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付锦华主任医师 医生集团-山东 妇科 子痫前期（PE)是孕期全身小血管痉挛收缩导致的肾脏及各个脏器灌注不足、血管内皮活化的结果，严重危害母婴健康。发病率2%-5%，孕妇以水肿、高血压、蛋白尿或脏器功能不良为特征，胎儿出现生长受限、胎儿窘迫、羊水减少、医源性早产、死胎不良结局。早发型子痫前期(＜34周）的孕妇及围产儿不良结局风险比晚发性子痫前期(＞34周）的风险显著增加。子痫前期的发病机制尚未阐明，临床缺乏有效的防治手段，早期预测及防治子痫前期对改善母婴不良妊娠结局尤为重要。其多因素诱病、多通路发病和个体异质性的特点决定了单一指标不能很好地预测子痫前期，越来越多的研究倾向于孕早期多项指标联合对子痫前期进行预测，多应用孕妇特征与病史、平均动脉压（MAP）、子宫动脉搏动指数（UtA-PI）、胎盘分泌因子妊娠相关血浆蛋白-A（PAPP-A）、胎盘生长因子（PLGF）构建的复杂模型。孕早期子痫前期预测各项指标：1孕妇特征与病史包括：1、合并慢性肾病、慢性高血压、糖尿病。2、合并系统性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征。3、PE妊娠史、家族史。4、初产妇、年龄＞40岁、BMI、IVF妊娠、种族。5、妊娠间隔大于10年。2平均动脉压（MAP)：1、计算方法=（收缩压+舒张压×2）/3。2、测血压时坐位，双腿不可交叉，手臂放在心脏相同水平上，袖带松紧合适，测量双臂，每侧测量两次。3、早发性子痫前期收缩压和平均动脉压均显著升高，MAP结合病史预测早发性子痫前期敏感性为76%，晚发型子痫前期为52%。3UtA-PI测定：1、是收缩期峰值速度--舒张期最小速度/平均速度。2、NT超声时经腹部多普勒超声测量。3、子宫矢状面，显示宫颈管和宫颈内口。4、在宫颈内口平面通过彩色多普勒血流显像，探测子宫动脉，声波与血管夹角＜30度。5、获得3个形态相似连续波，稳定的特征性子宫动脉血流频谱，记录双侧子宫动脉的PI值。6、研究表明高水平 PI预测PE的敏感性为40.7%，对32周前分娩的PE预测敏感性为90%。4血清学指标--PIGF（胎盘生长因子）和PAPP-A（妊娠相关血浆蛋白A）1、抽取静脉血，用时间分辨免疫荧光法测定血清PIGF和PAPP-A浓度。2、妊娠相关血浆蛋白Ａ（PAPP-A）是主要由绒毛膜外细胞滋养层细胞产生，孕早期随孕周的增加而上升。低水平PAPP-A与妊娠期高血压、胎儿宫内死亡、早产等多种妊娠并发症有关。3、胎盘生长因子（PIGF）：血管内皮生长因子家族成员之一，主要由胎盘合体滋养细胞分泌，具有促进早孕滋养细胞增值与分化，诱导内皮细胞增殖、迁移，抗内皮细胞凋亡、增加血管通透性等多方面作用。值低于正常妊娠，被认为是胎盘组织缺氧的结果。孕早期时低水平的PAPP-A及PIGF可明显增加随后发生的子痫前期。孕早期子痫前期风险评估FIGO2019指南推荐所有孕妇均应在11-13+6周采用母体情况、平均动脉压、子宫动脉搏动指数联合胎盘生长因子检测的多联指标方法进行子痫前期筛查。校正混杂因素后的标准化（MOM)值比原始指标观测值更加直观准确，PlGF、PAPP- A、MAP标记物的MOM值参与风险计算，结合孕妇年龄、种族、BMI、PE妊娠史、怀孕次数、慢性高血压、肾病史等，使用某软件进行综合评估，得出子痫风险数值。风险结果低于风险截断值时，疑似为低风险人群，表示受检者发生子痫前期的可能性低；风险评估结果为高风险时，表示受检者极有可能会发生子痫前期，建议对可能发生的状况进行必要的监测与预防干预，并定期复测。孕早期子痫前期筛查子痫前期患者孕早期血清PAPP-A、PLGF水平显著低于正常孕妇，UtA-PI、MAP水平显著高于正常孕妇；孕早期母体血清PAPP-A、PLGF及UtA-PI、MAP四项联合较单项指标、任意两项或三项指标联合对子痫前期预测具有更大的应用价值。子痫前期早期预测，从而早期干预，改善母婴不良妊娠结局。采用简单模型（孕妇特征与病史等基础风险建立）结合子宫动脉搏动指数、（UtA-PI）、平均动脉压（MAP）及妊娠相关蛋白A(PAPP-A)、胎盘生长因子（PIGF）血清学指标所构建的复杂模型对子痫前期进行早期 预测和综合管理对临床具有较高的应用价值。本 院案 例李女士，女，33岁2016年9月，孕25周妊高征行引产术2018年5月，孕29周死胎行引产术2020年10月7日“停经25天”来本院保胎，既往原发性高血压病史5年。入院完善检查血栓弹力图：MA=67,R=4.7,CI=2.0；甲状腺功能：促甲状腺素=1.9，抗甲状腺球蛋白抗体=166.6↑，抗甲状腺过氧化物酶抗体=680.5↑，抗甲状腺微粒体=55.68↑；抗内皮细胞（+）、抗膜联蛋白A2=115.65↑，抗磷脂酰乙醇胺抗体=34.65↑，抗蛋白S抗体（+），抗蛋白C抗体（+）诊断：早孕；不良妊娠史2次；不典型抗磷脂综合征；桥本甲状腺炎应用肝素、阿司匹林抗凝、纷乐、泼尼松抗免疫、拉贝洛尔片、硝苯地平片、甲基多巴片联合降压治疗，孕早期子痫高风险（见下图）。孕期严密监测病情，经积极治疗孕16周、孕20周中期子痫均为低风险（见下图），2021年4月24日孕32周脐血流S/D升高，大脑中动脉S/D下降，促胎肺成熟后剖宫产一男婴，体重1.6kg，母子平安。温馨提示1. 孕早期子痫筛查须填写子痫前期风险评估及检测申请单。2. 为保证评估结果准确，采血当日测血压，NT彩超需当日或2日内的RI值。3. 高危因素根据个人实际情况填写。4. 不要求空腹采血。5. 孕周＞14周者，测孕中晚期子痫筛查。参考文献1.李晓丽，张庆，孕早期母体血清PAPP-A、PLGF联合UtA-PI、MAP对子痫前期的预测价值，郑州大学第二临床学院，2020，52.何韵婷，王筱金，王炳顺，子痫前期孕早期预测的研究进展，国际妇产科杂志 2020，47（04）3.黄春燕，矫洁，邱旭军，早孕期多指标联合筛查子痫前期的临床验证，临床医药文献电子杂志，2019，6 （80）2021年08月03日
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付锦华主任医师 医生集团-山东 妇科 在我院保胎的女士们，对PLGF都不陌生，大家也都知道早期子痫、中晚期子痫主要关注PLGF及sFLT-1/PLGF的比值，但对于什么是PLGF以及PLGF的功能及PLGF为什么低，都会有所疑惑。下面简单的介绍一下。 PLGF的概念PLGF为促细胞生长因子，属于血管内皮生长因子家族成员。主要由合体滋养层细胞合成，可与位于滋养层细胞和血管内皮细胞的酪氨酸酶受体结合，是一个对滋养层细胞功能有自分泌作用和对血管生长有旁分泌作用的蛋白。PLGF对滋养层细胞和内皮细胞功能有独特的调节作用，能够促进新生血管生成。检测孕妇血液PLGF水平在临床上可用于识别胎盘合体滋养层细胞存在供氧压力，对子痫前期进行预测、鉴别和治疗监测。 PLGF的功能——促进血管生成（1）诱导血管内皮细胞增殖，迁移激活。 （2）增强低浓度的血管内皮的生物学活性。 （3）促进滋养细胞的增殖。在胎盘绒毛膜的血管形成中起重要作用，对胚胎发育也起重要的作用，在胎儿及成体发育过程中具有很强的血管形成特性。 （4）抗血管内皮细胞凋亡。 PLGF水平在孕期变化规律1.在子宫螺旋动脉重塑过程中，合成滋养细胞分泌PLGF，促进血管生成，改善血流灌注。在正常情况下PLGF浓度在早、中孕期逐渐增加。在29周至32周达峰值，之后逐渐下降。 2.子痫前期妇女血PLGF浓度遵循相似的变化趋势，但从13周至16周开始显著低于正常人群。 3.在子痫前期的发病人群中PLGF的低水平从9周至11周开始出现，维持至高血压或蛋白尿出现的5周前。在即将出现子痫的5周内PLGF水平低至正常分娩期孕妇水平。 4.21周至24周开始，子痫前期孕妇的PLGF浓度相比正常孕妇降低明显。 PLGF检测的时间及方法1.首次检测：①NT时（孕11+5周-孕13+6周）检测PLGF及PAPP-A浓度；②结合孕妇的妊娠史，家族史，平均动脉压，子宫动脉搏动指数等体指数；综合以上血清指标及各项指数，通过西班牙SBP公司SSDW LB6软件进行计算，得出子痫风险数值。因此孕13+6周前，若只单独参考sFlt-1/PLGF比值进行子痫检测是不准确的。 2.根据首次检测的情况合理安排围产期子痫风险预测（中晚期）的检测时间（孕14周以上）。 早期低风险：建议孕20周检测PLGF、sFLT-1及sFLT-1/PLGF的比值 早期高风险：建议孕16周、20周各复查一次以上指标 PLGF检测的意义1.预测子痫的发生 2.预测胎盘功能 3.预测胎儿宫内发育情况 PLGF水平可能有助于鉴别那些确诊为先兆子痫患者是否早产或其他不良围产儿结局的风险。其产生减少与胎盘血管床疾病导致胎盘缺血性损伤有关。 在怀疑有先兆子痫的35周以下的妇女中，PLGF水平低与早产密切相关。 以上表明胎盘生长因子水平在预测疑似先兆子痫患者的不良妊娠方面优于临床指标。 孕期胎盘因子正常参考值见下表PLGF在子痫前期患者中明显低于非子痫前期患者，单一应用特异度偏低，应用sFlt-1/PLGF比值进行筛查，灵敏度、特异度均高。PLGF及sFLT-1/PLGF比值是早发型子痫前期的最有效血清学标志物。 可溶性Fms样络氨酸激酶-1（sFlt-1）1.是一种具有络氨酸激酶的糖蛋白，对PLGF具有高度亲和力，主要生物学功能，下调并抑制PLGF的生物学功能，与PLGF结合，使其降低活性，影响血管生成。 2.sFlt-1可与血管内皮生长因子受体-1结合，产生竞争性抑制作用，降低PLGF促进胎盘血管生长的生物活性。 3.sFlt-1可增加血管内皮细胞对 TNF-α敏感性，更容易诱发“炎症反应”。 故在保胎过程中，关注sFlt-1/PLGF比值比单测PLGF更有价值。 PAPP-A什么是PAPP-A？ PAPP-A 是妊娠相关血浆蛋白A的简称，英文全称为 pregnancy-associated plasma protein A，是由胎盘合体滋养层细胞和蜕膜产生的大分子糖蛋白，属α2巨球蛋白。 生物学功能 PAPP-A是一种胰岛素样生长因子结合的蛋白酶，可通过吞噬细胞内蛋白酶对母体的免疫系统造成影响，具有激活补体，起到免疫抑制，继而保护胎儿免遭母体排斥的作用，此外，PAPP-A可激活内源性抗凝血酶阻断母体吞噬细胞的蛋白水解作用，维持胎盘屏障。 临床意义 孕早期在母血中即可检测到PAPP-A，在正常妊娠过程中，随孕周增加，母体PAPP-A水平持续上升，足月时达高峰。虽然PAPP-A生物学功能及作用机制尚不完全清楚，从分子水平上讲可能与胎盘功能及成熟度有关，测定其血清浓度变化可直接监测胎盘发育情况，间接反映胎儿生长情况。 PAPP-A与妊娠 PAPP-A是孕早期筛查唐氏综合征(DS)的敏感指标，唐氏筛查又称为血清学产前筛查，是在孕早期（11~13+6周）和孕中期（15~20+6周）抽取孕妇静脉血，检测孕早期血清β-HCG、PAPP-A 和孕中期血清 AFP、 β-HCG、uE3水平，再结合孕妇的年龄、体重、孕周等各种信息综合分析，发现怀有某些先天性缺陷胎儿的孕妇。 唐氏筛查的依据是孕11周后，由于孕周的持续，血清中的PAPP-A、甲胎蛋白会明显增加，而同步游离人绒毛膜促性腺激素会明显下降。甲胎蛋白是一种类ɑ糖蛋白，在妊娠早期会从卵黄中持续分泌，中期变为胎肝分泌。β-HCG最初来源于受精卵滋养层分泌物，后续由胎盘组织生成，在妊娠中期是唯一具有特异性的标记物。胎儿若伴有唐氏综合征，生长发育迟缓，孕妇血清中PAPP-A、甲胎蛋白增加较慢，低于平均水平，而游离人绒毛膜促性腺激素下降也较慢，高于平均水平。 对于早唐结果，β-hCG比均值越小越好，所以一个小于1的β-HCG MoM值 (MOM值=检测值/同孕周中位数值)有助于降低早唐筛查风险值。PAPP-A则越高越好，一个大于1的PAPP-A MoM值有助于降低早唐筛查的风险值。正常孕妇的β-HCG值达到峰值后随着孕周开始下降，PAPP-A则开始上升，但是因为下降和上升的速度有个体上的差异，所以会产生高风险的误报。理论上唐筛的检出率只有60%~75%，有5%的假阳性率，检测准确度是有限，建议复发性流产患者首选无创DNA筛查。 另有研究显示在异位妊娠、流产、子痫前期、胎儿生长受限、早产、死胎、胎盘早剥时孕妇外周血中PAPP-A的含量低于同孕周正常孕妇。因此，PAPP-A作为一种灵敏度高、特异性强的早孕诊断指标及孕期胎儿健康情况的检测指标受到研究者越来越大的关注。 友情提示 在早期唐氏筛查和早期子痫风险评估预测中，都有PAPP-A这一指标，但是因为个体差异性的影响，单一看PAPP-A一项数值的高低意义不大。两项检测都要关注最终评估结果，最终结果提示低风险就属于正常。如果唐氏筛查高风险，需要进一步行无创DNA或羊水穿刺检查进行确诊。 PLGF治疗措施：通过检测PLGF，在早、中孕期评估子痫前期的发生风险，对高危人群我院通过提高胎盘生长因子、降低可溶性Fms样络氨酸激酶-1、结合病史对症处理。显著降低了子痫前期发生风险，大大提高了抱婴率。 病案分析：王xx,30岁，病史回顾： 2014年，孕50余天，自然流产 2015年，孕50余天，不清 2016年，孕65天，空囊 2017年，孕55天，无芽无心 2018年，孕41天，生化 2019年，2月因“停经38天”，来我院保胎治疗，孕早期血HCG生长异常，雌二醇水平低（用药后最高2600pmol/mL)。 异常化验项目：A2↑ ，A5↑， R↓ ，PSPT↑ ，ATG↑ ，ATPO↑， ATM↑， 免疫球蛋白IgG ↑，APLA(-) ，PSPT（IgM）↑，NK毒性↑， TNF-α↑。 诊断为：早孕 RSA5次 APS （Atypical） Dysimmunity HT 给予抗凝、抗免疫等对症治疗。 孕12+2周，PLGF=30.28,早期子痫高风险，彩超提示胎儿比实际孕周大2天，中晚期复查结果如下： 给予病因治疗、提高胎盘生长因子及抑制sFlt-1的生长等治疗，保胎至孕孕31+2周，因脐血流高转上级医院剖宫产一女婴，体重1100g。随访宝宝健康。 温馨提示早孕期HCG生长不良者，有先兆子痫病史者，有子痫家族史者，高血压患者，切记筛查子痫，以便早日发现，提前用药干预。 参考文献： 1.苏雪梅.胎盘生长因子与妊娠期高血压疾病的研究进展.中国优生与遗传杂志，2011,9(2). 2.刘金航、边磊、修瑞杰.胎盘生长因子在产科的研究进展.世界最新医学信息文摘，2016,16(82):44. 3.付锦华丝绸之路课件.2020年08月21日27263
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李冉副主任医师 潍坊卫恩医院 产科 子痫前期（preeclampsia，PE）是妊娠期特有的疾病，以母体内皮细胞功能紊乱为特征的多系统性疾病，主要表现为妊娠 20 周后出现的高血压和蛋白尿。其发病率约为3～8%，那么问题来了，PE是怎么发生的呢？可以预防吗？PE的临床表现妊娠20周后出现收缩压≥140mm Hg和（或）舒张压≥90mm Hg伴蛋白尿≥0.3g/24h，或随机尿蛋白(+)。怎么发生的呢？正常妊娠早期，绒毛外细胞滋养细胞侵入子宫螺旋小动脉，侵入的深度可以达到子宫肌层内 1/3，滋养细胞逐渐取代血管内皮，由于血管壁平滑肌和弹力纤维等被破坏，导致管腔增大，因此血管阻力下降，血流量增加。这一过程称为生理性子宫螺旋动脉重铸。这种滋养细胞侵入通常始于妊娠6-8 周，并在妊娠 18 周前完成这一过程。通过子宫螺旋动脉重铸这一生理过程，子宫动脉的阻力下降、容量增加，从而增加胎盘的血流灌注，满足胎儿发育的需要。当各种因素（如胰岛素抵抗、免疫损伤，遗传因素等）导致绒毛膜外滋养细胞侵袭能力下降，胎盘种植过浅，致使子宫螺旋动脉重铸不良，从而使胎盘血流灌注不足、缺血缺氧，胎盘的氧化应激导致大量的炎性因子被释放，引起母体广泛的内皮细胞损伤和功能障碍，进而导致PE的发生。我们可否通过血流的检测预测PE的发生呢？PE 的病理基础为绒毛外细胞滋养细胞侵袭能力下降导致子宫螺旋动脉重铸不良，主要表现为螺旋小动脉重铸的数量减少，并且重铸的深度局限于蜕膜层，这一现象称为“胎盘浅着床”，因此 PE 时子宫胎盘循环仍处于高阻状态，子宫动脉表现为管腔狭窄，循环阻力增加。多普勒超声频谱呈现高阻低排的特征，致使子宫动脉搏动指数、阻力指数、收缩期与舒张期血流速度比值增高，并出现一侧或两侧子宫动脉舒张早期切迹。子宫动脉舒张早期切迹与动脉壁的顺应性有关，它的出现或持续存在提示血管内皮异常。多普勒超声检测子宫动脉血流状况反映的是子宫-胎盘循环阻抗。由于胎盘是脐动脉下游的唯一器官，脐动脉血流状况能够反映胎盘-胎儿循环的状况。胎儿大脑中动脉血流状况反映胎儿循环的状况。随着孕周进展，子宫螺旋动脉被合体滋养细胞浸润，管腔扩大，弹性消失，血流由高阻力逐渐变为低阻力，这个过程在多普勒超声频谱波形上表现为特征为整个舒张期连续正向血流信号，舒张期血流速度增高，因此子宫动脉收缩期与舒张期血流速度比值（S/D）、阻力指数（RI）和PI 值随孕周增加而降低。胎盘是一个相对低阻力的器官，脐动脉舒张期血流量约为收缩期的 30%。随着胚胎或胎儿的发育，胎盘中小血管增生，绒毛数量增多，绒毛内血管增多、管腔增加，有利于营养物质的跨膜转运，这一生理变化对胚胎和胎儿的发育至关重要。随着孕周增加，脐动脉舒张期血流逐渐增加。在妊娠 12 周时，开始出现舒张期血流信号。随着孕周的进展，循环阻力下降，脐动脉舒张期血流速度逐渐加快，频谱多普勒检测显示PI、RI及S/D值逐渐减小。大脑中动脉（MCA）是颈内动脉的重要分支，是供应大脑半球的最为粗大的血管，携带血液量占大脑半球总供血量的80%，因此胎儿MCA血流动力学变化可代表胎儿颅脑血液循环的血流动力学特征。正常情况下，胎儿大脑中动脉在整个孕期都表现为高阻力的血管。MCA舒张期血流增加和PI值下降提示胎儿系统循环为应对胎盘灌注不良导致的胎儿缺氧发生的重新分布。在胎儿缺氧情况下，为了有利于胎儿脑等重要器官的灌注，胎儿通过体液调节使循环系统重新分配，首先保证脑、心脏和肾上腺等重要脏器的血供，这些脏器的血管处于扩张状态，而体循环包括肾脏、肠管、下肢等的血供则减少，这一自身调节功能称“脑保护效应”。大脑中动脉PI/脐动脉PI比值被定义为脑胎盘血流比（CPR），这一比值被认为是预测PE以及胎儿宫内发育迟缓和不良妊娠结局的可靠指标。PE高风险该怎么办？对于患者来讲，当出现预测指标的异常时，最关心的还是接下来该怎么用药预防。因为子痫高风险的病因是多样的，所以治疗应个体化，当出现血流异常时，建议患者行进一步的检查，从免疫、内分泌、凝血因素等方面入手，找到问题，对症处理，才能从根本上解决问题。2019年05月27日5183
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赫英东主任医师 北京大学第一医院 产科 孕妇产检时被诊断为子痫前期，医生通常会建议住院治疗，可是有的孕妈妈只是血压稍微有点儿高，并没有其他不舒服的感觉，有必要住院吗？如果住院，要一直住到宝宝出生吗？首先明确一点，大部分子痫前期是需要住院治疗的！因为子痫前期有时候进展比较快，可能上午产检的时候还没问题，下午就会出现血压突然增高，严重的情况下可能会导致脑溢血、心力衰竭等。所以，为了保证母体的安全，一般都要求孕妇住院观察。住院后，还需要做以下检查：眼底检查。通过查看眼底血管情况，判断脑内的血管有没有问题、有没有出现颅内水肿。血液、尿液检查。血、尿常规、肝肾功、凝血功能、心肌酶、电解质、24小时尿蛋白定量。肺部听诊。判断肺部是不是有水肿。超声心动图。突然心跳加快或者活动之后心脏不舒服时一定要做。产科彩超。评估胎儿状态。腹部超声：上腹部不舒服时，评价肝脏有无血肿换句话说，如果被诊断为子痫前期，就要对全身的各个脏器进行检查，来确定这个疾病已经对孕妈的身体产生了什么样的影响、影响已经到了什么程度。因为想要治愈这个疾病，目前唯一的办法就是分娩，所以在孕妈妈生产之前，上述检查至少每周都要查一次。子痫前期住院，不一定要住到宝宝出生！如果住院一段时间，孕妇服用降压药后血压控制的比较平稳，各项检查没有异常，也没有不舒服的感觉，就可以出院、回家观察了。但仍需要每周都要到门诊产检一次。在家期间，孕妈妈要监测血压，每天早上起床后、上午、下午、睡前各测一次血压和心跳，并记录下来，产检时带给医生。要注意，测血压前半小时不要活动，以免测量的血压数值不准确。本文系赫英东医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年02月09日15901
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