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付锦华主任医师 北京嘉禾妇儿医院 妇科 据统计，正常妊娠（生化妊娠除外）早孕期出血的发生率为8.26%。我院针对复发性流产群体进行了粗略统计发现，RSA患者早孕期出血的发生率在17.77%左右。复发性流产的患者往往伴有凝血异常、免疫紊乱、子宫畸形、内膜异位症、宫颈机能不全等各种问题，故而胚胎将会遭受相对严重的免疫排斥反应，从而更易发生早孕期出血。 孕期出血是不是就意味着失败了呢？孕期出血原因和状况会因人而异，危险程度各不相同，虽然有80%的出血对妊娠结局无影响，但绝不能忽视另外的20%。原因一般见于：生理性出血（在孕卵着床期部分孕妇会出现少量的阴道流血情况）、阴道与宫颈疾病、先兆流产、宫外孕、葡萄胎、瘢痕妊娠、过度劳累、前置（低置）胎盘、胎盘早剥、前置血管、宫颈机能不全等情况。复发性流产的患者孕期出血较正常孕妇更多见，复发性流产的患者排除以上常见原因后应分析病因，针对病因治疗可以起到较好的效果。 以下为我院治疗的3个病例：1 殷女士，29岁，患者 RSA4次，移植未着床1次。妊娠后于我院保胎治疗。此次妊娠异常指标：MA=67.1；R=5.8；β2=16.25↑；NK=18；Th1/Th2=14.9↑；IgE=107.4；INS0'=20.89↑；NK毒性：效靶比50:1杀伤细胞40.49%↑，效靶比25:1杀伤细胞33.27%↑；SCH:8.2cm*4.3cm。患者此次为双胎妊娠，彩超提示双绒双羊，妊娠40+天开始阴道少量间断流血，孕9w+1时阴道流血突然增多，略多于月经量，伴血块，彩超检查提示一胎儿停育，给予止血对症治疗基础上针对患者异常指标间断给予免疫球蛋白，甲泼尼龙治疗，患者11w后病情平稳再无出血，患者2019年5月分娩一健康男婴。 2 蓝女士，30岁，患者单角子宫，RIF6次，不良妊娠史1次，2019年7月本院拿治疗方案，2019年9月本院拿移植方案，2019年11月移植11天来我院保胎治疗。此次妊娠异常指标：IFNr=2.41；IgG=17.9g/L↑；IgA=4.67g/L↑；IgE=112.6g/L；CD19=22；PC=140.5；ATG=638.7IU/mL↑；ATPO=75IU/mL↑；ATM=181.6IU/mL↑；患者妊娠30+天开始阴道少量间断流血，HCG翻倍差，孕12w之前多次大量出血，流血量多时等同于月经量并伴有腹痛，针对患者异常指标，免疫抑制治疗的同时给予止血、阿托西班解痉等处理，治疗期间检查彩超胎儿发育正常，患者间断流血持续至11+5w后好转。患者于2020年4月17日（孕27w）于本院彩超复查显示有效宫颈长度1.6cm，转诊上级医院行宫颈环扎术，目前妊娠30+3w，当前有效宫颈长度2.2cm，住院观察待产。该患者HCG、E2、出血情况及基本处理见下表。 从上表可见，该患者在孕38天大量出血后，HCG明显下降，经过止血、解痉、免疫抑制等综合用药的全力治疗，终于扭转局势，在孕43天后HCG明显上升，E2在孕57天后也逐渐增加至正常水平，且于孕11+5w之后无明显大量出血。 3 李女士，34岁，患者RSA6次，既往干燥综合征1年，2020年4月停经38天开始少量阴道流血，来我院保胎治疗，此次妊娠异常指标：NK毒性：效靶比50:1杀伤细胞 33.33%，效靶比25:1杀伤细胞 20.00%，抗SSB抗体定量 67.33RU/mL↑，抗SSA抗体定量 >400.00RU/mL↑，抗核糖核酸蛋白抗体定量 28.79RU/mL↑，抗Ro-52抗体定量 >400.00RU/mL↑，抗α-胞衬蛋白抗体 1.324Ratio↑，TH1/TH2比值为23.50↑，抗核抗体定量：1:160，C4=0.19g/L，HCY=14.11umol/L,止血对症治疗基础上针对患者异常指标的检测给予环孢素、羟碌喹、小剂量激素、免疫球蛋白等治疗，停经40+天开始阴道流血增加，妊娠46天阴道流血明显增多，多于月经量，难免流产，妊娠失败。 总结复发性流产患者流血应考虑到免疫因素引起，治疗期间严密监测流血量，胎儿发育情况，评估病情，分析病因积极治疗仍可以取得较好的疗效，在医学如此发达，人们经济能力可以的情况下，不能简单的以“优胜劣汰”再让身体承受不必要的伤害。积极的治疗，积极的态度愿每一个有母亲梦的人都能圆梦!2020年07月11日
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李晓明主治医师 中山三院 生殖医学中心 女性的一些原因会导致流产，但是男性的染色体异常、精子质量差、精子DNA碎片率高等原因也会导致反复性流产，当备孕时遇到这些情况，应该怎么办？以下是相关介绍： 问题一、染色体出现异常 染色体问题是导致很多女性流产和胚停的明确原因，因为染色体里记录了胎儿发育必需的基本信息，一旦出问题就容易造成流产，据统计约 20%——55% 的早期流产是由于胚胎染色体异常，所以在生殖中心就诊时往往要查染色体。 如确实是染色体有问题引起反复流产，通常是做 PGD（胚胎移植前基因诊断），也就是大家俗称的“第三代试管婴儿技术”助孕，这个方法能过滤掉染色体有问题的胚胎。 问题二、精液被感染 沙眼衣原体感染和解脲支原体感染是引起反复流产的重要原因，这些微小的病原体能附着在精子表面，之后影响受精卵或胚胎的健康导致流产。 通过针对性治疗、消灭沙眼衣原体和解脲支原体，能降低流产和胎停的风险。 问题三、精子形态有问题 精子的形态有问题，常见的如精子头部的顶体异常可使精子不能钻入卵子，从而丧失受精能力，导致不育或流产。又如精子的染色质异常，多表现为头部形态异常（如大头精子）。这类精子与卵子结合后，流产的可能性会明显增高。 对于严重的畸形精子症患者，可以用 ICSI（卵胞浆内单精子注射技术），也就是大家俗称的“第二代试管婴儿技术”助孕，这个方法能挑选出那些形态正常的健康精子。 问题四、精子活力较差 以往我们认为精子活动力较差，就是精子不能自己游进宫颈、子宫、输卵管，跟卵子相遇受孕，但现在有研究表明活动力较差的精子，也有可能使女方受孕，而受孕后的流产发生概率明显比正常人群高。 这种情况应该积极配合医生，找到精子活动力差（弱精症）的原因并治疗，常见的疾病有精索静脉曲张、附睾炎、精囊腺炎等。 问题五、精子DNA碎片率高 精子DNA 碎片率高表明精子内部的遗传物质完整性差，而精子内部遗传物质的完整性，对于受精和受精卵的发育是非常重要的。研究显示，精子DNA 碎片率高于30% 的人群，发生不孕或妊娠早期自然流产的概率明显升高。 对于精子DNA 碎片率高的患者，目前大多采用维生素类抗氧化的药物进行治疗，多数患者的情况会改善。如果某些情况下反复治疗无效，可通过睾丸穿刺取出精子，再做试管婴儿也可能成功怀孕。 以上就是关于“注意！精子有问题也会导致反复流产”的介绍，如果女性出现首次流产后就需要进行详细的检查，明确流产的原因；或者在进行孕育计划时，就应该做好全面的孕前检查，对于男性而言，也要做好常规检查，包括血常规以及精子质量检测等。更多备孕/怀孕/试管婴儿助孕资讯，请关注微信公众号“广州中山三院生殖医学中心”，微信号：wwwsyszcn2019年05月13日2901
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牟方祥副主任医师 重庆医科大学附属第一医院金山医院 普通内科 我知道，从古至今，生孩子的事情一旦出现问题，很多人普遍都把质疑甚至是责骂的目光放在女性身上，女性经常因为习惯性流产严重影响往后的生育，同时伴随着巨大的心理压力，尤其是在男方很想要孩子的情况下更甚。那生孩子是一个女人就能生得出来的嘛，还不是要夫妻二人的共同努力。对于复发性流产，除却自身原因之外，其实男性也很大一部分的责任，所以当遇到女性检查一切正常，实在找不到问题出在哪里时，不妨把你们的老公也拖着去检查一下。复发性流产中的男性因素目前公认的可以引起妊娠失败的男性直接因素是男方染色体、精子DNA异常所致的胚胎染色体异常。这也是最常见的引起妊娠失败的男方原因。但仍有许多患者经过详细检查后，仍无法明确其原因。以下是可能导致复发性流产的各种男性因素，希望大家谨慎看待：1、染色体异常与复发性流产染色体异常包括数目异常（如三体、DOWN综合征、Klinefelter综合征等）、结构异常（染色体片段重复、缺失、易位或倒位等）及多态性。①染色体数目异常这个需要大家重视的是胚胎染色体数目异常可能源自父母中的任何一方，染色体数目异常可能导致胚胎出现非整倍体及染色体不平衡，进而造成稽留流产或自然流产，仅有少部分可存活。②染色体结构异常染色体片段重复、缺失、易位，染色体倒位，还有多态性（如Y染色体大小、随体大小、次缢痕的增长或缩短等）。2、精子质量精液质量差会导致胚胎发育不良，受孕率下降和不育与形态异常精子相关，微小的染色质异常可能不导致形态方面异常，但仍会导致精子的变化，从而导致缺陷。精子DNA损伤也与反复流产密切相关，虽然当精子DNA损伤时，精子活力可不受影响，仍具有受孕能力 ,但很有可能会导致 RSA、着床或胎盘异常等不良结局。导致精子细胞凋亡、DNA损伤的因素包括疾病（如精索静脉曲张、感染）、高温、毒物、氧化应激等。3、年龄若女性大于35岁或男性大于40岁，都会导致流产风险突出。这可能与DNA损伤随着年龄而增加有关。4、不良生活方式各种不良的生活方式均有导致复发性流产的可能，如精神压力、作息不规律（熬夜）、缺乏运动或运动过度、衣着过紧、吸烟、酗酒、碳酸饮料及手术创伤史等。5、生活环境因素抗肿瘤药物，苯妥英钠，有机磷等农药，苯、甲苯、铝、砷、氯丁二烯等工业毒物，电离辐射、高温环境、噪音污染等物理因素，生物类毒素等生物因素等。6、病原微生物解脲支原体、人型支原体、人巨细胞病毒、衣原体、人乳头状瘤病毒等可能有关。复发性流产的男方相关检查一旦确诊为复发性流产，夫妻两人都要积极配合医生的检查和治疗，男性需要去医院进行相关检查的事项有：1、体格检查明确阴毛、阴茎、睾丸等第二性征是否正常，有无精索静脉曲张。2、 精液常规注意精液量、PH值、精子数量、活力、畸形率及有无白细胞增多抗精子抗体等。3、染色体核型及Y染色体微缺失分析以明确是否存在染色体异常，反复妊娠失败及精子浓度小于500 万的患者应着重检查。4、精子DNA损伤可有助于明确病因，其他方面的检查，如性激素、感染 抗精子抗体等。5、其他:如性激素、感染、免疫五项、甲状腺等男方可采取的积极处理策略1、对精子DNA损伤过度者应积极寻找原因，如电离辐射、所处环境、酗酒、吸烟、静脉曲张、感染等，并做好相应的预防和治疗，避免或减少不良作用，此外，服用相关的保健食品也对提升精子质量有帮助，如培精素等。2、 氧化应激异常者服用抗氧化辅剂，如胡萝卜素、维生素C、维生素E、锌，至少3个月。3、 染色体异常的建议行胚胎植入前遗传学诊断PGD。部分患者可因此获益，生育成功。复发性流产的病因的确很复杂，这同时也是需要夫妻两人一起努力克服的事情，很多人没有了解，一旦发生流产就定为女性的责任，这是非常错误的做法，女性并不是所有RSA的导火索。我们也要有意识地呵护那些受RSA困扰的女性们，毕竟谁还不是个小仙女呢？微信公众号关注“牟方祥患友之家”，了解更多不孕不育相关知识的同时，对话框回复“进群”还可以知道“加挂号”秘籍哦！2019年04月26日2249
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吴宗传副主任医师 安徽中医药大学第二附属医院 男科 当前我们时常可以听到“某某同事又流产了！”、“某某亲戚又胚停了！”。的确，在育龄期女性中，反复流产或胚胎停止发育的情形在我们的身边时长发生,有增多的趋势。这些患者在积极寻找女方因素的同时，妇科或者生殖中心医生也会建议患者的丈夫前来男科就诊，寻找男方的致病因素。这是因为胚胎的形成是由男方的精子和女方的卵子一起形成受精卵发育来而的，任何一方的因素都可以导致反复流产和胚胎停止发育。什么是反复流产和胚胎停止发育？反复自然流产(Recurrent Spontaneous abortion,RSA)是指连续2次或2次以上的自然流产。RSA的发生率约为2%~5%。胚胎停止发育是指妊娠早期胚胎因某种原因导致发育停止，习惯上我们简称胚停。B超检查表现为妊娠囊内胎芽或胎儿形态不整、无胎心搏动、或表现为枯萎卵。临床属于流产或死胎的范畴,过去又称过期流产或稽留流产。哪些因素可以导致呢？1遗传因素 包括常染色体和Y染体色的异常。这是导致女方流产和胚停的明确原因，这也是为什么我们需要检查染色体的原因。人类含有23对染色体，1~22号染色体称为常染色体，23号染色体的差异决定了男女的性别。有报道22%～61%的流产胚胎有染色体异常。⑴ 常染色体数目的异常：一种是染色体整倍体性异常，这种情形下胚胎多发生自发性流产,少有存活胎儿。另一种是染色体的非整倍体性异常包括单体型、三体型和多体型，存活的子代多有明显异常的临床表现，常见的包括21三体综合征、克氏综合征等。这些男性多合并低生育力或不育。⑵ 常染色体结构异常：这是由于染色体在遗传的过程中发生断裂、丢失和不当重组造成的。最常见的为易位，其次为倒位。染色体平衡易位携带者,其生殖细胞在减数分裂时产生的不平衡配子,可导致流产、畸胎等不良结局。高流产率与男性携带异常核型相关，带有相互易位的男性造成流产的概率为61.1%，倒位引起流产的概率约28%～42.9%；对于胚停来说，染色体核型异常率为5.22%，其中常染色体异常占14.6%。⑶ Y染色体：Y染色体长度变异具有遗传效应且与流产、胚停有关。 Y染色体完整性在胚胎发育和维持妊娠中发挥重要作用。这有两种情况：一种大Y染色体，它是指在同一染色体核型中Y染色体长度＞18号染色体。在连续流产患者中大Y染色体检出率可达为40.05%；另一种是小Y染色体，它是指在同一染色体核型中Y染色体长度＜21号染色体。因小Y染色体导致RAS的发生率在3.26%~26.32%，差异较大。 Y染色体长臂存在着调控精子发生的基因，称为AZF基因。它的缺失，我们称为Y染色体的微缺失，它的缺失，不但影响精子的发生,而且可能影响配偶的继续妊娠。处理原则：一般来说，对于遗传因素所致，大部分患者无特异性治疗。其中对于部分易位，所形成的不平衡胚胎以流产告终——可通过第三代试管婴儿技术（PGD）避免反复流产和异常染色体子代的出生。供精可能是患者的无奈选择。2精子DNA损伤 精子质量与受精卵发育至胚泡期及植入能力相关，父系表达的基因可调节滋养层细胞的增殖和侵袭力以及之后的胎盘增殖。精子DNA完整性对于精卵相互作用、受精、早期受精卵裂是极其重要的。研究显示，RSA和胚停与精子DNA损伤明显升高。处理原则：目前尚无特异性治疗，需要寻找一切有可能引起精子DNA损伤的病因，对因治疗。如生殖道炎症、睾丸部高温、精索静脉曲张、吸烟、环境因素、药物与放疗、化疗等。对病因对症治疗并辅助抗氧化药物等。有研究显示抗氧化治疗：维生素C、维生素E等有改善精子DNA的作用。中医药对这一部分患者可能有作用，临床对部分患者有效，但缺少科学研究。3抗精子抗体 正常男性由于血睾屏障的保护作用，是不会产生抗精子抗体的。有研究显示 RAS的男性，其抗精子抗体阳性率高于正常男性。其可能的机理：⑴抗体粘附精子表面从而导致精子发生相互凝集，影响精子的运动；⑵精浆中补体活性较高时，还会引起补体介导的攻击反应，损伤精子；⑶影响精子酶的活力，抑制放射冠的分散作用；⑷封闭顶体膜的抗原点，抑制精子对透明带的附着和穿透；⑸影响精子和卵子的结合；⑹可影响胚胎的发育。处理原则：对于抗精子抗体的处理，由于激素的副作用，再加上辅助生殖技术的发展，激素的应用不是太普遍。中医药对于抗精子抗体的转阴，提高受孕率有一定的作用。对于药物治疗无效的，可以通过辅助生殖技术，如精子的洗涤、IUI、IVF-ET、ICIS等助孕。 4精子形态 世界卫生组织（第五版）关于正常形态精子的描述大于4%就算正常。尽管这标准在目前有较大的争议性，但精液质量差与胚胎发育不良的关系已被广泛证实。精子形态异常与精子核蛋白组型转换异常、染色质结构异常、精核蛋白缺陷、DNA断裂有关。染色质异常精子多表现为头部形态异常（如大头精子）流产的可能性明显升高；精子头部的顶体异常可使精子丧失受精能力导致不育甚至引发流产；精子尾部线粒体提供能量和正常形态的微管结构是精子运动的基础尾部畸形的精子会使精子运动障碍，导致生育力下降。处理原则：积极寻找病因，对因治疗（如感染、精曲、外界理化因素等），抗氧化治疗是最常见的治疗方法，中医药有发挥的空间，尽管目前关于中医药能否改善精子畸形率的研究报道不多见，但是可以提高受孕率，可能与多靶点的作用，通过多个环节提高精子的活力，改善精液的质量有关。对于药物治疗无效者，可以对精子进行处理（如上游法等）辅助生殖。5 感染因素 目前认为沙眼衣原体(CT)和解脲脲原体(UU)感染是引起 RSA 的重要病原体，附着于精子表面的 UU能分泌神经氨脂酶类物质，随精子进入卵母细胞时，胚胎就会死亡而流产；它们可以引起子宫内膜炎性反应，影响母体自身免疫系统保护胚胎的调节机制，干扰胚胎着床或损害生长中的胚胎而诱发流产；感染破坏了血睾屏障，即可发生免疫反应，产生ASAB，进而影响早期胚胎的发育导致流产。此外感染UU或CT患者精子 DNA损伤率比对照组高3.2倍 ，经过抗生素治疗后，DNA损伤率可以下降。当然TORCH（优生优育系统）的感染同样也会导致流产和胚停。处理原则：抗感染治疗，对于最常见的UU、CT感染，首先大环内脂内抗生素，其次喹诺酮类抗生素。需要注意二种及其以上微生物同时感染及耐药问题，故而对于RAS和胚停患者男方来说，需常规做微生物培养加药敏，对于有感染的情形，需根据药敏，给予敏感抗生素，足疗程的治疗，夫妻同查同治，疗程结束后，双方复查。6原因不明（1）年龄 男性随着年龄的增长，非典型精原细胞、异常精子细胞、生精小管间质纤维化、未成熟生殖细胞脱落均有增加，导致精子质量下降、受孕率降低、流产率增加、子代常染色体区域显性遗传疾病及胎儿死亡率增加。研究发现与23～29年龄段的男性相比,59～74岁男性中精子染色质的结构畸形率明显增加。（2）环境因素 男性精子从青春期发育后持续产生，且睾丸位置表浅，因此在精子发生的过程中易受外部暴露因素影响，从而诱导突变或产生非整倍体性等。高温、空气污染、电离辐射、放化疗、汞、二溴氯丙烷等均能增加精子DNA的突变率。处理原则年龄是属于不可抗拒因素，从优生优育的角度来说，还是建议对于“立业”有高求的夫妻在适当的时候孕育宝贝。对于环境的因素，只能在一定的条件下尽量避免。总之、大量研究显示男方因素可影响胚胎发生、植入、出生缺陷和流产。基因突变、高龄、感染和任何影响胎盘的父系基因异常皆提示有流产、胚停的风险。故而积极处理男方因素，对于预防RSA和胚停，优生优育有着重要的意义。2015年02月01日40802
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