙二次移植后17个月，已经完全康复，回归正常生活。1.什么是重型再生障碍性贫血？再生障碍性贫血是一种获得性骨髓造血功能衰竭综合征，主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、出血、感染的综合征。在我国，其年发病率为6～9/百万，高发年龄分别为15～25岁的青壮年和65～69岁的老年人，男、女发病率无明显差异。按疾病严重度分为重型和非重型再生障碍性贫血。重型再生障碍性贫血起病急骤，出血、感染严重，常发生在内脏，内脏感染和败血症，死亡率较高。重型再生障碍性贫血患者的网织红细胞绝对值、中性粒细胞和血小板数明显减低，骨髓增生极度减低，血象需具备下述三项中两项：①网织红细胞绝对值<15×109/L；②中性粒细胞绝对值<0.5×109/L；③血小板<20×109/L。2.异基因造血干细胞移植治疗重型再生障碍性贫血疗效如何？目前治疗SAA的方法主要为allo-HSCT和免疫抑制(IST)治疗（如抗胸腺/淋巴细胞球蛋白联合环孢素A），其中allo-HSCT是最有可能治愈疾病的手段，与IST相比，接受allo-HSCT治疗的患者可以快速重建造血，且一般不需要维持治疗，远期生存率高。根据供者不同，allo-HSCT分为同胞全相合移植、无关供者移植、单倍体移植、脐血移植。同胞全相合移植治疗重型再生障碍性贫血患者，9年的总体生存率仍可达65%～97%。无关供者移植治疗重型再生障碍性贫血患者5年总体生存率达85.7%[3]。单倍体造血干细胞移植治疗儿童重型再生障碍性贫血患者的3年无失败生存率可达91.3%～96.4%。脐带血移植治疗儿童重型再生障碍性贫血患者，3年总体生存率可达84.6%。3.重型再生障碍性贫血患者移植失败后是否还有存活机会？Allo-HSCT治疗SAA的一大障碍是植入失败，发生率为3.8～15%，植入失败后患者会出现严重的骨髓衰竭，并短期内因严重感染、器官衰竭等原因死亡，二次造血干细胞移植是SAA移植失败患者的唯一治疗手段。

自60多年前首次引入以来，造血干细胞移植已经治愈或延长了数百万被诊断患有侵袭性淋巴瘤、白血病、骨髓瘤和其他恶性血液病患者的生命。使用来自患者自身的造血干细胞进行的移植称为自体造血干细胞移植。什么是造血干细胞？在造血的骨髓中的未成熟、未发育的细胞称为造血干细胞。这些“婴儿”细胞还没有决定它们长大后想成为哪种类型的血细胞。最终，它们会成熟为三种类型之一：白细胞：对抗感染红细胞：将氧气输送到全身血小板：控制出血谁需要干细胞移植，为什么？恶性血液病患者（淋巴瘤、白血病、骨髓瘤）接受高剂量的化疗(预处理)，以清除身体中的残留癌细胞。这种强大的治疗方法不仅可以杀死癌细胞，还可以杀死健康的造血干细胞。这些造血干细胞需要在化疗结束后更换，以便身体可以继续造血。什么是自体造血干细胞移植？恶性血液病患者先将自己的干细胞“储存”起来，在高剂量化疗完成后，这些干细胞将被移植回骨髓中。这种类型的移植称为自体造血干细胞移植。谁有资格进行自体干细胞移植？自体干细胞移植是恶性血液病经过前期治疗达到缓解或部分缓解的患者的一种巩固治疗的选择。这种类型的移植最常用于治疗淋巴瘤和多发性骨髓瘤。白血病患者通常接受同种异体造血干细胞移植。这是因为研究表明，来自捐赠者的干细胞有助于防止白血病复发。自体干细胞移植的步骤是什么？1.干细胞采集： 在治疗开始之前，将一根针插入患者的手臂静脉。血液被抽出并流向到一台特殊的机器中，该机器可以收集造血干细胞（200-400万个）-这是移植所需的数量。干细胞被冷冻直到需要，其余的血液被送回患者的身体。2.化疗预处理： 患者接受高剂量的化疗以杀死残留癌细胞、清空骨髓腔有待进行后续移植。这通常需要一周时间。3.造血干细胞回输：预处理完成后，造血干细胞被解冻并通过静脉注射重新输入患者的静脉。干细胞自动迁移到骨髓中。大约两周后，它们开始产生正常的、无癌的血细胞。自体干细胞移植后会发生什么？移植后的2-3周是最具挑战性的，在这段时间里，他们的血细胞计数仍然很低。由于缺乏抗感染的白细胞，感染风险很高。患者可能因缺乏红细胞而贫血。由于缺乏血小板，他们也有出血的风险。医生会开抗生素来预防感染，患者可能需要输注血小板和红细胞。在这段时间里，他们仍然会经历他们在接受的预处理化疗的副作用。副作用可能包括恶心、腹泻、脱发、口腔溃疡和疲劳。大多数自体移植患者在两到四周内血细胞计数稳定恢复正常。他们通常可以在三到六个月内恢复正常活动。造血干细胞移植和骨髓移植有什么区别？在早期，干细胞是直接从骨髓中收集的。患者被送往手术室，麻醉，医生插入针头从髋骨中取出骨髓。从骨髓中提取干细胞并冷冻至移植日。这就是“骨髓移植”一词的起源。今天，我们使用刺激造血干细胞从骨髓中移出并进入血液的药物，在那里它们可以更容易地被收集。造血干细胞移植与骨髓移植非常相似，只是造血干细胞是从患者的血液中采集的，而不是从骨髓中采集的。自体干细胞移植的主要优势是什么？成功的自体干细胞移植可以帮助许多淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者摆脱癌症或延缓癌症复发。使用自身细胞的患者可以避免移植物抗宿主病。一次自体干细胞移植就足够了吗？绝大多数患者只需要一次自体移植。其他人，尤其是多发性骨髓瘤患者，可能会在第一次移植几个月后接受计划的第二次移植，这称为串联移植。您对考虑进行自体干细胞移植的患者有什么建议？恢复是一个缓慢的过程，因此需要耐心。大多数患者从移植后第一个月感觉很糟糕到六个月后感觉恢复正常。但每个人都不一样。有些患者在三个月内康复，有些患者需要一年的时间才能恢复体力和耐力。各专业的移植团队配合是成功的关键，加油！

上周四大查房，看到一个安徽老家过来的一个病人，儿子捐献干细胞移植后快2年了复查，一切挺好！聊天到费用问题，说没用多少钱，移植总费用35万多点，自己只花了1万多(有低保)。还说来上海报销比例比家里还高！看起来上海治疗费用不一定比家里话费高！当然，生活成本会多些。

1.通常移植前具有不良预后细胞遗传学异常、化疗难治、MRD阳性的急性白血病患者，移植的时候我们会尽量应用完全清空骨髓的方案(就是所谓的清髓性预处理方案)、并且减少GVHD的预防强度，让移植物杀伤肿瘤的作用达到最大，但是这样也不能完全预防肿瘤复发，移植后100天(发生排异的风险小)没有排异的情况下，应用预防性(微小残留病灶阴性)的供者淋巴细胞输注具有比较好的效果。2.标危的急性白血病的病人，移植后需要监测微小残留病灶，微小残留病灶阳性、嵌合率下降，那么在HLAloss阴性的情况下可以输注供者淋巴细胞，但是需要观察有没有皮肤、消化道、肝脏的排异3.如果在疾病高负荷，疾病快速进展过程用供者淋巴细胞输注，我们叫做治疗性供者淋巴细胞输注，效果较差。

患友，女，55岁该患友2019年10月诊断为急性髓系白血病，融合基因阴性基因突变：BCOR,TET2,U2AF1突变染色体：-72019年11月29日在广州某三甲医院进行化疗，阿扎胞苷+高三尖杉酯碱+小剂量阿糖胞苷（不是标准强度化疗，是减低强度的化疗），出现较长时间骨髓抑制，期间肺部感染，抗感染好转2019年12月25日首次入我院。血常规提示三系减少，2019年1月8日骨穿：原始幼稚细胞1%，微小残留病灶阴性2020年1月27日腹痛、发热，抗感染缓解2020年2月5日骨髓：增生轻度减低，原始细胞1%，微小残留病灶阴性2020年3月4日骨髓：增生轻度减低，原始细胞3.5%，微小残留病灶0.57考虑到患者化疗耐受很差，一个很小剂量的化疗，导致非常长时间的骨髓抑制，使得后续化疗无法进行。第一次化疗虽然获得缓解，但是三个月没有治疗，导致微小残留病灶阴性有阴性转为阳性，我们决定不进行巩固，直接移植2020年3月23日进行异基因造血干细胞移植，半相合移植，供者儿子移植出仓后，患者出现严重巨细胞病毒肺炎，经过积极治疗后完全缓解。2021年3月16日再次肺炎，抗感染后缓解。患者随访至今，移植后已3年余，白血病未复发，无其他不适。点评：不是所有的急性髓系白血病在缓解后都需要进行巩固治疗，对于年纪偏大，化疗耐受不好，多个MDS相关基因突变和染色体异常的患者，可以在一个疗程缓解后直接移植，避免过长的骨髓抑制期导致严重感染，失去移植机会。我们这名患友就是在1个小剂量化疗后缓解，但是后续很难耐受化疗巩固，我们积极进行供者准备，及时进行了移植，获得了长期生存。  

患友，女，57岁该患友2019年1月8日就诊广州某大型三甲医院，诊断为急性髓系白血病M2融合基因阴性基因突变：CEBPA双突变、ASXL1突变染色体正常2019年1月10日予以化疗，期间感染，抗感染缓解，2019年2月1日骨穿：原始幼稚细胞5%，微小残留病灶5.05%2019年2月12日返院复查骨穿：缓解，微小残留病灶阴性2019年2月14日予以第2次化疗，伊达比星+VP16(当时国内阿糖胞苷药物紧缺)，期间发热，抗感染后缓解，复查骨穿：缓解，微小残留病灶0.016%2019年5月2日予以第3次化疗，期间发热，抗感染后缓解。2019年6月29日复查骨穿：缓解，微小残留病灶0.0675%该院医生建议移植，因层流床位紧张，建议去外院尽快移植2019年8月12日进行异基因造血干细胞移植，供者为女儿，半相合移植，移植后相当长一段时间，依赖输注红细胞和血小板，诊断血小板植入不良，予以小剂量地西他滨治疗，后血象逐渐恢复。随访期间，患者无明显排异，但是出现舌体包块，经多次磁共振、口腔科医生会诊，诊断为环孢素相关，予以观察，环孢素停药后好转，但仍有异物感随访至今，白血病未复发，生活质量好。点评：CEBPA双突变是低危的分子遗传异常，对化疗很敏感。如果是年轻患者，大多数可以通过强烈化疗，获得长期生存，不一定需要异体移植，但是年纪偏大的患者，耐受不了大剂量化疗，不进行移植，复发率较高。该患友虽然对化疗敏感，但是化疗耐受差，两次化疗之间的间隔长达3个月，也好在是对化疗敏感，没有复发。这名患友虽然是低危组，但是无法按照低危组进行大剂量化疗，因此，移植是一个获得长期生存的不错选择。国际上文献报道CEBPA双突变的患者，15-39岁接受大剂量化疗效果好，但是40岁以上的患者，大剂量化疗的获益就不明显了。自体移植和异体移植比化疗的生存结局好。患友年纪大，在移植后出现造血植入不良的情况，患友本人和家属很焦虑，但是他们很配合治疗，也有耐心，最终血常规完全恢复。移植后植入不良，会发生在约四分之一的患者，经过治疗，大多数患者可以恢复。   

自体造血干细胞移植是一种治疗恶性血液病和某些自身免疫性疾病的常见方法，具有以下优缺：优点：无移植排斥反应：于使用的是患者自身的干细胞，避免了移植排斥反应的风险。更高的移植成功率：自体移植的成功率相对较高，因为干细胞和免疫系统匹配。较少的并发症：相比异体移植，自体移植的并发症风险较低，如移植后疾病发作和移植物抗宿主病（GVHD）等。不需要配型：相比需要进行配型的异体移植，自体移植更简单和便捷。缺点：可能存在疾病复发：由于采集的干细胞可能携带未被杀灭干净的肿瘤细胞，移植后仍有可能出现疾病复发的风险。采集过程可能有风险：采集自体干细胞需要进行骨髓穿刺或者外周血干细胞采集，这些过程可能会引起一些风险和不适。干细胞数量可能不足：有些患者可能无法采集到足够数量和质量的干细胞，这会影响移植的效果。尽管自体造血干细胞移植具有一些缺点，但是对于适当的患者来说，它仍然是一种有效的治疗方法。具体的治疗方案应根据每个患者的具体情况和病情来确定。

造血干细胞具有长久稳定重建致死性放/化疗处理的人造血和免疫系统的能力，即在放/化疗最大限度的杀死恶性肿瘤后输注造血干细胞以重建受者造血和免疫系统来治疗疾病的方法，称为造血干细胞移植。1957年Thomas等最先采骨髓中的干细胞进行移植（骨髓移植）治疗血液疾病。我国自1964年陆道培成功完成国内首例同基因骨髓移植以来，无论在移植病例数还是在移植方式等方面均有较大发展。干细胞的分化ONE:移植前准备1. 行眼、口腔、耳鼻喉、普外科、心脏、肺功能、骨穿、x线、采血等全面检查确认患缓解状态、重要脏器功能、有无其他疾病，感染或带菌者应彻底清除病灶；2. 确定自体还是异体移植，供体干细胞可用性；3. 能否遵守移植前、中、后治疗护理要求。为何需要入住层流病房？干细胞移植病人因接受大剂量的化疗及（或）全身放疗，无白细胞期及低白细胞期持续3周左右，在此期间极易诱发细菌、霉菌、病毒等感染。病人住在层流病房内，感染的发生率就会明显降低，可保证病人安全地度过无白细胞期及低白细胞期。TWO:移植过程                造血干细胞回输实际也是一种输血过程，要点：1.输血前：予心电监护、低流量氧气吸入；输注前三十分钟予非那根肌注、米乐松静滴、塞来昔布口服等；使用中心静脉导管输注，去除正压接头，连接输血皮条，备抢救药品物品。2.自体造血干细胞血经超低温冰箱取出复温，立即将干细胞放回输盒（内置无菌治疗巾，倒入75%酒精）接收细胞（血袋）入移植仓，双人核对。异体造血干细胞不需要冻存和复温。3.回输：异体起始滴速<15滴/min,20min后<30滴/min,再观察20min后，调至<60滴/min；自体一般6-8min输完一袋，不超过10min。4.观察生命体征变化，有无皮疹、酱油色尿、腰部不适、胸闷气急等症状，出现异常及时汇报处理，记录细胞输注时间及过程。5.输注完毕，留取尿常规送检，询问医生干细胞量是否已达标准，如未够量准备第二天输注干细胞。6.出现反应立即减慢或停止输注，更换输液器，用生理盐水维持静脉通路，通知医生，做好抢救准备，保留余干细胞，并记录。THREE:移植后注意事项1.移植并发症,移植物抗宿主病GVHD、肺部并发症、肝静脉阻塞综合征VOD，表现为皮疹、黄疸、腹泻、特发性肺炎综合征等。2．居住环境，开窗通风、减少家庭聚会，戴口罩、注意卫生，预防感染。3.先室内后室外、循序渐进恢复体力，渐增加进食量，增强抵抗力。4.关注血象结果，定期复诊，移植后3个月内每周一次，此后每3-6个月复诊。南京医科大学第二附属医院血液科成立于1981年，目前有百级层流病房床位5张，2年来已成功行自体及异体造血干细胞移植几十例，尊重病人的权利，解除病人痛苦，血液科以最优化的医疗质量为广大病患服务。