帕金森

α-突触核蛋白及其显像技术的应用：探索致病蛋白清除的未来突触核蛋白病包括帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)、多系统萎缩(multiplesystematrophy,MSA)和路易体痴呆(dementiawithLewybodies,DLB)等，这些疾病的共同特征是脑内存在α-突触核蛋白的异常积聚。图1：MSA患者脑组织α-syn纤维冷冻电镜结构MSA患者脑组织提取来源α-syn纤维有上图所示的两种构象：typeI和typeII。正是由于α-syn的错误折叠和异常沉积，使得MSA患者患者病情进展迅速。图片来（自DOI:10.1016/j.arr.2024.102319）PD是最常见的突触核蛋白病，以运动迟缓、震颤和僵硬为主要症状，此外还有一系列非运动症状，如快速眼动睡眠期行为障碍(rapideyemovementsleepbehaviordisorder，RBD)、便秘、抑郁、焦虑、嗅觉减退、认知障碍等。DLB表现为波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出表现的精神症状。帕金森病痴呆(Parkinson’sdiseasedementia，PDD)多见于PD的晚期，与DLB的区别依赖于临床运动症状出现的时间。MSA是一种罕见但进展迅速的神经退行性疾病，其特征是α-突触核蛋白包涵体在少突胶质细胞中病理积累并伴有神经元细胞损失，MSA的帕金森亚型(MSA-P型)在早期可能会被误认为PD。很遗憾，目前尚无有效减缓或阻止疾病进展的治疗方法，但相关的致病蛋白清除药物正在研发中，我们希望未来能够在疾病早期使用这些药物，以维持神经元的功能和存活。因此，早期准确诊断疾病显得尤为重要。在此，我们将与各位一起探讨α-突触核蛋白的作用、相关显像技术的应用，以及未来在清除致病蛋白方面的展望，帮助患者和家属更好地理解这种复杂的疾病发病机制和新的临床治疗思路。一、什么是α-突触核蛋白？正常生理状态下，α-突触核蛋白是一种14 kDa多肽，主要在神经细胞的突触末端存在，参与神经信号的传递和多巴胺的释放。然而，当α-突触核蛋白在脑中异常折叠并过度积累时，它会形成路易体，这些都是α-突触核蛋白病的标志。异常的α-突触核蛋白会对多巴胺能神经元造成损伤，进而影响细胞功能，促进神经退行性疾病的发生。这些病理状态的α-突触核蛋白甚至可以通过肠神经系统和外周器官扩散到黑质，从而引发帕金森病。图2：α-突触核蛋白在病理生理中的作用及与PD的关系图片来自（DOI:10.1016/j.arr.2024.102319）二、显像技术在α-突触核蛋白研究中的应用近年来，研究人员在开发α-突触核蛋白放射性示踪剂方面取得了进展，这有助于医生直接观察患者脑内这种蛋白质的积累，从而实现早期诊断。以下是几种国际上新研发的已经开始在患者中实践和应用的示踪剂：1. [18F]-C05-05这种示踪剂在PD和DLB患者的PET扫描中可以增强信号，首次证明了这些疾病中α-突触核蛋白病理的可视化。 图3：[18]F-C05-05实现了α-突触核蛋白的可视化注射后100-120min，以深部白质为参照区(SUVRdwm)在中脑水平轴位的SUVRs代表性参数图像。（图片来自DOI:10.1016/j.neuron.2024.05.006）2. [18F]ACI-12589这种示踪剂在MSA患者的小脑白质和小脑中脚中显示出明显的结合，这些区域受α-突触核蛋白病理影响很大，而在PD中的结合则有限。图4：[18F]ACI-12589可显示MSA患者的α-突触核蛋白在HC、DLB、MSA-C和PD患者小脑中部脚水平的横断面图像。（图片来自DOI:10.1038/s41467-023-42305-3）综上，国际上研发的这两种α-突触核蛋白示踪剂取得了令人振奋的进展，但它们各自仍有一些不足和局限性。未来，我们期望能出现更具鉴别力和更佳显影效果的新型示踪剂，这将有助于在临床上更早地发现疾病，并监测新型靶向疗法的效果。三、清除致病蛋白的未来展望随着对α-突触核蛋白的研究深入，科学家们正探索有效清除这种致病蛋白的方法，以减缓或逆转帕金森病的进程。以下是一些前沿的治疗方向和展望：1.免疫治疗干预：由于聚集的α-突触核蛋白具有毒性并与PD病理有关，它可能成为免疫治疗的靶点。通过免疫疗法减少α-突触核蛋白的聚集，抑制其扩散，或促进其清除，有望成为治疗帕金森病的一种新方法。2.针对SNCA基因的治疗干预：SNCA基因编码α-突触核蛋白，通过基因沉默机制减少这种蛋白质的产生和积聚，可能是一种有效的治疗选择。虽然这项技术仍在实验阶段，但未来具有很大的潜力。3.针对减少α-突触核蛋白聚集体的干预措施：抑制α-突触核蛋白聚集是治疗α-突触核蛋白诱发的突触核蛋白病的一个有吸引力的靶点，一些新型小分子药物正在研发中，它们可以与α-突触核蛋白结合，防止其聚集或促进其清除。这些药物有望在临床试验中显示出良好的疗效。结语对α-突触核蛋白的研究极大地丰富了我们对帕金森病机制的理解。随着显像技术的进步，我们现在能够更早、更准确地诊断这一疾病。未来，随着科技的不断发展，我们有望找到更有效的方法来清除这些致病蛋白，从而改善患者的生活质量。希望本文能帮助患者和家属更好地了解α-突触核蛋白病的最新研究进展，并为未来的治疗带来更多希望。

帕金森病手术治疗，即神经调控的方法，可以改善因为帕金森病引起的强直性症状，如行走缓慢的症状。通常情况下，在帕金森病进入中晚期，患者出现运动障碍，包括异动症和静坐不能等。肌张力障碍时可以用手术的方法来改善症状，主要是改善肌张力障碍，如肌强直和行走缓慢的症状。做了手术之后，病人用药剂量有可能大幅的减少，可以调到一个比较好的状态，恢复一定的社会功能以及生活能力，但是要恢复到像正常人一样，是不可能的。根据文献报道，脑起搏器治疗对帕金森的运动症状和非运动症状都有96%的改善率，治疗效果是非常好的。但是这并不是老百姓眼里那种治愈，因为帕金森没法通过手术治愈的。手术治疗之前一定要经过仔细的评估：第一点，必须是原发性帕金森病的患者。第二点，患者服用左旋多巴类的药物，效果非常的好。第三点，没有认知障碍，术后可以配合医生进行程控、康复训练。帕金森病手术以后，患者症状是能减轻的，但是并不是治愈这种疾病，还是需要长期口服药物，并配合手术调节电刺激的频率的。因次帕金森病的手术可以进行，但是一定要经过非常严格的评估。

这一期来认识一下多巴胺，以及它是怎么和帕金森病联系起来的。多巴胺是一种神经递质，它在大脑的多种基本功能中发挥重要作用，比如行动执行、运动控制、动机产生、唤醒、强化和奖赏等高级而复杂的活动，也包括一些基础而低级的活动，如泌乳、性满足、反胃反应等。作为一种信号分子，多巴胺负责细胞与细胞之间的通信。在大脑中，多巴胺是由特定的神经细胞合成并释放到需要的大脑区域，在那里与下游神经细胞上的多巴胺受体结合，启动这些细胞的生物过程。这些多巴胺受体就好比是一把锁，而多巴胺则是一把钥匙，这把钥匙可以开启5种不同的锁（对应5种不同的多巴胺受体）。当多巴胺与某个神经细胞特定的受体结合时，它可以触发这个神经细胞内的电信号或化学信号转导，从而将信息（指令）传递给别的细胞。因此，多巴胺被称为神经递质。这5种不同的多巴胺受体（多巴胺受体1，2，3，4，5）可以根据多巴胺结合以后触发的生物行为分为两大类，多巴胺受体1和5被称为D1样受体，而多巴胺受体2，3，4则被称为D2样受体。在神经系统中，神经元上的D1样受体被活化（与多巴胺结合）后通常可以产生兴奋或抑制作用。而D2样受体被活化后则通常产生抑制作用。通过这些不同的受体配对，多巴胺可以在大脑中影响不同的活动。由此可知说多巴胺是传递兴奋信号或者抑制信号都不准确，而是要看它与什么受体结合以及该神经元上的各受体分布才能判断。多巴胺的合成、存储、释放和再吸收人体中的多巴胺主要由大脑和肾脏合成。大脑中的多巴胺由神经元合成（也称为多巴胺能神经元），而肾脏中的多巴胺由肾上腺髓质中的细胞合成。多巴胺可存在于多种食物中，但因其无法穿越血脑屏障，所以无法从食物中摄取，因此大脑中的多巴胺只能由大脑中的多巴胺能神经元合成。大脑中的多巴胺水平需要被精准的调控，以保证在恰当的时候产生合适的反应。多巴胺在细胞中合成后被运输到突触囊泡中，在此等待指令，在适当的时候释放到突触间隙中去。通过突触间隙与突触后神经元树突上的受体结合，或者与突触前神经元的轴突末端上的受体结合。当多巴胺与受体结合并将其活化后，信息就传递成功了，于是多巴胺就立刻与受体解离，被膜转运体重新送回多巴胺细胞内。在多巴胺细胞内，它们被降解或者重新包裹到囊泡中等着再次被释放到突触间隙。多巴胺的释放主要来自两种信号指令，一种是由多巴胺细胞中的电位驱动变化信号触发的，被称为相位传递（phasictransmission）；一种是在没有动作电位触发的情况下，有少量的多巴胺被释放，这种情况被称为紧张性传递（tonictransmission），由多种因素调节，包括其他神经元的活动和神经递质的再摄取影响。具有生物活性的多巴胺由一系列酶的作用下代谢为非活性化合物，这些酶包括单胺氧化酶（monoamineoxidase,MAO），儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase,COMT），以及醛脱氢酶（aldehydedehydrogenase,ALDH）。多巴胺除了和以上提到的氧化还原酶代谢，还会和氧气直接发生氧化反应，产生醌和各种自由基，它们会对细胞产生毒性。这也是帕金森病中神经元死亡的一个原因之一。图1.多巴胺的合成、释放和代谢（参考资料1）大脑中的多巴胺通路多巴胺能神经元在神经元中占比相对较少，在人脑中仅约400，000个。多巴胺能神经元的胞体被限制在大脑中少数几个区域，主要包括黑质（substantianigra）、腹侧被盖区（ventraltegmentalarea，VTA）、下丘脑后部（posteriorhypothalamus）、弓状核（arcuatenucleus）、未定带（zonaincerta）以及脑室周围核（periventricularnucleus）。位于大脑黑质的多巴胺能神经元投射到背侧纹状体（dorsalstriatum），这一通路被称为黑质-纹状体通路（nigrostriatalpathway），在控制运动功能和学习运动技能方面发挥重要作用。如果这条通路被破坏，那么就会出现帕金森病的主要症状。图2. 大脑中的主要多巴胺通路（参考资料2）腹侧被盖区（VTA）中有一组多巴胺能神经元投射到大脑的前额叶皮层（prefrontalcortex），被称为中脑-皮层通路（mesocroticalpathway）；另有数量较少的一组多巴胺能神经元投射到伏隔核（nucleusacumbens），称为中脑-边缘系统通路（mesolimbicpathway）。VTA中有一部分多巴胺能神经元还向杏仁核（amygdala）、扣带回（cingulategyrus）、海马体（hippocampus）和嗅球（olfactorybulb）投射。这些中脑皮质边缘神经元在奖励和动机方面发挥核心作用。下丘脑后部的多巴胺能神经元投射到脊髓，这一投射的主要功能机制还不是很清楚，但是有证据表明这一区域和一种被称为不安腿综合征（restlesslegsyndrome）的病理状况相关。这种综合征会让患者产生一种强烈的移动肢体的冲动，尤其是腿部，从而导致难以入睡。弓状核和室周核内的多巴胺能神经元投射到脑垂体（pituitarygland），形成结节-漏斗通路（tuberoinfundibularpathway），影响催乳素的分泌。未定带中的多巴胺能神经元投射到下丘脑的多个区域，参与控制促性腺激素的释放，对青春期后激活生殖系统的发育不可或缺。除了以上提到的多巴胺能神经元和它们的投射区域，在眼睛的视网膜中还发现了另一组分泌多巴胺的神经元。它们没有轴突，因此无法产生投射，但它们可以将合成的多巴胺释放到细胞外介质，增强视锥细胞的活性，抑制视杆细胞的活性。这些多巴胺神经元的释放在白天活跃，夜晚沉默，因此可以在明亮条件下增加对颜色和对比度的敏感性，昏暗条件下降低敏感度。多巴胺与帕金森病当你想要移动一下你的手或者腿的时候，这个运动的起始需要大脑皮层控制运动的区域发出指令而触发。这一区域包含太阳穴正上方到头盖骨顶部的区域，称为运动皮层。运动皮层还可以分为很多小区域，它们分别控制不同肢体部位的运动，比如头顶中心的区域控制了腿部的运动，而嘴巴和舌头的运动则是由靠近太阳穴的区域控制的。虽然运动信号是从大脑的运动皮层触发的，但是实际的动作指令却是在一个叫做基底神经节（basalganglia）的部位控制的。当基底神经节接收到来自运动皮层的信号之后，会将接收到的信息进行处理，然后再把这些处理后的信号通过脊髓传递到肌肉从而起始动作的发生。我们可以理解为大脑皮层就像一个兴奋的孩子，想要去做一些事情，而基底神经节则像是家长，对孩子的想法进行判断，决定哪些可以去做哪些不要去做。参与基底神经节信号调节的主要区域是丘脑（thalamus）。丘脑位于大脑中心部位，其作用类似于大脑的中央控制器。所有经由脊髓传入大脑的信号都会通过丘脑，同样的，所有从大脑发出的指令也会经过丘脑。因此丘脑在运动调节中起到了非常重要的作用。基底神经节处理运动信号有间接和直接两种途径。所谓的直接途径是激励运动信号进行运动起始，与之相对的间接途径则是抑制动作的实施。这两种途径就像精心编排的交响乐一样精密合作，对运动的实施进行调节。基底神经节发出的直接和间接信号途径都能传递到丘脑中，丘脑于是按照接收到的信号来决定到底是应该传递兴奋起来、运动的信号还是不要兴奋、别运动的信号。在正常情况下，多巴胺能神经元在基底神经节释放多巴胺，刺激直接通路，抑制间接通路。帕金森病的运动症状（如运动迟缓和静止性颤抖）就是因为基底神经节处理运动信号的这两条通路出现问题引起的。当多巴胺能神经元缺失以后，间接通路的抑制被解除，导致丘脑接收到的抑制信号增强，因此传出抑制信号，最终导致运动系统无法正常工作，这就是帕金森病患者出现运动障碍的主要原理。医生在诊断帕金森病的时候，有时会使用一种叫做DAT的脑部扫描测试。这种成像技术可以评估壳核区域的多巴胺释放水平。当患者被诊断为帕金森病的时候，其大脑多巴胺能神经元通常已经丧失了约50%了。主要参考资料1.Wikipedia-Dopamine2.KleinMO,BattagelloDS,CardosoAR,HauserDN,BittencourtJC,CorreaRG.Dopamine:Functions,Signaling,andAssociationwithNeurologicalDiseases.CellMolNeurobiol.2019Jan;39(1):31-59.doi:10.1007/s10571-018-0632-3.Epub2018Nov16.PMID:30446950.

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是最常见的神经系统退行性疾病之一，其发病与遗传和环境因素密切相关，GBA1是PD最常见的风险基因。GBA1基因突变会导致其编码的葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase,GCase）活性降低，并通过影响脂质代谢、自噬-溶酶体、内质网、线粒体等细胞功能而介导PD的发生。为了能够全面了解GBA1基因和PD的关系，有必要对现有的研究进行总结梳理。近日，中南大学湘雅医院郭纪锋教授团队在TranslationalNeurodegeneration上发表了题为“Clinical,mechanistic,biomarker,andtherapeuticadvancesinGBA1-associatedParkinson’sdisease”的最新综述文章。该综述总结了GBA1基因与PD关联的最新发现及意义，描述了GBA1-PD的基因型-表型、发病机制、生物标志物和治疗进展，并总结了目前的研究现状及未来面临的机遇和挑战。（拓展阅读：郭纪锋团队最新进展，详见“逻辑神经科学”报道：PharmacolRes综述︱中南大学郭纪锋团队评述iPLA2β在神经退行性疾病中的作用：从分子机制到治疗进展；TranslNeurodegener 综述︱中南大学郭纪锋团队评述肠道微生物在帕金森病临床、机制和治疗方面的研究进展；Gut︱郭纪锋课题组利用孟德尔随机化方法探索炎症性肠病与阿尔茨海默病的双向因果关系；BRAIN︱首次! 中南大学湘雅医院唐北沙/郭纪锋/李津臣合作绘制中国大陆帕金森病相关基因突变图谱）一、GBA1基因及GCase的功能GBA1基因位于染色体1q21上，由11个外显子和10个内含子组成，长度为7.6kb，编码约62kDa的蛋白质GCase，包含三个结构域。目前，已有300多种GBA1变异被报道[1]。GBA1的变异位点在不同种族中的分布差异很大，在犹太人中，最常见的GBA1变异是N370S，欧洲人中的E326K、T369M携带率相对较高，东亚和南亚人主要携带L444P（图1）。图1GBA1基因、GCase蛋白及其三维结构（图源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）GBA1基因编码溶酶体酶GCase，负责将葡萄糖神经酰胺（GlcCer）分解为神经酰胺（Cer）和葡萄糖（Glc）。Cer在内质网（ER）中合成后通过囊泡运输到顺式高尔基体，Cer在GlcCer合成酶（GCS）的催化下生成GlcCer，随后被运输到反式高尔基体一侧并转化为乳糖神经酰胺（LacCer），然后合成为复杂的糖磷脂（GSLs）。GSLs通过囊泡运输至细胞膜，细胞膜的内吞作用会触发GlcCer的分解，内吞过程中GSLs被运送到溶酶体，随后，溶酶体内的GCase将GlcCer分解为Cer和Glc（图2）。图2葡萄糖神经酰胺（GlcCer）的合成和降解途径（图源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）二、GBA1与PD密切相关戈谢病（Gaucher’sdiseasedisease，GD）是一种由GBA1基因突变引起的常染色体隐性遗传病，自20世纪80年代以来，临床医生注意到许多GD患者可以同时合并PD，这促使人们开始研究GBA1基因作为PD遗传因素的潜在作用。随着时间的推移，研究人员发现无论是GBA1基因的纯合还是杂合突变都会增加PD的发病。2009年，一项全球16个中心的研究显示，PD患者与对照组相比携带GBA1变异的比值比为5.43，突显了GBA1变异作为PD常见风险因素的地位[2]。值得注意的是，GBA1变异的分布具有明显的种族异质性，在犹太人中GBA1变异的携带率高达20-30%，在欧洲病人中占5-15%，在中国人中，有5.4%-8.4%的PD患者携带GBA1变异，而在普通人群中这一比例不足1%。三、GBA1-PD的基因型-表型基因型和表型之间的关系复杂，虽然GBA1-PD的一般特征与特发性PD相似，但GBA1-PD作为一个整体具有其独特的临床特点。GBA1变异加速了神经退行性病变的过程，导致多巴胺能神经元的功能明显受损，临床表型更为严重。GBA1非显性携带者可能会出现典型的PD前驱症状，这些症状可能随着时间的推移而逐渐加重。GBA1-PD往往起病年龄更早，更有可能存在家族史，并伴有更严重的运动和非运动症状，尤以认知功能受累较为突出，此外，GBA1-PD患者的疾病进展更快，并具有更高的运动并发症风险，死亡率也更高（图3）。图3GBA1-PD的各阶段临床特征（图源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）四、GBA1参与PD的机制研究正常情况下，GBA1基因的mRNA从细胞核进入内质网。GCase在内质网中产生，通过与蛋白质LIMP2结合转移到高尔基体，然后与溶酶体融合，在溶酶体中GCase被激活以发挥其水解作用。通常，α-syn可被自噬体吞噬，然后转移到溶酶体，GCase在溶酶体中与α-syn相互作用，促进其降解。GBA1突变会损害GCase的活性，GCase蛋白折叠错误并滞留在内质网，从而引发内质网应激。溶酶体中缺乏GCase会损害自噬-溶酶体途径，导致脂质底物在溶酶体中积聚并增加α-syn的聚集。这种积聚会阻止GCase从内质网/高尔基体转运到溶酶体，从而加剧溶酶体功能障碍。GCase缺乏和自噬-溶酶体功能障碍也可能会导致线粒体功能障碍，造成氧化应激、ATP生成减少和线粒体形态异常。此外，GCase缺乏、脂质和α-syn积累可能激活小胶质细胞导致神经炎症。所有这些都会导致细胞死亡和PD的发生（图4）。图4GBA1突变在PD中的作用机制（图源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）五、GBA1-PD的生物标志物研究目前仍缺乏GBA1-PD的客观生物标志物，但GCase通路的功能障碍为发现GBA1-PD的潜在生物标志物提供了思路。Gcase的活性及其底物（GlcCer、GlcSph等）水平可以在脑组织和血液等样本中测定，这些有前景的生物标志物有可能改善患者的早期诊疗，并成为评估GCase靶向治疗效果的指标。然而，总体来看，现有证据并不支持将GCase活性降低、GlcCer或GlcSph积累作为PD的可靠生物标志物。尽管GBA1变异携带者表现出脑组织、血液、成纤维细胞中GCase活性的下降，但患者与对照组之间存在很大的重叠。GCase活性在人群中的波动很大，除受GBA1突变类型的影响外，还与研究对象的组成、检测样本的储存条件和时间、样本冻融的次数以及检测方法有关，而且还可能受到各种遗传或环境因素的干扰。同样，有关GlcCer、GlcSph水平的研究结果相互矛盾，因此这些底物也不能作为GBA1-PD的可靠生物标志物。有研究者提出，由于GCase反应是复杂的鞘脂循环途径的一部分，因此分析GCase活性降低对整个鞘脂循环途径的影响对于得出有意义的结论十分重要，此外，有必要对GlcCer、GlcSph以外的细胞通路开展研究，以确定GBA1突变与PD之间的分子联系。六、GBA1-PD的治疗精准和个性化的治疗是PD未来的治疗方向，GBA1变异与PD之间的密切联系为开发针对GCase通路的疗法提供了机会，是探索PD新型药物最有希望的靶点。携带GBA1变异的PD患者通常表现出更具侵袭性的疾病进展，因此有必要采取更积极的策略来改善预后。靶向GBA1治疗的基本原理是调节GSLs的周转以及纠正细胞内GCase的缺陷。具体方法包括酶替代疗法（ERT）、底物还原疗法（SRT）、分子伴侣治疗和基因治疗。ERT和SRT已被证明是治疗GD的有效方法（图5）。ERT使用重组GCase酶来替代患者体内缺乏的GCase酶。然而，ERT无法穿透血脑屏障，因此在治疗GD神经症状方面的疗效有限。SRT可通过抑制GlcCer合成酶（GCS）防止GlcCer过度积累。然而，与ERT类似，SRT也面临着穿透血脑屏障困难的挑战。具有血脑屏障通透性的GCS抑制剂（如venglustat）可减少脑内GCase的底物积累，降低实验动物体内的α-syn水平，改善动物行为。然而，来自临床的研究结果虽然显示venglustat具有良好的安全性、耐受性，但并不具有明显的治疗效果[3]。具有激活Gcase活性的小分子可以起到稳定和改善神经症状的作用，最近，有几种药物成为改善GCase活性的潜在增强剂。其中，氨溴索已被证明能增强GCase的活性，是针对GCase通路最有前景的小分子伴侣疗法。临床试验表明，氨溴索具有良好的脑脊液通透性，安全可耐受，同时还能改善患者的运动评分。这些令人鼓舞的结果为氨溴索治疗GBA1-PD的Ⅲ期临床试验铺平了道路。图5ERT、SRT和分子伴侣治疗的靶点（图源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）基因治疗通过将治疗基因及其调控成分导入细胞核，来纠正与疾病相关的基因异常。就GBA1-PD而言，将携带完整GBA1基因序列的病毒载体注入体内，通过提高GCase活性，减少底物、α-syn的积累，起到保护多巴胺能神经元，改善症状的目的（图6）。基于基础研究的证据，目前正在临床上开展腺相关病毒（AAV）治疗GBA1-PD的研究。图6GBA1-PD的基因治疗（图源：ZhangXX,WuH，TangBS,GuoJF,TranslNeurodegener,2024）七、展望最后，作者结合当下的研究现状及涌现出的新技术、新方法，对GBA1-PD未来的研究方向进行了展望。指出目前对各种突变的生物学效应的了解仍不全面，现有的细胞和动物模型很难完全模拟神经退行性疾病的复杂过程，根据不同的研究目的选择合适的模型十分重要。iPSCs、类器官、溶酶体模型、基因编辑、光遗传学等技术的发展，将为探索GBA1-PD的发病机制提供更完善的技术支持。由于每种治疗方式有其自身的优缺点，因此有必要结合多种治疗策略来综合治疗PD。随着GCase调节剂、细胞治疗、反义寡核苷酸、microRNAs、ncRNAs和CRISPR-Cas9等新型疗法和技术的出现，将为GBA1-PD的治疗带来新的机遇。最后，随着大量队列研究数据的积累、标准化实验流程的建立、检测技术的进步、全球合作的开展，相信在GBA1-PD的临床、机制、生物标志物以及治疗方面将会取得一系列新的进展原文链接：https://doi.org/10.1186/s40035-024-00437-6

帕金森病具有进展性，随着时间的推移症状会越来越重，早期治疗一般是选择药物控制，一般用药后身体僵直、震颤等症状能得到改善，如果用药效果变差，是需要手术治疗的。以前脑起搏器手术医保无法报销的时候，手术治疗患者往往是尽可能的托，目前医保报销政策越来越好，一般自费四五万，所以根据评估结果，手术治疗时机是可以适当提前的，尽早治疗才能提高生活质量。手术治疗前，先判断帕金森病分期：帕金森病1期1期是疾病最早的时期，症状轻并且仅见于单侧肢体（单侧受累），通常患者功能不受影响或仅受很小影响。此期患者症状如此轻微以至于患者很少主动就医或者医生很难做出诊断。1期症状主要包括震颤和僵硬：震颤可表现为一侧手的间歇性震颤。僵硬表现为感觉到一侧手或腿比另一侧笨拙，或者一侧面部受累而影响面部表情。这一期诊断困难，医生或许希望在做出正式诊断前观察症状是否加重。帕金森病2期2期仍被认为是帕金森病的早期阶段，这一期的特征为躯体双侧症状（双侧受累）或躯干症状，尚未累及平衡功能。2期可在1期之后数月或数年发展形成。症状包括：双侧面部表情减少，瞬目减少；言语功能异常，音调变得柔和且单调，大声讲话后音量减低；口齿不清；躯干肌肉僵硬而导致颈部或背部疼痛，驼背以及日常活动普遍速度减慢；此期患者仍能维持日常生活能力，伴有震颤的患者在此期容易得到诊断。然而，如果此前漏诊了1期，并且在2期时症状仅是动作迟缓或缺乏自主运动，那么此期仍有可能被漏诊，PD的症状可能被误认为是年龄相关表现。帕金森病3期3期是帕金森病的中期，以平衡障碍和运动迟缓为特征。这一阶段跌倒十分常见，因为患者无法迅速做出本能的反应来预防跌倒，因而平衡受损，并且在这一阶段跌倒十分常见。此阶段帕金森病的其他症状同样多见，通常3期时患者的诊断比较明确。医生常通过患者的反应协助诊断，即后拉试验：医生站在患者身后，轻拉患者肩膀，观察患者是否难以维持平衡，是否向后跌倒（当然医生在其身后保护不会使患者跌倒）。3期十分重要的一点是患者仍然能够完全独立完成日常活动，例如穿衣，个人卫生整理和进食。从椅子上起立困难，行走身体前倾，步态缓慢。帕金森病4期在这一时期，帕金森病已经进展为十分严重的致残性疾病。患者或许能够在不需要帮助的条件下行走和站立，然而可以明显得看出患者功能受损。很多患者需要使用助步器。这一阶段患者不能独立生活，很多日常生活事项需要他人协助。这一期可定义为患者日常生活需要帮助。如果患者仍然有能力独自生活，那么定义为3期。帕金森病5期5期是帕金森病的晚期阶段，主要特征为无法从椅子上起立或者没有帮助无法起床，患者站立或转身时可有跌倒倾向，行走时可感觉到步态冻结或走路跌跌撞撞。这一时期患者需要全天候不间断的帮助来减少跌倒风险并且维持日常活动。此阶段的患者可经历幻觉或错觉。尽管帕金森病患者的症状将随时间加重，但值得注意的是部分患者从不会到达5期。并且患者在不同时期进展的时间长度也各不相同。一个患者可能不会出现所有症状，例如患者可能存在震颤的症状但平衡功能不受累及。一般发展到三期，药物治疗逐渐出现运动并发症，会感觉到药物效果衔接不上、剂末现象、开关现象及异动现象等。这个时候手术治疗效果最佳，在改善震颤、僵直、运动障碍等问题的同时，还能预防并发症的发生。此外，疾病的每个时期都有相应的治疗方式。当然，我们仍需记住，越早诊断越好。换言之，诊断时患者分期越早，治疗将越有疗效，对缓解患者症状有很大帮助。

帕金森病患者最终就是要手术治疗，那不如就等等，等后期实在不行了再做脑起搏器手术，而且说不定以后还有能治愈的方法。这里需要提醒一下大家，帕金森病目前没有可以治愈的方法，脑起搏器手术是药物蜜月期后唯一的方法。但是手术治疗也不是没有限制的。首先，年龄一般不超过75岁，如果身体条件好的话可以延长到80岁，超过这个年龄段、或者由于年龄逐渐变大而出现身体机能下降，就不能手术治疗了。因为年龄太大了以后，他的全身情况，各个器官都衰老，这样他手术风险会增大。当然我们也会来全面进行评估，如果这个病人他的病情，这个帕金森病确实比较重，确实需要手术治疗，同时他的整个身体情况，也还比较好，可能会适当放宽一点。所以说年龄是一个相对的一个条件，所以说我们对每个病人，进行个体化的一个评估，这样使他的手术的收益达到最高，同时让他的风险尽可能降到最低。其次，如果患帕金森病病程较长，长期的异常姿势，导致关节变形，抑郁、认知障碍，乃至痴呆，无法配合手术治疗及术后程控，也是无法手术治疗的。对于关节变形严重的患者，术后康复纠正的机会效果甚微。脑起搏器手术是可控、可逆的后期会不会有治愈的方法？只能说目前没有，当然医疗技术不断发展，以后也是治愈的可能，但是现在大家不应该为了还没有的医疗技术而盲目措施能提高生活治疗的机会，而且脑起搏器手术是不损伤脑组织的，是将电极植入核团，是可以拔出的，不会影响往后选择其他治疗的机会。而且根据帕金森病不断进展的特点，术后还可以根据病情的进展来调整治疗参数。

相分离(phaseseparation)本身是一个物理化学概念，二元或多元混合物会在一定的条件下分离为不同的相。生活中可以见到水上漂浮的油滴，就是一种相分离现象。一共两种相，即水和油，由于都是液体，也叫液液相分离(LLPS，/igquid-liguidphaseseparation)。相分离现象的研究，为我们理解细胞内部动态平衡提供了新的视角。它参与到基因转录调控、细胞信号响应等关键生命活动中，其失调更与神经退行性疾病、癌症等重大疾病的发展密切相关。近日，剑桥大学剑桥医学研究所的AishwaryaAgarwal团队在Naturalcellbiology上发表了一篇题为：“VAMP2regulatesphaseseparationofα-synuclein”的文章，这篇文章主要研究了α-突触核蛋白（α-synuclein，αSYN）的相分离过程，以及与囊泡相关膜蛋白2（VAMP2）之间的相互作用。αSYN是一种突触蛋白，与帕金森病和Lewy体痴呆等突触核病变密切相关。研究发现，VAMP2能够通过其膜近域和αSYN的C末端区域的静电相互作用，调控αSYN的相分离。此外，研究还揭示了αSYN凝集体在细胞中形成的过程，以及这些凝集体如何影响突触生理学和病理生理学。文章的摘要部分指出，αSYN的相分离是一个重要的细胞内过程，涉及到生物分子在细胞内的组织和功能。VAMP2与αSYN的相互作用，特别是通过其膜近域（juxtamembranedomain）和αSYN的C末端区域，对于调控αSYN的相分离至关重要。研究结果为理解αSYN在细胞中的功能以及其在疾病中的作用提供了新的视角。这篇文章主要探讨了👉α-突触核蛋白（α-synuclein，简称αSYN）的相分离过程，以及VAMP2蛋白如何调控这一过程。以下是文章中提到的调控机制和主要研究结果，跟着小智，大家一起来学习一下吧🙆~1主要调控机制（1）静电相互作用：文章揭示了VAMP2通过其膜近域（juxtamembranedomain，简称JM域）与αSYN的C末端区域之间的静电相互作用来调控αSYN的相分离。这种相互作用是特异性的，并且对αSYN的相分离至关重要。（2）VAMP2与αSYN的结合：VAMP2是αSYN的一个相互作用伙伴，它通过与αSYN的C末端结合来促进αSYN的凝聚体形成。这种结合是通过VAMP2的JM域实现的，而这个域在VAMP2的其他部分中并未观察到相同的效应。（3）αSYN的膜结合能力：αSYN的相分离被认为依赖于其与脂质膜的结合能力。文章中提到，αSYN的A30P突变体由于其膜结合能力受损，无法形成凝聚体，这表明αSYN在膜上的凝聚体形成是相分离过程的关键。（4）αSYN凝聚体的形成：VAMP2的存在促进了αSYN在细胞中的凝聚体形成。这些凝聚体具有流动性质，并且能够快速响应细胞内环境的变化。（5）αSYN凝聚体的功能作用：αSYN凝聚体不仅参与了突触小泡的聚集，还吸引了如复合蛋白-1和-2（complexin-1和-2）这样的蛋白伙伴，这表明αSYN凝聚体可能在突触生理和病理中发挥重要作用。（6）αSYN相分离的调节因素：文章还探讨了其他可能影响αSYN相分离的因素，如精胺（spermine）和钙离子（Ca2+）。这些因素通过电静作用影响αSYN的相分离，尽管在生理相关的Ca2+浓度下，这种效应并不显著。（7）αSYN凝聚体的动态性：研究还发现αSYN凝聚体是动态的，可以使用小分子如1,6-己二醇（1,6-hexanediol）来诱导其分散，并且这种分散是可逆的。2研究结果（1）αSYN的相分离特性αSYN能够通过静电相互作用发生相分离，形成高浓度的凝聚体。精胺（spermine）和钙离子（Ca2+）能够促进αSYN的相分离，其中精胺通过与αSYN的C末端结合来打破长距离相互作用。(2)VAMP2与αSYN的相互作用VAMP2能够与αSYN的C末端区域相互作用，特别是通过其膜近域（JM域）。这种相互作用是R-SNAREVAMP2特有的，并且依赖于αSYN与脂质膜的结合。通过在HeLa细胞中共表达VAMP2和αSYN-YFP，研究者观察到VAMP2能够诱导αSYN凝聚体的形成。αSYN-YFP的凝聚体显示出流动性质，能够发生融合和分裂事件。（3）αSYN凝聚体的动态性和可逆性使用荧光恢复后光漂白（FRAP）技术，研究者发现αSYN凝聚体中的αSYN具有较快的恢复率，表明凝聚体是动态的。小分子1,6-己二醇能够诱导αSYN凝聚体的快速分散，并且这种分散是可逆的。（4）αSYN凝聚体对脂质膜的依赖性αSYN的A30P突变体由于其脂质膜结合能力受损，未能形成凝聚体，表明αSYN的相分离依赖于其与脂质膜的结合。（5）αSYN凝聚体的功能作用αSYN凝聚体能够吸引突触小泡，并且与突触小泡的聚集有关。凝聚体还能够吸引复合蛋白-1和-2（complexin-1和-2），这些蛋白在调节突触小泡释放中起作用。（6）VAMP2的JM域在αSYN相分离中的关键作用使用VAMP2的JM域的短肽，研究者发现这一域能够诱导αSYN的相分离。进一步的实验表明，JM域的长肽比N末端区域的肽更有效地促进αSYN的相分离。（7）αSYN凝聚体的组成和特性通过相关光和电子显微镜技术，研究者观察到αSYN凝聚体包含不同大小的突触小泡，包括大的突触小泡和双膜自噬体。3研究总结随着对VAMP2与αSYN关系的深入了解，我们或许能够揭开神经退行性疾病的新治疗篇章。想要了解更多关于VAMP2和αSYN的最新研究吗？关注我们👏，一起探索生命的奥秘，见证科学的奇迹。不错过每一个科学发现的精彩瞬间🎉！•END•

帕金森病（PD）是最常见的神经退行性疾病之一，全球范围内PD的患病人数已超过1000万。尽管目前已有部分对症治疗药物可改善患者症状，但延缓疾病进展的疾病修饰疗法（DMT）的研发仍没有显著突破。最新发表的2024年帕金森病临床研发管线综述显示，在截至2024年1月处于活跃状态的136项临床研究中，疾病修饰疗法的3期研究仅有3项。帕金森病的疾病修饰治疗，离我们还有多远？2024年帕金森病临床研发管线概览在此次综述纳入的136项临床研究中，101项研究是既往已经注册的研究，35项是2023年至2024年之间新注册的临床研究。其中，数量最多的是2期研究（79项，58%），其次为1期研究（41项，30%），最少的为3期研究（仅16项，12%）。从作用类别来看，有76项（56%）为对症治疗（ST）研究，60项（44%）为疾病修饰治疗（DMT）研究。值得一提的是，尽管PD药物的临床开发困难重重，但从2020年至今的5年内PD总体临床研究的数量趋于稳定，而DMT的临床研究比例维持在40%左右。从研究药物的创新性来看，有51项（38%）研究药物为全新分子，有52项（38%）研究药物为已上市产品的重新利用，即进行新适应症的临床开发。此外，还有26项（19%）研究药物为已上市产品新剂型的开发，7项（5%）研究为已上市产品新的治疗作用的探索（NewClaim）。136项临床研究预计总体招募人数为16649例，其中2期临床研究招募的受试者占总人数的60%。另外，作者发现，有4项2期临床研究和4项3期临床研究预计招募受试者超过500例。这些研究预计招募受试者的总数（5286例）占所有研究招募受试者总数的32%。从2023年1月至2024年1月期间，24项临床研究顺利完成。其中，有12项DMT的临床研究已完成，包括9项1期，2项2期和1项3期临床研究。7项DMT临床研究公布了初步的结果，包括间充质干细胞、Anle138b、NE3107、IkT-148009、锂和UB-312等在内的6项研究结果积极。完成这24项临床研究的平均时间是29个月，2期研究平均需要3年完成，而3期临床研究平均需要3.5年完成。有高达41%（57项）临床研究的实际完成时间与预计完成时间相比，出现了显著推迟（delay），平均延长的研究时间为9个月。疾病修饰治疗：在研靶点有哪些？在所有对症治疗研究中，多巴胺能症状缓解治疗的研究共有23项（占比31%），主要为多巴胺受体激动剂，左旋多巴新剂型类药物和其他多巴胺能药物。有43项（57%）研究药物靶向非多巴胺能神经递质系统，包括肾上腺素能、胆碱能、血清素和谷氨酸通路的药物。其余对症治疗研究药物的靶点还包括抗炎，细胞治疗以及靶向微生物菌群/胃肠道的疗法。从对症治疗研究药物治疗的靶向症状来看，23项研究旨在改善整体运动和/或非运动症状。运动波动和左旋多巴诱导的异动症是对症治疗研究药物最常针对的症状。此外，也有许多特异性针对非运动症状的对症治疗药物正在临床开发中，包括认知障碍、抑郁、步态和平衡障碍，以及精神症状/幻觉等。对于疾病修饰治疗药物的临床研究，占比最高的为靶向α-突触核蛋白的治疗（9项，占比15%），其次分别为其他不能分类的DMT治疗产品、靶向GBA和抗炎的疗法。值得注意的是，与2023年管线相比，靶向GBA和抗炎类产品的临床研究数量和比例均有大幅提升，从去年的3项研究分别增加到7项和6项临床研究。在所有60项DMT的临床研究中，仅有三种药物处于3期临床研究阶段，分别为艾塞那肽（GLP-1受体激动剂）,氨溴索（提高Gcase酶活性）以及嗜酸乳杆菌（靶向肠道菌群）。受到利司那肽今年年初积极2期数据结果的影响，艾塞那肽的这项三期研究结果预计将得到更多关注。未来展望：路在何方？尽管目前仍缺乏成功的疾病修饰治疗药物，作者仍充满希望地总结了最近一年在帕金森病生物标志物方面取得的重大进展，包括：提出了首个基于α-突触核蛋白生物标志物的生物学分期标准α-突触核蛋白seeding活性（SAA）检测可作为帕金森病和其他突触核蛋白病的一种特异性检测方法；一种基于血液学的线粒体损伤检测方法，对于检测靶向LRRK2分子的生物学作用有特定的价值；脑脊液中多巴脱羧酶水平显著升高；脑部囊泡单胺转运体2成像可作为早期PD疾病进展的指标之一；新的生物学诊断标准，以及新型生物标志物检测方法应用于部分临床研究中，比如UB-312的1期研究中使用了SAA作为探索性指标之一。在未来的药物临床研究中，如果使用更新的生物学诊断标准，允许在更早期精准找到干预人群，且使用更敏感和特异性的检测工具，帕金森病的疾病修饰疗法是否也能够像阿尔茨海默病的治疗那样，迎来属于自己的春天？主要参考资料：1. McFarthingK,BuffS,RafaloffG,PitzerK,FiskeB,NavangulA,BeissertK,PilcickaA,FuestR,WyseRK,StottSRW.Parkinson'sDiseaseDrugTherapiesintheClinicalTrialPipeline:2024Update.JParkinsonsDis.2024;14(5):899-912. 2.McFarthingK,BuffS,RafaloffG,FiskeB,MursaleenL,FuestR,WyseRK,StottSRW.Parkinson'sDiseaseDrugTherapiesintheClinicalTrialPipeline:2023Update.JParkinsonsDis.2023;13(4):427-439. 

什么是帕金森病？   帕金森病是一种影响中枢神经系统的神经退化疾病。   中枢神经系统包括我们的脑和脊髓。帕金森病是大脑中，位于中脑部分一个叫黑质致密部的区域里面的多巴胺神经元大量死亡导致的。多巴胺是中枢神经系统的重要神经递质（也就是传递大脑信号的信使），它们参与了我们的精神活动和运动，包括认知、运动、冲动和愉悦感等等。当产生多巴胺的神经元死了，那么靠多巴胺调节的神经功能也会出现问题。所以在帕金森病人身上会出现运动功能问题，包括静止性震颤、行动迟缓、肌肉僵直、姿势不稳易摔倒等等。在运动症状出现之前，帕金森病患者通常会先出现一些非运动症状，如嗅觉减退、睡眠障碍、便秘、抑郁、焦虑、直立性高血压等。帕金森病的发现   帕金森病是由英国医生詹姆斯·帕金森（JamesParkinson，1755年4月11日-1824年12月21日，他也是一名地质学家，古生物学家和社会活动家）在1817年最早详细记录下来的，当时他把这个疾病的症状称为震颤性麻痹。后来法国的神经学家和解剖病理学家沙尔科（Jean-MartinCharcot,1825年11月29日-1893年8月16日）对这个疾病进行了详细的研究，并在1872年把这个疾病命名为帕金森病，以纪念詹姆斯·帕金森医生。现在，每年的4月11日，也就是帕金森医生的生日被作为世界帕金森病日，用来唤起大家对这个疾病的关注。（因为帕金森医生1824年去世了，而现存最早的照片是1826年拍摄的，所以只能找到帕金森医生的签名看看。）   代表帕金森病的是一朵红白相间的郁金香，被称为帕金森之花。这是荷兰的一位园艺家培养出来的，这位园艺家自己就是帕金森病患者，为了感谢帕金森医生对这个疾病的细心观察从而带动了医学界对帕金森病的研究，他就将这株郁金香命名为詹姆斯·帕金森之花。从此这朵郁金香就被作为帕金森病的象征。帕金森之花    帕金森病通常被认为是一种老年病。全世界范围内，大概每100个65岁以上的老年人中就有2-4个人会得此病，是神经系统疾病患病人数仅次于阿尔兹海默症的疾病。世界卫生组织官网信息显示，据2019年的估计数据，全球的患病人数大概在850万人左右，男性患者多于女性患者。随着人口老龄化的加剧，帕金森病患者也呈现逐年上升的趋势。帕金森病的病因是什么？   虽然帕金森病已经被研究了两百多年，但其病因非常复杂，到现在还没有假说被确证。有三个方面的因素被认为与帕金森病的形成有关：年龄、环境和遗传因素。年龄越大越容易得帕金森病。环境因素包括头部创伤（头部创伤是外部力量造成的，所以也算环境因素），暴露在杀虫剂和除草剂中可能会增加患帕金森病的风险。遗传因素是指一些基因的改变也会导致患病风险增加，现在至少有23个基因和遗传位点被认为与帕金森病有关系。这些基因突变中的某一些会导致携带这种突变的人在比较年轻的时候就患病。遗传因素中被研究的最多的是⍺-突触核蛋白（⍺-synuclein），这个蛋白在病人的神经元中凝聚成团，被称为路易小体（Lewybody），最后神经元死亡，同时还会导致大脑中出现炎症反应。帕金森病的治疗   由于帕金森病是神经细胞死亡导致的，而死亡的细胞没有办法复活，因此帕金森病目前还没有办法治愈，只能通过针对疾病的症状进行缓解治疗。最常用也是最优选的方法是补充多巴胺。因为帕金森病是产生多巴胺的神经细胞死亡了，所以我们可以通过给大脑补充多巴胺来一定程度上维持神经网络的正常工作。   如果补充多巴胺没有办法缓解症状，可以尝试使用脑深部电极刺激（DBS），也就是不通过神经递质这种化学分子，而是直接使用电流对大脑进行刺激产生信号。DBS可以直接测量病理性脑活动，并提供可调节的刺激，可以治疗和电生理功能相关的神经和精神类疾病。DBS是一种神经外科手术，涉及将电极植入大脑中的特定位置，并从植入人体的电池电源中提供电流。   细胞疗法是使用新的细胞去替代大脑中死亡的细胞，是一种具有潜力的治疗策略。最早的尝试是将胚胎的脑组织移植到病人的大脑中，这些来自胚胎的神经组织可以在病人中发挥功能。现在，干细胞可以来自皮肤细胞，这些细胞在培养过程中加入特定的生长因子就可以变成干细胞，然后再加入相关的因子让它们分化成可以产生多巴胺的神经细胞，再移植到病人的大脑中。除了皮肤细胞诱导产生干细胞，干细胞还可以从骨髓、脂肪、以及脐带组织获得。帕金森病的细胞疗法目前还处于研究阶段。