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孙玉涛主任医师 唐山市精神卫生中心 精神科 青少年患抑郁症的本质在于神经细胞功能减弱。这种功能减弱当然是先天因素占主要作用。这种先天因素涉及神经细胞接触、传导、细胞核遗传基因在神经细胞内的转录异常、翻译异常，进而生成新的受体异常。此外细胞内囊泡生成异常，细胞内的细胞器传导到细胞各处的过程异常，特别重要的是神经细胞内线粒体异常引起的能量下降，ATP生成降低而引发神经细胞功能异常，这些也仅仅是非常概括地总结，这些异常可以是1个，2个，或者更多因素的综合作用，不论哪种情况，最后的结局就是导致神经功能降低。而相对神经功能不足的意义在于一个孩子具有一般性的功能特征，然而不幸的是他遇到强烈、持久的压力，通过内分泌、免疫等途径逐渐破坏神经功能，导致功能相对不足而出现抑郁症。不管第一种还是第二种，最终的归宿都是因为这种功能减弱导致抑郁症发生。那么如果我们想改变这种状态，当然是增强神经功能。10月03日
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喻东山主任医师 马鞍山市精神病医院 精神科 为什么脑疲劳会引起有抑郁素质的人发抑郁，而不引起正常人发抑郁？问：您以前说过：“正常人脑疲劳不会引起抑郁发作，但有抑郁素质的人脑疲劳会引起抑郁发作。”我有点不理解，长时间用脑会引起“思维区”的脑能量代谢不足，从而出现脑疲劳。“情感区”的脑能量代谢不足，才会引起抑郁发作。那为什么有抑郁素质的人脑疲劳会引起抑郁发作？答：你不要把脑疲劳局限在思维区，情感区也会疲劳的。一个人累了，除了要休息外，对什么事都没兴趣了，只不过休息一夜就恢复了，所以没人说是抑郁症。有抑郁素质的人脑疲劳，是触发脑能量失代偿的扳机点，即使休息一夜也恢复不过来，抑郁持续14天以上，才叫抑郁症。所以脑疲劳对于抑郁发作来说，是触发因素，不是真正意义上的病因。09月17日594
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喻东山主任医师 马鞍山市精神病医院 精神科 ⒈遗传：重性抑郁障碍病人的一级亲属患重性抑郁障碍危险性是常人的2～4倍，常人的年患病率是7%，重性抑郁障碍病人的一级亲属的重性抑郁障碍的年患病率则为14%～28%，早年发作（理解为儿童和青少年期发作）和反复发作的相对危险性较高，那就应该往28%的数值上靠，遗传易感性很大程度上是神经质人格特征的遗传，即易怒、焦虑、恐怖、强迫性思维反刍性格的遗传成为抑郁遗传的基础。⒉神经发育不良：青春期抑郁发作可看做是神经发育不良，20～29岁抑郁发作达高峰，可看作是神经发育不良的后期后果。⒊神经退变：60岁以上的老人抑郁发作可看做是神经退变的后果。18～29岁的抑郁患病率是60岁以上老人的3倍，提示神经发育不良的抑郁是神经退变的抑郁的3倍。⒋心理应激：在西方国家，抑郁症的起病年龄是25岁左右，女性患病率比男性为高，激素波动和创伤有关事件增加女性患抑郁的危险性。在年长成人，个人重大的失败、社交孤立、生活不满意、患躯体疾病、认知缺陷和对老化不适应，都增加了抑郁危险性。⒌线粒体功能不足：抑郁与脑能量不足（如线粒体功能不足）相关联，女性比男性的总代谢率低40%，故女性的脑能量不足可能性比男性为大，故青少年后期女性抑郁的患病率是男性的1.5～3倍。频繁的负性情感体验将经常引起线粒体功能应激，应激的失代偿就导致抑郁。⑴激动5-HT1A受体抗抑郁：鲁拉西酮和阿立哌唑激动5-HT1A受体，通过增加苏氨酸蛋白激酶的活性，促进轴突中线粒体的转运。线粒体转运到突触前膜，通过提供ATP，来保证单胺递质释放，抗抑郁。⑵阻断D1受体恶化抑郁：典型抗精神病药阻断D1受体，降低苏氨酸蛋白激酶活性，阻断5-HT1A受体促进线粒体的转运效应，进而抑制单胺递质释放，恶化抑郁。⑶.抗抑郁药刺激神经元成长：氯丙咪嗪、阿米替林、氟西汀、舍曲林、西酞普兰和安非他酮抑制了线粒体功能，生成活性氧，通过氧化应激促进了线粒体的转录、进而神经元成长，增加神经元的适应性【1】。参考文献1.ChanST，McCarthyMJ，VawterMP.Psychiatricdrugsimpactmitochondrialfunctioninbrainandothertissues.SchizophreniaResearch,©2019ElsevierB.V.Allrightsreserved06月23日794
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陆小兵主任医师 广州医科大学附属脑科医院 精神科 精神心理专家陆小兵 广东情绪变化影响人体的生理机能及睡眠质量，在不同的季节会有不同的表现，而哪个季节最为明显则因人而异。一般来说，春季和秋季是情绪变化较为明显的季节，而夏季和冬季则相对较少。春季春季天气转暖，人体代谢进入旺盛期，可能导致神经功能紊乱，从而引发情绪波动。同时，春季多变的气候也可能使正常人情绪波动较快，增大引发心理问题的概率。春天被认为是情绪疾病复发的高峰期，以下是一些关于春天为何是情绪疾病复发高峰期的解释和建议：气候变化的影响：春季气温逐渐升高，但昼夜温差较大，这种温度变化可能导致人体内分泌系统紊乱，从而影响情绪。同时，春季多风、多雨、多雾等天气也可能影响人的心情。日照时间增加：春季日照时间逐渐延长，人体内的生物钟会受到一定影响，导致睡眠质量下降，进而影响情绪。生物化学因素：春季万物复苏，空气中的花粉、柳絮等物质可能引发过敏反应，导致身体不适，从而影响情绪。此外，春季人体内的某些生物化学物质也可能发生变化，如5-羟色胺等神经递质的水平可能受到影响，导致情绪波动。建议要调整作息：保持规律的作息时间，避免熬夜和过度疲劳，有助于稳定情绪。如果情绪问题持续严重，建议及时寻求专业医生的帮助，进行心理咨询和治疗。增加户外活动：适当的户外活动可以让人体接触更多的阳光，促进新陈代谢和血液循环，有助于缓解压力和改善情绪。保持良好的饮食习惯：均衡饮食，多摄入富含维生素和矿物质的食物，如新鲜蔬菜、水果等，有助于改善身体状况，稳定情绪。秋季随着秋季的到来，天气逐渐变得寒冷，阳光的持续时间变短，这种变化可能影响人体内分泌系统的正常运作，导致情绪上的变化。秋季的昼夜温差增大，可能导致人体生物钟的调整受到影响，从而影响睡眠质量，进一步影响情绪稳定性。秋季容易出现季节性情感障碍（SAD），这是一种与季节变化相关的情绪障碍，可能导致情绪低落、焦虑、失眠等症状。夏季气温高，人体容易出汗、口渴、失眠等，这些不适感受可能导致情绪不稳定。同时，夏季也是人们活动较为频繁的季节，社交活动、旅游等都可能带来情绪的波动。冬季天气寒冷，人们容易感到身体不适和情绪低落。冬季也是一年中日照时间最短的季节，缺乏阳光会影响人体内分泌系统的正常功能，从而导致情绪波动。需要注意的是，不同人的情绪变化与季节的关系可能存在差异。有些人可能对某个季节特别敏感，而另一些人则可能在不同季节都表现出相对稳定的情绪状态。季节的变化会影响正常睡眠为了保持良好的睡眠质量，大家可根据季节变化调整自己的生活习惯和睡眠环境。例如，在夏季可以适当调整房间温度、使用透气凉爽的床品；在冬季则可以使用保暖设备、保持房间温暖等。除了季节变化，还有许多其他因素会影响人体的生理机能和睡眠质量，相互影响着。以下是一些主要的因素：生活习惯：不规律的作息时间、缺乏运动、不良的饮食习惯等都会影响人体的生理机能和睡眠质量。环境因素：噪音、光线、温度、湿度等环境因素都可能影响睡眠质量。例如，过强的光线和噪音会使人难以入睡，而过高或过低的温度和湿度也会让人感到不适，影响睡眠。精神压力：长期的精神压力、焦虑、抑郁等情绪问题会影响人体的内分泌系统，导致睡眠质量下降。身体疾病：某些疾病如哮喘、糖尿病、心脏病等，以及疼痛、呼吸困难等症状，都可能影响睡眠质量。药物和物质使用：某些药物和物质，如咖啡因、尼古丁、酒精等，会影响人体的神经系统和内分泌系统，从而影响睡眠质量。为了保持良好的生理机能和睡眠质量，应该注意调整生活习惯，保持规律的作息时间，适当的运动，健康的饮食，以及良好的睡眠环境。同时，对于精神压力和身体疾病等问题，也应及时寻求专业的帮助和治疗。03月02日313
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01月19日32
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2023年11月16日825
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庞继松主治医师 天津市安定医院 普通精神科 不要错过，相信会对你有很大帮助。见过太多的粉丝朋友因为得了抑郁症整日担惊受怕，难道面对抑郁症只能坐以待毙吗？其实不是这样的，今天就用这条视频和大家讲清楚，大家要是觉得有用的话，可以点个免费的红心，防止划走就找不到了。那么抑郁症是从哪里来的呢？一、遗传因素是抑郁症患者及家庭成员患病的危险性明显增高。二、生物化学因素，患者多数存在脑内神经递质紊乱。三、性格因素患者往往存在一定程度的性格缺陷，对生活事件的把控能力差，自信心较差。四、环境因素和应激，例如亲人的离世，人际关系紧张，生活学习压力大，那么抑郁症是怎么没的呢？42岁的刘女士得了抑郁症已经五年了，她主要的症状就是情绪低落，兴趣减退，思维迟缓，精力不足，对日常感兴趣的活动上丧失了愉快感，治疗了很多年，效果都不理想，慢慢的他自己也失去了信心。后来在平台上刷到我以后啊，就抱着试一试的心态找到了我，根据他的具体情况给他出了一个治疗方案，患者吃了药以后啊，感觉精神状态好了很多，情绪也有所好转，注意力、思考力有所增强啊，躯体症状也基本消失了，患者也是非常的开心。最后我跟大家说一下，抑郁症不是绝症，得了抑郁症之后不要拖着不治，越早治疗效果越好，希望屏幕前的你也能从这个案例中受益，找到正确的思路。2023年11月16日164
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蒋泽宇主任医师 广州医科大学附属脑科医院 精神科 近期，JAMAPsychiatry和Nature旗下的MolecularPsychiatry不约而同发文，通过多达几十万人的大样本研究，探讨晚睡与精神健康尤其是抑郁障碍之间的关系。在百万年的进化中，人类的生物钟为了适应自然的昼夜节律，会在一个相应的时间段内（比如24小时左右）震荡。而我们的身体代谢——包括神经内分泌——会根据这个生物钟来运作，比如在某个时间段分泌某种激素或释放某种化学因子，来帮助或者促使我们完成神经活动以及其他代谢活动。在这个层面，目前研究发现，人类当中有两种类型的生物钟，一种是早睡早起“百灵鸟”型，一种是晚睡晚起“夜猫子”型。前者的生物节律更加接近自然节律，与正常日照循环的相位差不太大。而后者的生物节律相位较长，导致与自然节律出现了相位差，因而容易产生一些问题。当然，“夜猫子”型的节律并不是夸张到了昼伏夜出或者半夜两三点还在蹦跶，现有研究发现，一般情况下，晚睡型和早睡型之间的相位差大约是2小时。所以如果长期半夜两三点没有睡觉，并不是因为昼夜节律是夜猫子型，可能是出现了严重的生物节律异常，需要治疗。除了生物节律之外，在大规模电气化的当代社会，还存在着社会节律——普遍存在的夜间光照让原本的自然光照时间大幅度延长，过去日出而作日落而息的节律被打乱。这种状态使得生物节律和社会节律之间出现了时间差，这样的时差导致了相当多的睡眠问题——尤其对晚睡型节律者。JAMAPsychiatry和Nature旗下的MolecularPsychiatry发布的两篇研究得出了同一个结论——早睡型生物节律的人，精神健康情况更好，后者的研究提示，这一类人群比晚睡型健康程度高29%。在JAMAPsychiatry的研究中，研究者通过两家大型基因库的84万例样本数据进行统计分析，发现拥有早睡型基因的人，其发生抑郁障碍的风险较平均水平下降23%，统计数据显示，这部分人睡眠时间中位点每提早1小时（该研究全人群睡眠中位时间点为3点，平均睡眠时间段为夜间11点到次日早晨6点），风险因素可下降为原先的0.77（95%置信区间：0.63-0.94）。研究者将研究范本缩小为重性抑郁障碍（MajorDepressionDisorder，MDD）临床诊断的患者之后，这一趋势依然奏效。这篇文章的研究结论认为，拥有早睡型基因的人，发生MDD的风险更低一些。在MolecularPsychiatry的研究中，这个结论得到了进一步的细化。这份研究中，研究者调研了449,660基因数据库样本，其中62.6%为早睡型。在这份调研中，早睡型人群的特征显示为女性、较低的BMI、吸烟者较少。研究者统计发现，早睡型人群与晚睡型人群相比，抑郁症状出现的风险为0.79（95%置信区间：0.77-0.81），抑郁障碍风险为0.84（95%置信区间：0.82-0.88），复合性国际诊断交谈检查表（CompositeInternationalDiagnosticInterview,CIDI）和患者健康问卷（PatientHealthQuestionnaire,PHQ）9诊断标准下的抑郁障碍严重性出现下降，广泛性焦虑障碍（GeneralisedAnxietyDisorder，GAD）发生风险为0.83（95%置信区间：0.79-0.87），焦虑障碍严重性也同样下降。也就是说，早睡型的人群，抑郁、焦虑的风险较晚睡型更低，发生疾病后其病情严重性也更低。另有研究发现，晚睡型人群发生精神分裂症和ADHD的风险更高。晚睡型生物节律者，本身其节律相位就比自然节律更长，也就是如果要适应其自身的生物节律，那么他的作息会和自然光照节律产生一定量的错位。而同时自然光照节律又影响人类的代谢调节。晚睡型生物节律者，本身其节律相位就比自然节律更长，也就是如果要适应其自身的生物节律，那么他的作息会和自然光照节律产生一定量的错位。而同时自然光照节律又影响人类的代谢调节。也就是说，晚睡型节律者其生物节律和自然节律之间本身存在着矛盾，而不像早睡型节律者，生物节律基本与自然节律吻合。在这种错位之下，晚睡型节律者的精神健康风险因素本就已经升高。目前的社会节律总体要求早起，这一节律更适应早睡型节律者的需要，使得晚睡型节律者被迫早起，形成一种强制的时间差，甚至出现严重的睡眠不足、形成睡眠债务、导致发生睡眠障碍以及种种情绪障碍甚至精神病性疾病。如果晚睡型节律者尝试在周末补眠，偿还睡眠债务，则会在之后的工作日进一步导致节律紊乱。研究人员发现，周末补眠的晚睡型人员可与工作日形成3小时的时差，且睡眠时间远高于工作日。比较幸运的是，总人群当中，早睡型人群数量偏多，且随着年龄的改变，人类的生物节律会发生改变，一些青春期或青年期为晚睡型的个体，在年龄增长之后，生物节律会逐渐转向早睡型。有研究表明，晚睡型人群当中，男性占比更高，因此总人群统计显示，男性睡眠类型通常比女性晚，但是到40-50岁以后，这个差异会消失。但是，对于早睡型人员来说，如果被迫晚睡，同样也会发生精神健康受损的风险。目前，临床上已经观察到，睡眠和生物钟中断或紊乱，将会导致认知功能下降，人的警觉性、注意力、记忆力、反应能力和决策等高级执行功能会受损。昼夜节律受损，将会影响神经代谢，导致参与情绪调节的神经递质系统的节律活动发生改变，从而引发情绪障碍。而由于部分精神疾病，比如抑郁障碍、焦虑障碍、精神分裂症等本身与失眠高度相关，反过来又将进一步破坏昼夜节律和睡眠节律，使得神经内分泌进一步受到影响，发生恶性循环，加重疾病。中国睡眠研究会2016年公布的睡眠调查结果显示，中国成年人失眠发生率高达38.2%，超过3亿中国人有睡眠障碍，且这个数据仍在逐年攀升中。2019年发表于LancetPsychiatry的研究显示，中国人当中精神病的终生患病率为16.6%(95%置信区间：13.0–20.2），尽管相对较低，但在庞大的人口基数面前，患者数量巨大，达到了2亿3千多万。其中焦虑障碍终生患病率7.6%（95%置信区间：6.3–8.8），抑郁障碍终生患病率6.8%（95%置信区间：5.8-7.8），都在1亿左右。精神健康与环境和人类行为有较大关系。社会节律要如何更适应人群的生物节律，来保障大多数人的健康，这甚至超越了医学范畴的庞大课题。参考文献：[1]JacquesTaillarda,,PatriciaSagaspea,PierrePhilipa,St´ephanieBioulac.Sleeptiming,chronotypeandsocialjetlag:Impactoncognitiveabilitiesandpsychiatricdisorders.https://doi.org/10.1016/j.bcp.2021.114438[2]DaghlasI,LaneJM,SaxenaR,VetterC.GeneticallyProxiedDiurnalPreference,SleepTiming,andRiskofMajorDepressiveDisorder.JAMAPsychiatry.PublishedonlineMay26,2021.doi:10.1001/jamapsychiatry.2021.0959[3]JessicaO’Loughlin,FrancescoCasanova,SamuelE.Jones,SaskiaP.Hagenaars,RobinN.Beaumont,RachelM.Freathy,EdwardR.Watkins,UsingMendelianRandomisationmethodstounderstandwhentherdiurnalpreferenceiscausallyrelatedtomentalhealthhttps://doi.org/10.1038/s41380-021-01157-3.[4]https://apps.who.int/iris/handle/10665/267892?locale-attribute=zh＆[5]YueqinHuang,YuWang,HongWang,ZhaoruiLiu,XinYu,JieYan,YaqinYu,ChangguiKou,XiufengXu,JinLu,ZhizhongWang,ShulanHe,XiangdongDu,YueWu.PrevalenceofmentaldisordersinChina:across-sectionalepidemiologicalstudy.LancetPsychiatry2019;6:211–24原创：医学界精神病学频道2023年11月12日198
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史宪杰主任医师 中山大学附属第八医院 肝胆胰外科 医学顾事红蓝融合中华医学会理事神经外科教授近十几年来，科学家、研究人员、媒体和普通大众开始对“脑-肠-微生物轴”这一新兴概念感到兴奋，他们专注于肠道菌群的改变如何自下而上地促进脑部疾病的发生。其实，脑-肠-微生物轴中的信号传递是循环的，信号在多个反馈循环中沿着两条主要途径传递：从肠道和肠道微生物到大脑自下而上的交流以及从大脑到肠道和肠道微生物的自上而下的交流。这种双向交流深刻地影响着肠道和大脑的健康。慢性压力和脑-肠-微生物轴正如现代生活方式促进了肠道和肠道微生物之间不匹配一样，它们也在大脑水平上促进了类似的差异，产生了另一种不匹配，那就是我们古老的压力反应系统和现代社会数量空前的、通常不会危及生命的压力之间的不匹配。我们的神经系统偶尔会因紧急的、危及生命的危险而触发“战斗或逃跑”反应，这曾经让我们的祖先躲避了被捕食的危险，对于人类的生存至关重要，但是如今，这种反应往往是由不太严重的威胁所触发的。这种高水平的感知生理压力和慢性焦虑已经产生了严重的后果，比如破坏了脑-肠-微生物轴的关键信号传递。有许多充分的证据表明，急性和慢性压力会对脑-肠-微生物轴产生影响。释放到肠道的去甲肾上腺素等压力介质可以激活微生物基因，增加细菌与肠道免疫系统的接触。压力也会改变整个肠道的收缩和蠕动，影响食物通过肠道的时间，进而影响微生物的栖息地和食物供应。此外，压力还会增加肠道渗透性，造成众所周知的“肠漏”，这可能导致肠道免疫系统的低度激活。过去我们把肠道健康的变化单纯归因于不健康的饮食，但是很明显，它也可能在一定程度上受到大脑向肠道发送的慢性压力信号所引起，这些信号会改变肠道微生物信号分子，然后向大脑发送警报反馈。复杂的大脑疾病不能用单一的因素来解释，而是需要更全面的网络科学视角，长期的压力和焦虑，加上不健康的饮食和缺乏有规律的运动，会对肠道健康产生协同的有害影响。肠道微生物和抑郁症关于肠道菌群影响大脑健康的研究在很大程度上是基于动物研究的结果，比如那些完全不携带任何肠道微生物的“无菌”小鼠，它们会表现出异常的情绪行为以及学习和记忆缺陷。这些令人大开眼界的研究证实，大脑从肠道及其肠道菌群接收到的信号可以调节大脑功能和行为。那么，肠道微生物数量、多样性或功能的变化是否与重度抑郁症有某种联系呢？近年来，研究人员进行了一系列有意思的实验，研究人员将抑郁症患者的粪便转移到无菌老鼠或抗生素清除肠道细菌的老鼠体内，目的是为了证明在抑郁患者中发现的肠道菌群的改变是否是他们情绪下降的直接原因。结果很有意思，这些接受了粪菌移植的老鼠会开始表现出抑郁样的行为。这样的实验明确证明人类粪便微生物及其代谢产物转移可以改变老鼠行为和大脑生物化学。2016年，另外两个实验进一步证实了这一发现。一项是由来自我国重庆多个科学机构的研究人员合作完成的，另一项是由爱尔兰科克大学的研究人员发现的。研究人员将重度抑郁症患者的粪便转移到无菌小鼠（我国的研究）和抗生素清除肠道细菌的大鼠（爱尔兰的研究）中。在这两个实验中，接受粪便移植的动物也同样都表现出类似抑郁的行为，也就是说，它们的行为反映了人类抑郁症的特征。此外，这些老鼠表现出与抑郁症患者一样的肠道菌群紊乱。这两项研究都表明，抑郁症患者肠道中的某些微生物及其代谢物，比如色氨酸代谢物犬尿氨酸，会影响小鼠的行为举止，产生焦虑的行为和大脑功能。然而，我们需要知道的是，从实验室小鼠的研究中，我们能转化的信息是有限的。老鼠和人类之间的差别太大了。实验室的老鼠是近亲繁殖的，这使得它们在基因上无法区分。它们都在相同的条件下长大，吃着相同的食物，生活在相同的温度下，经历相同的早期生活环境。重要的是，人类大脑的复杂性及其在产生情感方面的作用与老鼠大脑截然不同。尽管如此，许多研究人员仍然试图寻找一种普遍的“抑郁症微生物特征”，即可能与人类抑郁症有关的肠道菌群及其产生的特定代谢物。2015年，浙江大学第一附属医院传染病诊治国家重点实验室的研究团队发现，仅仅根据研究对象的肠道菌群组成就可以将抑郁者或非抑郁者区分开来。更具体地说，当研究人员将46名诊断为重度抑郁症的患者和30名没有抑郁症的健康对照者的粪便样本中的微生物进行比较时，他们发现抑郁症患者的拟杆菌门、变形菌门和放线菌门细菌数量较多，但是栖粪杆菌属的细菌较少，这是隶属于厚壁菌门的一个细菌属。厚壁菌门丰富高被认为是肠道健康的标志，也与抗炎特性有关，生活在非洲坦桑尼亚的原始狩猎部落的哈扎人就是如此。研究人员也发现，粪便中这些有益微生物越多，患者的抑郁程度就越低。然而，其它研究将抑郁症患者和健康对照的肠道菌群组成进行比较，得出了不同的、有时甚至矛盾的结论。例如，其中一项研究报告了抑郁症患者拟杆菌门减少，这与浙江大学报告的结果相反。这可能是因为参与这些研究的人群在基因、环境和微生物方面各不相同，更不用说他们有不同的饮食和广泛的生活经历。换句话说，研究人员还无法找到一种普遍的抑郁症微生物特征可以证明特定的肠道微生物及代谢物与抑郁之间存在直接联系。肠道微生物在代谢食物成分时产生的一些信号分子，比如胆汁酸和激素，可能与抑郁症有关。然而，只有当我们能够完全理解这些化合物如何影响脑-肠-微生物轴的功能时，这些研究得出的结果才有意义。我们已经知道，由肠道微生物直接产生的数以千计的这样的分子，以及来自微生物与肠道相关免疫系统相互作用的许多炎症介质，都参与了这个复杂网络中的交流。对神经递质5-羟色胺的研究采用了这种系统方法，并取得了非凡的发现。大多数5-羟色胺是在肠道菌群的帮助下产生的，但也有少量5羟色胺可以由大脑独立产生。众所周知，5-羟色胺在睡眠调节、疼痛敏感、食欲和其它重要功能中起着重要作用，它也与一些脑部疾病有关，特别是抑郁症和自闭症。在肠道中，5-羟色胺有助于调节肠道运动和分泌。必需氨基酸色氨酸、肠道5-羟色胺以及另外两种神经活性色氨酸代谢物犬尿氨酸和吲哚，是脑-肠-微生物轴中研究最广泛的信号分子。尽管5-羟色胺在微调大脑功能方面发挥着关键作用，但只有不到5%的5-羟色胺在大脑中产生并储存。脑干神经细胞中发现了少量的这种物质，这些细胞可以向大脑的所有区域发送上行投射，也可以向脊髓发送下行投射，因此，它对神经活动和行为有广泛的影响。它的影响在我们的情绪调节网络中占主导地位，因此有助于调节我们的情绪。这也是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）发挥作用的前提，SSRIs是一种抗抑郁药物，被认为是治疗抑郁症最有效的药物干预手段之一。SSRI类药物就是为了增加大脑不同区域的5-羟色胺的浓度。我们身体中的其它95%的5-羟色胺是由肠道内壁上一种被称为肠嗜铬细胞（ECCs）的特殊细胞分泌的，它就是5-羟色胺的仓库。当受到微生物或肠道内容物的刺激时，肠嗜铬细胞会在肠壁分泌5-羟色胺，它可以分泌到感觉神经末梢，也可以进入循环以及进入肠腔。但是，5-羟色胺无法通过血脑屏障。然而，肠道中释放的5-羟色胺却可以对大脑功能有重要影响，因为它的重要目标是迷走神经的感觉末梢。当受到刺激时，它们会向大脑中的情绪调节网络产生长距离的迷走神经信号，因此肠道的5-羟色胺能够以这种方式向大脑发送信号。我们的肠道微生物可以对我们所吃的食物做出反应，从而影响肠道中5-羟色胺的合成和分泌，因此，这些微生物的活动可能对大脑和我们的许多重要功能产生重要影响，比如疼痛敏感性、睡眠和食欲等。我们所吃的食物、肠道微生物和肠道之间的交流是双向的。肠道微生物为肠嗜铬细胞中5-羟色胺的产生提供了重要的刺激，部分5-羟色胺被分泌到肠腔，在那里它可以影响肠道微生物。最近的研究表明，这种分泌到肠腔内的5-羟色胺在肠道菌群和肠道细胞之间扮演着重要的中介角色。为了更好地理解微生物在调节5-羟色胺和其它色氨酸代谢产物中的作用，研究人员对无菌小鼠和正常小鼠进行了比较。在一项这样的研究中，科学家们发现无菌小鼠血液循环中的5-羟色胺含量仅为拥有正常菌群的小鼠5-羟色胺含量的一半。此外，正常小鼠中较高的5-羟色胺浓度伴随着5-羟色胺产生所必需的基因的丰富表达。这些发现证明，某些肠道微生物可以调节5-羟色胺的合成以及脑-肠-微生物网络中的5-羟色胺信号传递。加州大学洛杉矶分校的ElaineHsiao博士通过一系列精巧的实验，证明了短链脂肪酸（肠道细菌发酵膳食纤维产生的代谢物）和次级胆汁酸负责肠嗜铬细胞中近一半的5-羟色胺的合成。这是通过微生物对肠嗜铬细胞内的一种特殊酶的刺激实现的，这种酶负责将食物中的色氨酸代谢成5-羟色胺的第一步。根据Hsiao博士的研究发现，微生物接触到的色氨酸越多，它们刺激肠嗜铬细胞产生的5-羟色胺就越多。换句话说，我们给肠道微生物提供的富含膳食纤维和色氨酸的食物越多，它们刺激肠道5-羟色胺的分泌就越多，可对全身提供广泛的好处。这还只是故事的一部分，Hsiao博士最近的研究揭示，微生物本身也会受到它们所刺激分泌的5-羟色胺的影响。Hsiao发现，某些微生物的细胞膜上有一种分子，与血小板和脑细胞细胞膜上的分子非常相似，这种分子能使这些细胞吸收5-羟色胺。这种5-羟色胺转运体与大脑中的神经细胞表达的分子是相同的，它也是SSRI类抗抑郁药的靶点，比如西酞普兰和百忧解。换句话说，肠嗜铬细胞释放到肠腔的5-羟色胺可以被微生物吸收，改变它们的行为。虽然微生物吸收5-羟色胺对我们的健康的影响仍然是未知的，但有人猜测，抗抑郁药可能不仅作用于大脑，还可能通过增加肠腔内5-羟色胺的水平，影响肠嗜铬细胞和微生物之间的交流。肠道中5-羟色胺水平的增加可能不仅在服用SSRIs的患者报告的常见胃肠道副作用中发挥作用，也可能在抗抑郁药物治疗的一些独特的临床特征中发挥作用。例如，肠道菌群的差异以及饮食的差异，可能是一个人对这组药物的反应和副作用的差异的基础。此外，肠道微生物参与5-羟色胺生理学，那么饮食干预作为药物的补充，对抑郁症患者具有有益作用。科学表明，肠道菌群不仅在刺激肠嗜铬细胞产生5-羟色胺方面起着关键作用，而且在色氨酸分解为神经活性分子方面的作用更为广泛。其中一种与大脑功能和脑部疾病直接相关的色氨酸代谢物是犬尿氨酸。在胃肠道中，犬尿氨酸是由吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）的作用下由色氨酸合成的。这种基于肠道的酶以及相关的犬尿氨酸产生在很大程度上受到肠道健康和某些微生物活动的影响。厚壁菌门中的一类微生物在调节肠嗜铬细胞中5-羟色胺的合成方面起着至关重要的作用，但乳酸杆菌决定了多少色氨酸被转化为犬尿氨酸。虽然我们很多人都熟悉色氨酸和“快乐分子”5-羟色胺，但可能很少有人知道犬尿氨酸，它在慢性压力对我们的身体和大脑的影响中发挥着同样重要但是相反的作用。大量的科学研究都发现，多种脑部疾病中都存在犬尿氨酸失调，包括抑郁症和阿尔茨海默病。例如，在小鼠、大鼠、灵长类动物和人类中都已证明，慢性压力会减少乳酸杆菌的相对丰度。在大鼠中，研究表明这种减少会降低动物将色氨酸分解为5-羟色胺的能力。慢性压力伴随着IDO酶的增加，这会导致犬尿氨酸的增加，与5-羟色胺不同，犬尿氨酸可以自由地从血液进入大脑。大脑中犬尿氨酸增加的一些最重要的影响是神经炎症和神经退行性病变，这与某些形式的抑郁症和阿尔茨海默病有关。此外，由于犬尿氨酸会与色氨酸竞争穿过血脑屏障，肠道中产生的犬尿氨酸越多，大脑中用于制造5-羟色胺的色氨酸就越少。犬尿氨酸与5-羟色胺比值的增加与阿尔茨海默病和某些形式的抑郁症有关。因此，减少慢性压力和改变饮食习惯，以调节肠道菌群组成和功能，可能会减少转化为犬尿氨酸的色氨酸的数量，从而将平衡转向5-羟色胺的合成方向，这可能也对于一些脑部疾病的治疗具有有益作用。虽然膳食色氨酸转化为5-羟色胺和犬尿氨酸的代谢是由肠道细胞完成并由微生物调节的，但只有肠道微生物本身能够将色氨酸代谢为另一组代谢物，那就是吲哚类化合物，它们在人体和大脑中也具有广泛的功能。例如，有的吲哚代谢物被证明可能有助于调节影响我们食欲的大脑网络；而另一种代谢物硫酸吲哚酚可能在自闭症、阿尔茨海默病和抑郁症的发生中发挥作用。因此，由肠道微生物调节或产生的色氨酸代谢物，在我们的脑-肠-微生物轴中发挥着关键作用，不健康的饮食和/或长期的压力都可能导致这个复杂的通信系统发生变化。压力对抑郁症的强化作用在脑部疾病中，包括抑郁症、帕金森病、阿尔茨海默病和自闭症，患者以一种健康和适应性的方式与世界互动的能力受到损害，这意味着他们经历着一种长期激活的应激反应。例如，随着认知能力的下降，人们会一次又一次地意识到他们的大脑和记忆正在衰退，从而产生焦虑；在自闭症中，人际交往和社交技能受损以及由此产生的孤独感会导致压力；在抑郁症中，遗传和表观遗传因素的相互作用使人们对压力反应过度，使他们在儿童时期更容易患上焦虑症，这反过来又使他们在以后的生活中更有可能患上抑郁症。事实上，一些证据表明，一个人的焦虑开始得越早，抑郁就越有可能随之而来。这种“战斗或逃跑”反应的持续参与以及随之而来的恐惧反应，会给脑-肠-微生物轴自上而下的带来了额外的负担，这反过来又会影响肠道，导致肠道菌群的不利变化，例如产色氨酸代谢物犬尿氨酸和吲哚的细菌数量增加，从而增加了低度免疫激活。这些转变通过代谢物、免疫介质和迷走神经活动等信号传递回大脑，加强并延续原有的大脑功能紊乱，甚至可能导致结构性的大脑变化。这种恶性循环会一直在进行。在脑-肠-微生物轴研究中，很少有领域能够像那些证明急性和慢性应激对肠道菌群组成的影响的研究那样，在临床前和人体研究中显示出如此一致的结果。2017年，《科学报告》上发表的一项研究对这些发现进行了有意义的扩展。研究人员发现，慢性应激小鼠的情绪行为、肠道菌群组成及其代谢物特征发生了显著变化。与之前关于慢性应激对肠道菌群影响的研究一致，他们观察到最显著的变化是乳酸杆菌的比例显著减少，循环中的犬尿氨酸水平增加。值得注意的是，给这些应激老鼠补充乳酸杆菌，可以恢复肠道内的乳酸杆菌水平到足以降低犬尿氨酸水平和改善行为异常。事实上，乳杆菌属的细菌成员有能力产生高水平的过氧化氢，以维持其在高度竞争的肠道微生物生态系统中的生态位。结果表明，乳酸杆菌产生过氧化氢可能通过直接抑制肠道吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）来防止慢性应激诱导的抑郁行为的发生。这反过来又会降低犬尿氨酸水平，我们知道犬鸟氨酸与抑郁症和其它脑部疾病有关。一些人类研究也表明，某些特定的乳酸杆菌菌株可以减轻压力和焦虑，研究人员甚至可以通过功能性磁共振成像看到大脑中的明显变化。当然，我们还需要更大规模的人类临床研究来证明益生菌在治疗抑郁等脑部疾病中的作用。但是，现在的研究足以支持一种可能性，那就是以肠道菌群为靶点，可能是抗抑郁治疗的一个非常重要的组成部分。此外，我们所吃的东西对它们的严重程度有影响，这也让我们所有人都有机会通过饮食来改善大脑健康。参考资料：Ghosh,S.S.,etal.(2020)."IntestinalBarrierDysfunction,LPSTranslocation,andDiseaseDevelopment."JEndocrSoc4(2):bvz039.Jiang,H.,etal.(2015)."Alteredfecalmicrobiotacompositioninpatientswithmajordepressivedisorder."BrainBehavImmun48:186-194.Zheng,P.,etal.(2016)."Gutmicrobiomeremodelinginducesdepressive-likebehaviorsthroughapathwaymediatedbythehost'smetabolism."MolecularPsychiatry21(6):786-796.Kelly,J.R.,etal.(2016)."Transferringtheblues:Depression-associatedgutmicrobiotainducesneurobehaviouralchangesintherat."JournalofPsychiatricResearch82:109-118.Yano,J.M.,etal.(2015)."Indigenousbacteriafromthegutmicrobiotaregulatehostserotoninbiosynthesis."Cell161(2):264-276.Marin,I.A.,etal.(2017)."Microbiotaalterationisassociatedwiththedevelopmentofstress-induceddespairbehavior."ScientificReports7:43859.2023年10月20日30
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孙玉涛主任医师 唐山市精神卫生中心 精神科 不管从抑郁症“晨重夜轻”的教科书经典定义，还是患者本身的亲身体验，都显示这样一个事实：从早晨一睁眼那一瞬间开始，整个心情跌入到低谷。内分泌改变是抑郁症明确存在、可测量的少数几个客观指标之一，既是抑郁的发病因素，也是抑郁导致的结果，从下丘脑—垂体—肾上腺的HPA轴开始，肾上腺皮质束状带超量持续分泌皮质醇，这种分泌超出对人脑的正常维护作用，与脑海马体、边缘系统等情感相关部位的GR、MR结合后的过度作用损害锥体神经细胞，在其它因素共同作用下出现抑郁症状。那么晨重夜轻的情况也就源于皮质醇的昼夜节律变化。清晨4点是皮质醇分泌上升期，对抑郁症患者这种升高更明显且更迅速，高浓度的皮质醇短时间内迅速入血，透过血脑屏障入脑后对脑功能造成显著影响，这种抑制性影响使患者体会到极其痛苦的感受，随着时间的推移皮质醇分泌逐渐减少，至傍晚及入睡前至低脉冲式分泌，午夜时达最低水平这也是患者在傍晚及入睡前感觉那么放松的原因，如果患者在抑郁同时出现严重失眠，皮质醇的夜间入睡时的低水平表达缺失，患者会丧失这种暂时的情绪缓解而体验到24小时持续加重的抑郁症状直至崩溃。2023年07月21日386
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