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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 卟啉病(Porphyria)也叫紫质症，是血红素生物合成过程中酶活性缺乏而引起的卟啉代谢障碍性疾病，这种疾病可累及多个系统，所以在临床上表现多样且具有异质性。卟啉病首次报道于1874年，至今已发现8种类型卟啉病，其临床表现、卟啉或卟啉前体类型、主要生成组织、代谢途径和遗传类型彼此不同。目前卟啉病有3种分类方式：①按卟啉生成的部位可分为红细胞生成性卟啉病和肝性卟啉病；②按临床表现可分为皮肤光敏型、神经症状型及混合型卟啉病；③按遗传方式可分为遗传性和获得性卟啉病。这些不同的卟啉病发病率也不同，有些比较罕见，有些极为罕见。成人中以迟发性皮肤卟啉病(PCT)、急性间歇性卟啉病(AIP)以及红细胞生成性原卟啉病(EPP)最常见。症状性PCT患病率为40/100万(美国）欧洲AIP患病率约5.4/100万，症状性AIP年发病率约0.13/100万，EPP患病率为5.0/100万(英国）~13.3/100万(荷兰)。[2]中国暂无流行病学资料为规范我国卟啉病的诊治，中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组专家讨论并制定本共识。卟啉病是怎么发病的血红素的合成经过一系列酶促反应：甘氨酸与琥珀酰辅酶A在5-氨基乙酰丙酸合成酶(ALAS)作用下合成δ-氨基-γ-酮戊酸(δ-ALA)，经ALA脱水酶催化形成卟胆原(PBG)。多数PBG在羟甲基胆素合成酶(HMBS)和尿卟啉原合成酶作用下合成尿卟啉原，再转化为粪卟啉原、原卟啉原IX，形成原卟啉IX，在亚铁螯合酶催化下与二价铁结合成血红素。在这一系列酶促反应中，不同酶的缺陷可引起不同的卟啉病。卟啉病的8种分型X连锁原卟啉病(XLPP)主要表现为疼痛性、非发疱性皮肤光敏反应。与ALAS2基因有关，属于X-连锁遗传。ALA脱水酶卟啉病(ADP)通常呈急性卟啉病症状，如腹痛、运动神经病造成的肌无力及神经精神性表现，不累及皮肤。与ALA脱水酶(ALAD)有关，属于常染色体隐性遗传。急性间歇性卟啉病(AIP)常见的卟啉病之一，主要表现为为胃肠道和神经系统受累，包括腹部和肢体的疼痛，无皮肤表现。与HMBS合成酶有关，属于常染色体显性遗传。先天性红细胞生成性卟啉病(CEP)与UROgenIII合成酶(UROS)有关，属于常染色体隐性遗传。主要表现为皮肤光敏和溶血性贫血.因牙齿、骨骼及尿液中含有过量的卟啉，通常呈红色或棕色，当暴露在紫外线下时可发出荧光。家族性/散发性PCT与URO脱羧酶(UROD)有关。①通常在中年或晚年发病，表现为手背和其他阳光暴露区慢性水疱性皮肤损害及肝功能异常。②肝红细胞生成性卟啉病(HEP)是家族型PCT的纯合性或复合杂合性形式，由肝脏UKOD活性显著降低所致，非常罕见，通常于儿童期发病，主要表现为慢性皮肤光敏性水疱，轻度贫血常见，可能伴有肝脾肿大。遗传性粪卟啉病(HCP)与氧化酶(CPOX)基因有关，以急性神经内脏症状和起疱性皮肤损害为主要表现。变异性卟啉病(VP)与由原卟啉原氧化酶(PPOX)有关，属于常染色体显性遗传病，以光暴露区皮肤慢性起疱性皮损和急性神经内脏损害为特征。红细胞生成性原卟啉病(EPP)与亚铁螯合酶(FECH)有关，属于常染色体显性遗传。主要表现为烧灼感可偶伴疼痛性，非发疱性光敏反应，日晒后急性发病；如果大量积聚在肝脏，可导致肝细胞和胆管细胞损伤，甚至出现严重肝功能衰竭。哪些项目可以检查诊断尿卟胆原日晒检测将患者新鲜尿液置于阳光下数小时可呈棕红色，为AIP患者特征性表现。尿卟胆原测定采用Watson-Schwanz或Hoesch法。急性发作期间快速定性检测尿PBG，发作间期患者指标可能正常。AIP急性发作期尿PBG增高。遗传性粪卟啉病(HCP)和混合性卟啉病(VP)发作时，尿PBG和ALA升高可能没有AIP显著。HMBS测定急性发作期HMBS活性下降（平均下降程度达50％）。红细胞内原卟啉测定红细胞生成性卟啉病红细胞内原卟啉增高。血浆荧光发射峰检测卟啉及其衍生物吸光后被激活放出红色荧光，根据荧光波长的差异可以协助判断卟啉衍生物的类型。基因检测基因测序可明确具体突变基因，确定卟啉病类型。高危家庭成员可以通过检测是否携带发病患者特定的基因突变来识别。诊断与鉴别根据患者的临床表现结合家族史以及实验室检查，血液、尿液、粪便中的卟啉，确诊分型需要基因检测。鉴别：需要与多种类型疾病相鉴别，如表现为急性腹痛的急性肝卟啉病需与各种急腹症相鉴别；可出现腹痛、皮肤病变、神经精神症状的铅中毒；类似神经精神症状的脑炎、脊髓灰质炎、格林－巴利综合征等疾病相鉴别。卟啉病不同分类的治疗皮肤型卟啉病①主要以物理性避光为主，比如防晒霜、皮肤防护服、保护性太阳镜；患者生活环境，如家里窗户应配备防护有色玻，尽量避免灯光照射。日常可服用β-胡萝卜素，应避免酒精、烟草、铁剂等可能诱发或加重病情的因素。②对于患有严重皮肤症状及贫血的CEP患者，红细胞输注可抑制骨髓造血和抑制骨髓卟啉的产生；PCT的标准治疗手段为静脉放血和低剂量羟氯喹，但对其他类型的卟啉病无效；疼痛时可用包括对乙酰氨基酚、阿司匹林或阿片类镇痛药。③合并铁过载着有进行放血或去铁治疗；合并肝脏损害严重者可进行人工肝或肝移植；红细胞生成性卟啉病唯一治愈性治疗可能是异基因造血干细胞移植，严重儿童患者或严重肝损患者可考虑该治疗方法。神经症状型卟啉病①这类主要在发作期给予支持治疗为主，维持体液平衡、纠正电解质紊乱、进行缓解疼痛等，从而改善精神症状及神经症状。日常需要避免吸烟、饮酒、饥饿、禁食、急性感染等，以及尤为重要的是所有使用的药物需要在医生指导下使用，避免使用药物会加重或诱发卟啉病。②急性卟啉病发作的首选治疗为氯高铁血红素以抑制ALAS1，可减少血红素前体及其副产物的积累，快速降低血浆和尿液中的PBG和ALA；若不能获得血红素，则应给予葡萄糖进行碳水化合物负荷治疗。③治疗轻度疼痛可采用对乙酰氨基酚，严重疼痛需采用阿片类镇痛药，例如吗啡、氢吗啡酮或芬太尼。哌替啶有引起癫痫发作的风险不推荐使用。④其他症状可进行对症治疗，注意禁用药物，须在医生指导下使用。急性间歇性卟啉病ALA脱水酶卟啉病、遗传性粪卟啉病、变异性卟啉病以及急性间歇性卟啉病这四种类型发病情况类似，被统称为急性肝卟啉病(AHPs)，其中急性间歇性卟啉病是最常见的类型。①传统治疗包括高碳水化合物疗、静脉注射血红素(THT)、减少疼痛的对症治疗，对于应对反复发作AIP的治疗(包括低剂量的促性腺激素释放激素类似、预防性输注血红素、肝移植和肝细胞移)疗效确切性很大或并发症的弊端。②基因治疗包括缺陷基因精确的原位修复、基因增补和基因沉默。▲基因补体DNA：2016年报道的临床试验(NCT02076763,NCT02082860)，证明了rAAV2/5-PBGD可行性；▲基因增补mRNA：目前还没有进入临床研究阶段，仅在2020年7月报道了针对AIP的药代动力学-药效动力学模型，是具有前景的新研发方向。▲基因沉默siRNA：研发药物Givosiran疗效确切和安全可靠，2019年11月FDA已批准上市。③酶替代治疗PBGD的替代治疗最近也有了新的突破口，一项新的研究筛选出4种药物分子伴侣可以增强PBGC的稳定性以及对胃酶的抵抗，这有助于研发口服的PBGD药物。相关药物血红素、西咪替丁、羟氯喹、氯喹、阿法诺肽、双乙酰氨基酚、芬太尼、氢吗啡酮、维生素D、药物级β-胡萝卜素、Scenesse(Afamelanotide)、Givlaari(givosiran)等。相关的诊疗机构天津医科大学总医院邵宗鸿主任医师，教授擅长：各类血液病诊断治疗,尤其在再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、免疫相关性血细胞减少症、“阵发性睡眠性血红蛋白尿症、白血病大剂量化疗、难治性血细胞减少出凝血等疾病。出诊科室：血液内科出诊时间：周二上午、周五上午（出诊时间变动以科室公布为准）北京协和医院武永吉主任医师，博士，博士生导师擅长:贫血、骨髓瘤,淋巴瘤,白血病等。出诊科室：血液内科出诊时间：周五下午（出诊时间变动以科室公布为准）患者组织卟啉关爱中心是2016年由卟啉病患者及其家属自发成立、从事公益、非盈利社会工作的组织。宗旨是为病友提供就医、用药建议及其他帮助，消除社会对卟啉病患者的歧视和误解，推动卟啉病相关研究，促进社会保障相关政策的出台。我们将积极寻找慈善机构与社会有能力的爱心人士帮助我们有困难的患者，并予以公益救助。在罕见病发展中心支持下，短短一年，我们组织的病友增加到50多人，并帮助10多位病友就医购药。然而，我们并不满足于此，期望为更多病友减少误诊减少痛苦。卟啉关爱中心联系方式公众号：卟啉关爱中心1我们需要注意哪些？患者生活除开卟啉肝病，通常皮肤卟啉病患者的相对寿命正常，但面容严重受到影响，对于患者生活质量的影响较大。早诊早治大部分急性卟啉病患者急性发作通常可恢复，也有部分可能反复发作，甚至严重危及到生命，及早诊断，及时治疗，控制急性发作及预防发作，这关系到患者的生存率，尤为重要。积极预防积极预防及治疗卟啉病的长期潜在的并发症。展望未来新药包括基因治疗、酶替代治疗也都取得不错的成果，尤其是新药givosiran。目前就我国这些药物的使用还存在很多困难。道路虽曲折、艰难，但需要走下去，直至尽头。-END-2022年07月15日
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