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付锦华主任医师 北京嘉禾妇儿医院 妇科 可溶性类fms酪氨酸激酶－1(sFlt－1)是一种具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族，是血管内皮生长因子(VEGF)和胎盘生长因子(PLGF)强有力的抑制物，可与VEGF和PLGF结合使其丧失活性，sFlt－1具有阻挠血管生长的作用，有研究表明sFlt－1可能参与了子痫前期(PE)的发生发展〔1〕。子痫前期 子痫前期是妊娠期较常见的重要的并发症之一，该病多发生在20周以后，表现为高血压、蛋白尿和(或)水肿。近几年来子痫前期的发病率有升高的趋势。目前除了“胎盘娩出”以外，尚没有其他有效的干预方案，因此，积极寻找子痫前期早期诊断的指标对提高孕妇和胎儿的预后是极其重要的。 子痫前期的发病因素复杂且多样化，但是无论是遗传学因素、内分泌因素还是外界环境因素的影响，子宫螺旋动脉重建障碍以及胎盘形成不良都是其起始病理变化〔2〕。而正常胎儿胎盘血管网络的建立，与孕早期血管生成及抗血管生成作用的平衡是分不开的〔3〕。近几年，大量研究发现，sFlt-1与PE的发生密切相关。sFlt-1通过与胎盘生长因子及血管内皮生长因子竞争性结合，抑制胎盘血管新生，而胎盘血管重铸障碍又进一步促使胎盘分泌更多的sFlt-1，从而形成恶性循环〔4〕。sFlt－1 sFlt－1与子痫前期患者的关系在2003年首次由Maynard等〔5〕报道，证实在子痫前期患者sFlt－1－mRNA水平增高，用Elisa法发现子痫前期患者血中sFlt－1浓度较正常孕妇高5倍。2003年Sugimoto等〔6〕报道妊娠过程正常(对照组)的218例血清标本，按其不同的孕周统计其百分位数，随着孕周的增加，sFlt－1的量先略降低后增高。而在先兆子痫患者组血清sFlt－1表达水平明显高于正常对照组(P＜0.05)。因此推测在孕妇中检测sFlt－1的表达量具有重要的意义，可能可以作为妊娠期高血压疾病患者的一项有效的临床指标。MckeemanCG〔7〕等研究发现胎盘sFlt－1过度表达造成血清sFlt－1水平升高可能是子痫前期发病的重要原因。参考文献：[1]DavidL.Placentalproteinmayhavearoleonpreeclampsia〔J〕.2003，361:940[2] 杨孜.多因素、多通路、多机制致病解子痫前期综合征制胜真实世界临床实践[J]．中国实用妇科与产科杂志，2017,33(1):45-51.[3] BdolahY，SukhatmeVP，KarumanchiSA.Angiogenicimbalanceinthepathophysiologyofpreeclampsia:newinsights〔J〕.JSeminNephrol，2004，7:548[4] BurkeSD.ZsengellerZK.KhankinEV.etal.Solublefmstiketyrosinekinase1promotesangiotensin11sensitivityinpreeclampsia[j].jClininvest.2016.126(7):2561-74[5] MaynardSE，MinJY，MerchanJ，etal.Excessplacentalsolublefms－liketyrosinekinase1(sFlt－1)maycontributetoendothelialdysfunc-tion，hypertension，andproteinuriainpreeclampsia〔J〕.ClinInvest，2003，111:649[6] SugimotoH，HamanoY，CharytanD，etal.Neutralizationofcirculatingvascularendothelialgrowthfactor VEGF)byantibodiesandsolubleVEGFreceptor(sFlt－1)inducesproteinuria〔J〕.JBiolChem，2003，278:12605[7]MckeemanCG.Solublevascularendothelialgrowthfactorreceptor－1(sFlt－1)isincreasedthroughoutgestationinpatientswhohavepre-eclampsiadevelop〔J〕.2005，193:8952022年07月11日
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2019年08月05日2531
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钟兴明主任医师 广东省生殖医院 生殖免疫科 今天，钟兴明主任将一文带领大家了解【生殖免疫领域中常见的母胎免疫问题】，向大家说道说道母亲和胎儿之间的战争与和平。母胎免疫---大自然的相爱相杀免疫是生物体跟外界作斗争的一个产物。人类自卵细胞受精后，在发育成长的过程中，都有一系列免疫作用的参与。原因在于胎儿的遗传一半来自母亲，一半来自父亲，母胎间各有半数染色体的基因或多或少或全不相同，由它们导致产生的抗原即不相同，不同抗原进入母、胎体内，就可能引起彼此的免疫应答反应，造成对母亲和胎儿的危害。但是，在正常情况下，胎儿在母亲体内是不被排斥的。这是为什么呢？我们想象一下，如果在母体内植入的是一个器官，母体是无法耐受的；而在妊娠期间，胎儿作为同种异体移植物与其他器官不同，这是因为母亲和胎儿之间存在着免疫调节关系，大自然对种族和物种的繁衍有着特殊的保护作用。母胎免疫耐受---战争中的偏安一隅大自然是非常神奇的，既然物种的繁衍需要保护胎儿，那么怎样才能在战争中偏安一隅呢？这就需要机体颁发特殊的许可证来保证母胎间不会发动免疫战争。从受精卵开始在母亲子宫内着床后，母体和胎儿间生成一些暂时性的附属器官，包括胎膜和胎盘等，形成胎盘屏障。胎盘屏障属于固有免疫，即天生的。胎盘像海绵一样，能够过滤不同的抗原物质通过胎盘，因而可以阻止母子间产生相互的免疫反应。同样，在胎儿组织中也有保护免疫反应的结构。胎儿的滋养层细胞是不具有组织抗原性的中性细胞，由它长出绒毛穿入子宫内膜中与母体血管接触，进入母体堵塞子宫某些动脉形成栓塞，阻挡母体血液与胚胎其他组织接触。母体的子宫内膜在怀孕后受激素的作用形成蜕膜，蜕膜是免疫惰性细胞，对抗原刺激不敏感，可以缓解胎儿抗原的致敏作用和防止胎儿抗原进入母体内引起免疫反应。孕期特有的激素分泌作用，比如胎盘本身可以分泌HCG、雌激素和孕激素等抑制母体发生免疫应答，构成受孕的子宫成为免疫特赦的部位，使得胎儿能在子宫内顺利发育成长而不被免疫排斥。母胎界面免疫失调——母亲和胎儿的阵地战无论是动物还是人类，“母-胎免疫学调节”讲的是关于胎儿与母亲间的关系。所谓的 “母胎界面”，包含了胎儿的成分与母体的成分，就好像是母亲和胎儿发动免疫战争的战场，之中有非常复杂的各种因素，对于维护人类母婴的健康至关重要。我们前面讲了，胎盘屏障是母体到胎儿之间交互的一个特殊地带，正常妊娠期间保护母与子互不干扰。但是在缺氧、创伤、特殊分娩的情况下，胎盘屏障受到破坏，母亲和胎儿的各种抗原细胞可能发生窜流混杂而发动母胎之间的免疫战争。一旦战争发动，势必造成免疫损伤而导致妊娠期一系列疾病，如妊娠早期的妊娠失败、流产，妊娠中晚期的胎儿生长迟缓、早产，妊娠晚期的子痫前期等疾病，这些均与母胎界面的免疫异常相关。集团军作战——母体自身免疫对胎儿的影响在母体和胎儿的免疫调节中，母胎界面的免疫是局部性的，我们称作为地方军。在人体内，机体受到抗原的刺激后，比如受到外伤细菌、病原体入侵后，细菌和病原体可以作为抗原刺激淋巴细胞产生抗体进入血液循环到全身各处，这些抗体可以消灭再次入侵的相同抗原。这种抗原抗体产生的免疫反应是全身性的，我们也可以把它叫做集团军作战。在某些情况下，免疫系统对自身组织产生病理性免疫应答，从而损伤、破坏正常的自身组织和细胞，导致自身免疫性疾病。孕妇在孕前或者孕中期患有某些自身免疫性疾病，体内产生的自身抗体能通过胎盘进入胎儿体内，侵犯相应的组织，即可引起胎儿发生同样的病症，娩出的新生儿出现与母体相同的症状，称为先天性自身免疫性疾病。这种抗原抗体反应引起的免疫损伤还可以作用于母胎界面，导致母胎界面免疫功能失调而引发病理妊娠。还有一种情况，如果夫妻间白细胞抗原(HLA)相容性增强，可以导致妊娠妇女对胚胎父系同种抗原呈低识别或低反应，无法产生足够的保护性抗体或封闭抗体，母体免疫系统会对胎儿产生免疫攻击，致流产发生。所以说，母胎的免疫调节就像战争的对峙，各个集团军和地方军的作战势力均等，才能保持一种相对稳定的状态。如果哪一支部队出现偏差，此消彼长，就会引起战争的爆发。同时，母胎免疫的调节，也有一个战争与和平的转化。母-胎之间可以通过直接或间接的对话，执行特异的免疫耐受功能，尽量保持动态的平衡，使妊娠得以继续。由上可见，母亲与胎儿之间的免疫调节是十分精细与复杂的，胚胎、胎盘、子宫内膜、激素水平、母亲整体状态都与胚胎能否顺利着床和成长有密切关系。任何一个环节出错，都有可能导致妊娠失败。怎么才能确保每个环节的顺畅和安全？怎么才能少走弯路，一击即中？就在广州门诊创立一周年之际，我们又为大家找到一位好医生！她，就是广东省计划生育科学技术研究所生殖免疫与遗传中心——钟兴明主任。钟兴明主任从事生殖免疫和妇科内分泌工作20多年，尤其擅长个体化的超排卵方案治疗及其并发症处理，复发性流产、不明原因不孕、多囊卵巢综合症、卵巢早衰等相关疾病的诊治；通过系统规范的病因评估和针对性的个体化治疗，对生殖免疫相关疾病所致不孕不育诊疗取得较好的临床效果。 加入钟兴明主任-备孕交流群，请扫码添加客服（微信号：aidingkefu082019年07月16日4527
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李冉副主任医师 潍坊卫恩医院 产科 子痫前期（preeclampsia，PE）是妊娠期特有的疾病，以母体内皮细胞功能紊乱为特征的多系统性疾病，主要表现为妊娠 20 周后出现的高血压和蛋白尿。其发病率约为3～8%，那么问题来了，PE是怎么发生的呢？可以预防吗？PE的临床表现妊娠20周后出现收缩压≥140mm Hg和（或）舒张压≥90mm Hg伴蛋白尿≥0.3g/24h，或随机尿蛋白(+)。怎么发生的呢？正常妊娠早期，绒毛外细胞滋养细胞侵入子宫螺旋小动脉，侵入的深度可以达到子宫肌层内 1/3，滋养细胞逐渐取代血管内皮，由于血管壁平滑肌和弹力纤维等被破坏，导致管腔增大，因此血管阻力下降，血流量增加。这一过程称为生理性子宫螺旋动脉重铸。这种滋养细胞侵入通常始于妊娠6-8 周，并在妊娠 18 周前完成这一过程。通过子宫螺旋动脉重铸这一生理过程，子宫动脉的阻力下降、容量增加，从而增加胎盘的血流灌注，满足胎儿发育的需要。当各种因素（如胰岛素抵抗、免疫损伤，遗传因素等）导致绒毛膜外滋养细胞侵袭能力下降，胎盘种植过浅，致使子宫螺旋动脉重铸不良，从而使胎盘血流灌注不足、缺血缺氧，胎盘的氧化应激导致大量的炎性因子被释放，引起母体广泛的内皮细胞损伤和功能障碍，进而导致PE的发生。我们可否通过血流的检测预测PE的发生呢？PE 的病理基础为绒毛外细胞滋养细胞侵袭能力下降导致子宫螺旋动脉重铸不良，主要表现为螺旋小动脉重铸的数量减少，并且重铸的深度局限于蜕膜层，这一现象称为“胎盘浅着床”，因此 PE 时子宫胎盘循环仍处于高阻状态，子宫动脉表现为管腔狭窄，循环阻力增加。多普勒超声频谱呈现高阻低排的特征，致使子宫动脉搏动指数、阻力指数、收缩期与舒张期血流速度比值增高，并出现一侧或两侧子宫动脉舒张早期切迹。子宫动脉舒张早期切迹与动脉壁的顺应性有关，它的出现或持续存在提示血管内皮异常。多普勒超声检测子宫动脉血流状况反映的是子宫-胎盘循环阻抗。由于胎盘是脐动脉下游的唯一器官，脐动脉血流状况能够反映胎盘-胎儿循环的状况。胎儿大脑中动脉血流状况反映胎儿循环的状况。随着孕周进展，子宫螺旋动脉被合体滋养细胞浸润，管腔扩大，弹性消失，血流由高阻力逐渐变为低阻力，这个过程在多普勒超声频谱波形上表现为特征为整个舒张期连续正向血流信号，舒张期血流速度增高，因此子宫动脉收缩期与舒张期血流速度比值（S/D）、阻力指数（RI）和PI 值随孕周增加而降低。胎盘是一个相对低阻力的器官，脐动脉舒张期血流量约为收缩期的 30%。随着胚胎或胎儿的发育，胎盘中小血管增生，绒毛数量增多，绒毛内血管增多、管腔增加，有利于营养物质的跨膜转运，这一生理变化对胚胎和胎儿的发育至关重要。随着孕周增加，脐动脉舒张期血流逐渐增加。在妊娠 12 周时，开始出现舒张期血流信号。随着孕周的进展，循环阻力下降，脐动脉舒张期血流速度逐渐加快，频谱多普勒检测显示PI、RI及S/D值逐渐减小。大脑中动脉（MCA）是颈内动脉的重要分支，是供应大脑半球的最为粗大的血管，携带血液量占大脑半球总供血量的80%，因此胎儿MCA血流动力学变化可代表胎儿颅脑血液循环的血流动力学特征。正常情况下，胎儿大脑中动脉在整个孕期都表现为高阻力的血管。MCA舒张期血流增加和PI值下降提示胎儿系统循环为应对胎盘灌注不良导致的胎儿缺氧发生的重新分布。在胎儿缺氧情况下，为了有利于胎儿脑等重要器官的灌注，胎儿通过体液调节使循环系统重新分配，首先保证脑、心脏和肾上腺等重要脏器的血供，这些脏器的血管处于扩张状态，而体循环包括肾脏、肠管、下肢等的血供则减少，这一自身调节功能称“脑保护效应”。大脑中动脉PI/脐动脉PI比值被定义为脑胎盘血流比（CPR），这一比值被认为是预测PE以及胎儿宫内发育迟缓和不良妊娠结局的可靠指标。PE高风险该怎么办？对于患者来讲，当出现预测指标的异常时，最关心的还是接下来该怎么用药预防。因为子痫高风险的病因是多样的，所以治疗应个体化，当出现血流异常时，建议患者行进一步的检查，从免疫、内分泌、凝血因素等方面入手，找到问题，对症处理，才能从根本上解决问题。2019年05月27日5209
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