帕金森

帕金森病具有进展性，随着时间的推移症状会越来越重，早期治疗一般是选择药物控制，一般用药后身体僵直、震颤等症状能得到改善，如果用药效果变差，是需要手术治疗的。以前脑起搏器手术医保无法报销的时候，手术治疗患者往往是尽可能的托，目前医保报销政策越来越好，一般自费四五万，所以根据评估结果，手术治疗时机是可以适当提前的，尽早治疗才能提高生活质量。手术治疗前，先判断帕金森病分期：帕金森病1期1期是疾病最早的时期，症状轻并且仅见于单侧肢体（单侧受累），通常患者功能不受影响或仅受很小影响。此期患者症状如此轻微以至于患者很少主动就医或者医生很难做出诊断。1期症状主要包括震颤和僵硬：震颤可表现为一侧手的间歇性震颤。僵硬表现为感觉到一侧手或腿比另一侧笨拙，或者一侧面部受累而影响面部表情。这一期诊断困难，医生或许希望在做出正式诊断前观察症状是否加重。帕金森病2期2期仍被认为是帕金森病的早期阶段，这一期的特征为躯体双侧症状（双侧受累）或躯干症状，尚未累及平衡功能。2期可在1期之后数月或数年发展形成。症状包括：双侧面部表情减少，瞬目减少；言语功能异常，音调变得柔和且单调，大声讲话后音量减低；口齿不清；躯干肌肉僵硬而导致颈部或背部疼痛，驼背以及日常活动普遍速度减慢；此期患者仍能维持日常生活能力，伴有震颤的患者在此期容易得到诊断。然而，如果此前漏诊了1期，并且在2期时症状仅是动作迟缓或缺乏自主运动，那么此期仍有可能被漏诊，PD的症状可能被误认为是年龄相关表现。帕金森病3期3期是帕金森病的中期，以平衡障碍和运动迟缓为特征。这一阶段跌倒十分常见，因为患者无法迅速做出本能的反应来预防跌倒，因而平衡受损，并且在这一阶段跌倒十分常见。此阶段帕金森病的其他症状同样多见，通常3期时患者的诊断比较明确。医生常通过患者的反应协助诊断，即后拉试验：医生站在患者身后，轻拉患者肩膀，观察患者是否难以维持平衡，是否向后跌倒（当然医生在其身后保护不会使患者跌倒）。3期十分重要的一点是患者仍然能够完全独立完成日常活动，例如穿衣，个人卫生整理和进食。从椅子上起立困难，行走身体前倾，步态缓慢。帕金森病4期在这一时期，帕金森病已经进展为十分严重的致残性疾病。患者或许能够在不需要帮助的条件下行走和站立，然而可以明显得看出患者功能受损。很多患者需要使用助步器。这一阶段患者不能独立生活，很多日常生活事项需要他人协助。这一期可定义为患者日常生活需要帮助。如果患者仍然有能力独自生活，那么定义为3期。帕金森病5期5期是帕金森病的晚期阶段，主要特征为无法从椅子上起立或者没有帮助无法起床，患者站立或转身时可有跌倒倾向，行走时可感觉到步态冻结或走路跌跌撞撞。这一时期患者需要全天候不间断的帮助来减少跌倒风险并且维持日常活动。此阶段的患者可经历幻觉或错觉。尽管帕金森病患者的症状将随时间加重，但值得注意的是部分患者从不会到达5期。并且患者在不同时期进展的时间长度也各不相同。一个患者可能不会出现所有症状，例如患者可能存在震颤的症状但平衡功能不受累及。一般发展到三期，药物治疗逐渐出现运动并发症，会感觉到药物效果衔接不上、剂末现象、开关现象及异动现象等。这个时候手术治疗效果最佳，在改善震颤、僵直、运动障碍等问题的同时，还能预防并发症的发生。此外，疾病的每个时期都有相应的治疗方式。当然，我们仍需记住，越早诊断越好。换言之，诊断时患者分期越早，治疗将越有疗效，对缓解患者症状有很大帮助。

帕金森病患者最终就是要手术治疗，那不如就等等，等后期实在不行了再做脑起搏器手术，而且说不定以后还有能治愈的方法。这里需要提醒一下大家，帕金森病目前没有可以治愈的方法，脑起搏器手术是药物蜜月期后唯一的方法。但是手术治疗也不是没有限制的。首先，年龄一般不超过75岁，如果身体条件好的话可以延长到80岁，超过这个年龄段、或者由于年龄逐渐变大而出现身体机能下降，就不能手术治疗了。因为年龄太大了以后，他的全身情况，各个器官都衰老，这样他手术风险会增大。当然我们也会来全面进行评估，如果这个病人他的病情，这个帕金森病确实比较重，确实需要手术治疗，同时他的整个身体情况，也还比较好，可能会适当放宽一点。所以说年龄是一个相对的一个条件，所以说我们对每个病人，进行个体化的一个评估，这样使他的手术的收益达到最高，同时让他的风险尽可能降到最低。其次，如果患帕金森病病程较长，长期的异常姿势，导致关节变形，抑郁、认知障碍，乃至痴呆，无法配合手术治疗及术后程控，也是无法手术治疗的。对于关节变形严重的患者，术后康复纠正的机会效果甚微。脑起搏器手术是可控、可逆的后期会不会有治愈的方法？只能说目前没有，当然医疗技术不断发展，以后也是治愈的可能，但是现在大家不应该为了还没有的医疗技术而盲目措施能提高生活治疗的机会，而且脑起搏器手术是不损伤脑组织的，是将电极植入核团，是可以拔出的，不会影响往后选择其他治疗的机会。而且根据帕金森病不断进展的特点，术后还可以根据病情的进展来调整治疗参数。

服舒必利为什么会往暗处躲？答：一位21岁女性，单服舒必利200mg/早，200mg/晚，只会四周来回走，让家人受不了，且往人少、黑暗的地方走，好傻、特听话的那种。其中来回走是舒必利引起的静坐不能，好傻是舒必利引起的药源性帕金森综合征，如果当时加服苯海索2mg/早，2mg/晚，来回走和好傻都能缓解；往人少、黑暗的地方走，是舒必利的过度警醒效应引起的视觉增强（或叫视觉过敏）；正由于舒必利的过度警醒效应，晚上服，还容易引起失眠、梦多、早醒，所以推荐舒必利是早、中服用，而不推荐早、晚服用。

帕金森病步态障碍多发生在中晚期患者，对患者功能与生活质量影响很大，是致残的主要原因之一。步态障碍有哪些表现？帕友如何应对？今天，让我们来聊聊「帕金森病步态障碍表现与治疗」。帕金森步态障碍的表现1.早期步态障碍起病3至5年以内的早期帕金森病患者一般仅有轻度步态障碍，表现为：行走时步距缩短，步速减慢，症状较重的一侧下肢拖曳，感觉跟不上另一侧下肢，同侧上肢摆臂幅度变小或几乎无摆臂动作。2.中晚期步态障碍处于该阶段的患者，原有的步态障碍问题可能会进一步加重，常表现为“小碎步”，即足部拖地而行，步距小、步频加快。有些患者行走时步伐细小、频率越来越快，呈小碎步前冲步态，状似慌张，这种步态又被称作“慌张步态”，是最具特征的帕金森病步态障碍。还有一种特殊的步态障碍叫“冻结步态”，表现为突然一过性步态停滞，在开步、转弯时特别明显，患者想迈步前行，腿却不听使唤，感到“欲动不能”，双足如同被胶水粘在地面，常伴下肢原地抖动。3.中晚期步态障碍处于该阶段的患者，原有的步态障碍问题可能会进一步加重，常表现为“小碎步”，即足部拖地而行，步距小、步频加快。有些患者行走时步伐细小、频率越来越快，呈小碎步前冲步态，状似慌张，这种步态又被称作“慌张步态”，是最具特征的帕金森病步态障碍。还有一种特殊的步态障碍叫“冻结步态”，表现为突然一过性步态停滞，在开步、转弯时特别明显，患者想迈步前行，腿却不听使唤，感到“欲动不能”，双足如同被胶水粘在地面，常伴下肢原地抖动。冻结步态受到环境和心理因素影响，心情紧张会加重，他在人多嘈杂拥挤环境或通过狭窄过道也会加重，而有些视觉线索（如地面条纹）或听觉线索（如有节奏的音乐或声音）可改善冻结步态。中晚期严重的步态障碍常伴姿势平衡障碍，从坐位起立需要扶持，行走时易失去平衡跌倒，稍微推拉一下就有可能跌倒。跌倒对帕金森病患者危害很大，常导致骨折，很多患者因此卧床不起，健康状况和生活质量急转直下。帕金森步态障碍的治疗1.药物治疗多数帕金森病治疗药物在改善其他帕金森病运动症状的同时可以改善步态障碍，例如复发左旋多巴、多巴胺受体激动剂等，要在专科医生指导下调整抗帕金森病药物，优化药物。帕金森病冻结步态对多巴胺替代治疗药物反应不一，有些患者症状改善，有些患者无改善甚至加重冻结步态，因此对有冻结步态的患者需要针对药物反应调整药物治疗方案。2.脑深部电刺激脑深部电刺激（DBS），俗称“脑起搏器”，其治疗原理是在脑中特定核团植入刺激电极，通过导线连接于埋藏在皮下的微型刺激器，施加特定电刺激脉冲调节神经核团放电活动，从而纠正帕金森病患者脑运动环路失调，改善运动症状。脑起搏器对多数帕金森病步态障碍也有改善作用，但对冻结步态改善效果不一。一般而言，如果步态障碍对帕金森病药物反应良好，植入脑起搏器后也会改善。3.康复锻炼康复锻炼对帕金森病步态障碍以及平衡功能障碍有益，锻炼方法有多种，如抬头挺胸甩臂大步行走，慢跑，跳广场舞、健身操，打太极拳、八段锦等。对冻结步态，特别是药物治疗反应不佳的冻结步态，康复训练就更为重要。训练方法包括一边抬腿踏步，一边心里喊“1，2，1”；在地面铺设带条纹地板革或画上类似“斑马线”线条（线条间距大致为一步宽度），练习踏着线条行走；练习通过狭窄过道；扶着扶手上下楼梯或反复交替上下踏板；转弯时不要原地转身而是转大弯；在家人配合下后拉或侧推肩部，联系保持身体平衡。4.使用助行器具对有平衡障碍的严重步态障碍患者，行走时非常容易跌跤，常导致骨折，危害很大。因此，这些患者行走时要使用适当的助行器具，以防止跌跤，如拐杖，助行支架，助行轮椅等。冻结步态患者使用末端带激光发射功能的特制拐杖，可提供视觉线索，有助于改善冻结步态；使用可穿戴助行器具，如带激光发射和节拍发声功能康复仪器也可用于改善冻结步态。本文内容仅作科普用途，涉及疾病诊断、治疗、康复相关的，请在好大夫直接联系山东省立医院神经外科专家葛明旭主任，寻求专业意见。

常碰见帕金森病患者害怕影响药物效果，不吃蛋白质，其实是不对的，帕金森病患者需要营养均衡，蛋白质不可或缺，只要将药物与饮食分开吃就行，是可以避免蛋白质影响药物效果的。帕金森病药物怎么吃？首先，帕金森病患者应该要做到按时服药，这是最重要的。治疗帕金森病的药物有很多种，有些药物一天得吃好几次，再加上治疗其它疾病的，总共算下来一天得吃不少。很多帕金森病患者一天需要服用药物的种类超过3-4种。由于要吃的药太多，而且大部分药要吃好几次，所以，有时没记住，忘了吃，有时该吃3次的，结果只吃了1次。那结果自然是影响疾病有效的控制。所以，为了能够按时服药，建议每一个人做一个服药时间表，虽然简单，但非常实用。司来吉兰和金刚烷胺，应该在早晨、中午服用，最好在下午4点之前，不要在晚上吃，吃了会怎么样？会睡不着，会引起失眠、多梦。还有一个药要特别注意，必须与左旋多巴搭配服用才有效，叫恩他卡朋（珂丹），单独吃是无效的。是饭前吃药好，还是饭后吃药好？左旋多巴要求在饭前1小时或饭后一个半小时吃，不要与饭一起吃即可，避免食物里面的蛋白质影响药效，另外，恩他卡朋必须与左旋多巴同时吃才有效，除这两种药物外，其它药物可以在饭后服用，以减少胃肠道的不良反应。司来吉兰，应避免高酪胺食品，因为可能会引起血压升高。最后，有些晚期帕金森病患者可能存在吞咽困难，大块或坚硬的药物食物无法吞咽，那么能不能把药掰开或者嚼碎了吃？像息宁、泰舒达这些为缓释剂型的药物，是不能随便掰和嚼碎的，会影响到药物的有效发挥。

帕金森病（PD）是第二大神经退行性疾病，除了经典的四大主征（运动迟缓、静止性震颤、肌强直和姿势平衡障碍），还有许多非运动症状：如认知障碍、嗅觉减退、便秘等。01帕金森病统一评分量表1．量表介绍帕金森病统一评分量表（UPDRS）共六个分量表：第一分量表——用于判断PD患者的精神活动、行为和情感障碍程度；第二分量表——用于判断PD患者的日常生活能力；第三分量表——用于判断PD患者的运动功能；第四分量表——用于判断PD患者治疗1周内出现的治疗并发症；第五分量表——用于判断PD患者病程中疾病发展程度；第六分量表——用于判断PD患者在活动功能最佳状态（“开”期）和在活动功能最差状态（“关”期）程度上的差别。通过这些量表的评判，仔细分析后可对PD患者的运动、日常生活能力、病程发展程度、治疗后的状态、治疗的不良反应和并发症等方面作出一个十分客观的评判。2.量表内容3.量表解释表格中（1~17项）每一项目的计分值用0、1、2、3、4五个等级。分值越高，PD患者的症状越重。（18～31项）每一项目的计分值用0、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0。5个等级的4个等级中有0.5的高低之差。检查PD患者运动体征得分越高，病情越严重。

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是世界第二大中枢神经退行性疾病，在中老年人群中较常见，主要表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势障碍。这些运动症状与中脑的多巴胺（dopamine，DA）能神经元丢失密切相关。目前，左旋多巴（L-dopa）仍然是PD药物治疗的金标准，其可以有效补充PD患者体内的DA水平。PD早期，患者服用左旋多巴效果显著，因为DA能神经元能够有效储存外源性DA并调节其释放，维持纹状体内DA受体（dopaminereceptor，DAR）的生理功能。然而，长期服用左旋多巴会出现左旋多巴诱导的异动症（levodopa-induceddyskinesia，LID）。国外研究报道，接受左旋多巴治疗10年后，80%-90%的患者会出现LID。随着病情的发展，左旋多巴使用剂量的增加进一步加剧LID，严重降低患者的生活质量。文中旨在探讨左旋多巴诱导LID的病理生理机制，就目前国内外正在进行临床前研究或临床试验的治疗方法进行综述，希望能为临床工作提供一些指导。01LID的流行病学PD患者在应用左旋多巴3-5年后开始出现LID，随着使用左旋多巴剂量的增加，相关症状也会进一步加重，提示左旋多巴是导致LID的直接原因。然而，一项研究（2014）表明LID与PD疾病进展的关系更为密切。另一项研究（2010）也显示，1期或1.5期PD患者没有运动并发症，而4期或5期患者中有60%出现LID，该研究支持LID的发病率随病情加重而增加的观点。此外，还有研究发现，左旋多巴可能会以多种方式影响LID的表现，包括给药制剂的类型和作用模式。LID的另一个主要发病风险因素是PD的发病年龄。有研究发现，年轻患者发生LID的风险更大，在40-49岁的PD患者中，服用左旋多巴5年后，有70%出现LID；而在50-59岁的PD患者中，有42%出现LID。与男性比较，女性更容易发生LID。此外，体重较轻和病程中体重减轻患者也会增加LID的风险。02LID的类型及临床表现按照与左旋多巴效果时项的关系，LID主要分为3种类型：分别是剂峰异动（peak-dosedyskinesia，PDSK）、双相异动（diphasicdyskinesia，DDSK）以及“关期”肌张力障碍（off-perioddystonia）。一般而言，左旋多巴诱发的LID从最初受PD影响的一侧开始，表现为舞蹈样动作、肌阵挛、静坐不能、肌张力障碍，等。舞蹈症和肌张力障碍通常出现在面部、口腔、躯干和四肢，而其他类型则多见于手足。此外，舞蹈症主要表现为不自主运动，特征是无目的、无节律且生硬；肌张力障碍主要表现为肌肉持续性收缩；肌阵挛是指全身一块肌肉或一组肌肉突然抽搐或抽动。PDSK是LID的最主要形式，75%-80%的患者会出现相关表现。PDSK发生在左旋多巴血药浓度峰值时，主要特征表现为舞蹈样运动，但也可能出现四肢、躯干或口面部肌肉的肌张力障碍。虽然通过减少左旋多巴剂量可以缓解症状，但是既要保证左旋多巴治疗效果，又要避免产生异动，两者之间的平衡难以掌握。DDSK多出现在左旋多巴的血药浓度出现波动时，主要表现为肌张力障碍，加大剂量可以改善症状。“关期”肌张力障碍通常发生在左旋多巴血药浓度水平最低的时候。由于患者夜间通常不服药，因此常在早晨清醒时，体内左旋多巴的血药浓度降至最低，这类LID大多发生在清晨，表现为最初受PD影响的一侧脚内翻或同侧脚趾向下卷曲，对左旋多巴反应良好。值得注意的是，早发性PD患者也会出现类似症状，临床医生需要将其与LID进行区分。03LID的病理生理机制当大脑功能正常时，DA通过DA1型受体（D1R）刺激直接通路，并通过DA2型受体（D2R）抑制间接通路。PD患者中，直接和间接通路之间存在不平衡，内侧苍白球（globuspallidusinternus，GPi）过度活跃，抑制了丘脑运动，进而限制了相应运动区的活动。此时，多巴胺转运体（dopaminetransporter，DAT）从左旋多巴中摄取外源性DA并将其储存在突触前小泡中。因此，PD患者早期在接受左旋多巴治疗时，突触间隙中的DA水平相对稳定，治疗效果较好；随着疾病进入晚期阶段，DA能神经元和DAT的严重丢失会导致其储存DA的能力丧失。当患者服用左旋多巴时，突触间隙中的DA浓度明显增加，进而诱导LID的发生。此外，LID的产生机制还与DAR受到的脉冲式刺激、非DA能神经递质的异常改变、皮质-纹状体突触可塑性变化密切相关。3.1DAR水平受到脉冲式刺激与LID的发生密切相关患者接受左旋多巴治疗时，其纹状体中DAR的水平会发生变化。研究表明，在出现LID的灵长类动物模型中，可以观察到纹状体中D1R的密度增加，而D2R的水平并没有发生一致变化。表明D1R参与了运动障碍的发生，而D2R对其病理影响可能较小。研究发现，DAR的脉冲式刺激是LID发生的主要机制。在非PD患者的大脑中，纹状体DAR是持续激活的，而在给PD患者注射左旋多巴后，由于左旋多巴的半衰期较短，会出现脉冲式刺激，进而改变基底节的输出，导致最常见的LID形式出现，即PDSK。简单来说，在PD早期阶段，剩余的DA能神经元会储存来自左旋多巴带来的过量的外源性DA，大脑中DA水平可以保持稳定。随着病情的发展和DA能神经元的不断丧失，DA不再能正常储存和释放，出现波动性释放，最终大脑中DA水平与血浆中左旋多巴的浓度相对应，对异常变化的DAR产生脉冲式刺激，导致患者出现症状的波动。3.2非DA能神经递质的异常改变对LID的影响正常情况下，左旋多巴在黑质DA能神经元脱羧为DA，随后由DAT转运至突触小泡，并储存在那里。DA释放到突触间隙受到D2R和DAT的调节。然而，外源性左旋多巴可能会在5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）神经元末梢和去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）能神经末梢发生代谢。虽然5-HT神经元末梢能够将左旋多巴转化为DA，并释放DA，但由于其缺乏D2R和DAT，5-HT神经元不能调节DA的释放。随着PD的进展和DA神经元的不断死亡，纹状体的DA会从5-HT神经元末梢错误释放，诱导产生LID。研究发现，5-HT神经元突触被破坏后，LID会被阻断，抑制5-HT的摄取可以改善LID。NE能神经末梢也有类似的作用，它们表达氨基酸脱羧酶（aminoaciddecarboxylase，AADC），可将左旋多巴转化为DA，导致纹状体中DA水平的波动性变化。此外，有研究支持谷氨酸（glutamicacid，Glu）传递在LID发病过程中发挥重要作用。不管是LID患者的尸检或者LID动物模型中，都发现了皮质纹状体Glu能递质异常活跃。Glu神经递质可通过离子型谷氨酸受体（iGluRs）和代谢型受体（mGluRs）刺激神经元。有研究提示，iGluRs中N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-asparticacidreceptor，NMDAR）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacidreceptor，AMPAR）均与LID的病理有很大关系，而这两种受体都存在于患有LID的PD患者的纹状体中。此外，NMDAR的磷酸化状态和亚细胞定位存在异常，也与LID的发生有关。目前，金刚烷胺（NMDA受体拮抗剂）是治疗LID最有效的药物，且不会影响左旋多巴的抗PD效果，这也支持了上述结论。AMPA拮抗剂虽然效果较差，但也能部分缓解LID。以上结果均提示，Glu水平升高在LID的进展中发挥作用。近年来，有研究提示阿片肽类包括β-内啡肽、脑啡肽、强啡肽也会对LID起到调节作用。动物实验发现使用阿片受体激动剂可以减轻LID。此外，内源性大麻素（cannabinoid，CB）可与DA、Glu相互作用，调节运动功能。CB1受体在GPi内部高度表达，不管是激动剂还是拮抗剂对LID都有减轻作用。3.3皮质-纹状体突触可塑性变化可影响LID的发生黑质纹状体DA能神经元的缺失可导致多种变化，其导致的突触可塑性变化也会影响LID的发生。生理情况下，皮质-纹状体信号通路存在双向突触可塑性变化，包括长时程增强（long-termpotentiation，LTP）和长时程抑制（long-termdepression，LTD），后者具有去除LTP效应的能力（即“去增强，DP”），两者相互作用，维持稳定的运动功能。而在LID大鼠中，皮质-纹状体通路仅表现为单向突触可塑性，直接通路表现为LTP，间接通路表现为LTD，导致了LID的临床表现。此外，研究还提示LID中这种功能性的突触可塑性改变，不仅局限于皮质-纹状体，而是涉及整个基底节核团，且与运动、认知、学习、奖赏等功能密切相关。3.4基因型对于LID的影响也不能忽略左旋多巴会导致几个即早基因发生快速改变，包括FosB、Arc、Zif268，并引起与LID相关的转录持续激活，这些基因型的改变对于LID发生发展的影响也不能忽略。研究发现，LRRK2突变会推迟LID的出现，而编码D2R的基因TaqIA多态性会增加LID风险。此外，儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）的等位基因Val158Met也会增加LID风险。当然，这些发现还需要进一步的临床研究验证。04LID的治疗策略4.1调整DA能给药方式和剂量可以改善LID随着对左旋多巴相关并发症的理解加深，关于何时在PD患者病程中开始使用左旋多巴治疗一直存在争议。大多数学者认为，个体化治疗最为稳妥。因此，对于运动症状较轻、患左旋多巴相关并发症风险较高的青年型PD患者，治疗中可推迟、减少左旋多巴的使用。不过由于早期接受左旋多巴治疗的患者在长期随访中生活质量更高，与DAR激动剂相关的不良反应更少，因此在新诊断的PD患者中推迟使用左旋多巴治疗受到越来越多的质疑。一旦发生LID，需要综合考虑多个因素，包括LID发生的时间、类型、目前使用的PD治疗药物、PD的分期以及患者的生活质量。治疗的目标是尽可能保持左旋多巴的用量高于抗PD的阈值，但低于诱发LID阈值，最大限度提高患者的生活质量。不同类型的异动症治疗方法不同。PDSK是最常见的异动症类型，可以通过调整左旋多巴的给药方式进行治疗。减少单次给药剂量，增加给药频率能有效分散左旋多巴的剂量，减少患者体内左旋多巴血药浓度的波动。此外，还可以把左旋多巴的控释或长效制剂换成速效制剂。如果患者已经在服用B型单胺氧化酶（monoamineoxidaseB，MAO-B）或COMT抑制剂，停用这些药物也可能有所帮助。DDSK的治疗更为复杂，因为LID会在两个时期出现：左旋多巴血药浓度上升期和左旋多巴血药浓度下降期。一种调整方式是减少左旋多巴的剂量，同时增加DAR激动剂的剂量。因为多巴胺受体激动剂的半衰期较左旋多巴长，在使用时血药浓度会出现较少的波动，使得DA能刺激较左旋多巴更稳定，同时防止左旋多巴的水平发生急剧变化。有研究证明，左旋多巴-卡比多巴肠道凝胶（LCIG）可以改善DDSK。与其他两种类型的运动障碍比较，“关期”肌张力障碍并不常见，且治疗起来相对容易。通过睡前添加长效制剂，或与COMT、MAO-B抑制剂联合服用都可以延长左旋多巴的疗效，改善症状。此外，还可以选择在睡前服药，醒来后再次服药，从而缩短停药时间。另外，使用长效DA激动剂也可以辅助缩短停药时间。研究发现，使用盐酸罗匹尼罗片治疗的患者发生LID的风险明显低于使用左旋多巴治疗的患者。不过尽管对LID作用显著，DAR激动剂的不良反应不容小觑。麦角类多巴胺受体激动剂极易引发心脏瓣膜、肺部或腹膜纤维化疾病；年轻PD患者服用这类药物后还容易发生强迫行为或冲动控制障碍。此外，DA受体激动剂的不良反应还包括：精神症状，如幻觉、错觉和妄想。除了DAR激动剂外，一些新型左旋多巴制剂也可以减轻LID的严重程度，包括XP21279（左旋多巴前体药物）、CVT-301（吸入式左旋多巴）、左旋多巴/苄丝肼微球（LBM）、ND0612（左旋多巴/卡比多巴皮下给药系统）和AccordionPill（卡比多巴/左旋多巴胃滞留药物剂型）。如前所述，COMT和MAO-B抑制剂可以一定程度改善LID。COMT抑制剂，例如恩他卡朋、托卡朋，可减缓左旋多巴和DA的分解，从而减少内源性DA水平的波动，但是这类药物只能与左旋多巴联合使用。MAO-B抑制剂的作用类似，可减缓左旋多巴分解为DA的速度，优点在于它们可以单药治疗。4.2非DA能药物对LID的改善作用金刚烷胺是一种NMDA受体拮抗剂，是公认治疗LID最有效的药物。2000年的一项研究发现，服用金刚烷胺后，异常不自主运动量表（AIMS）总分降低了24%，疗效显著，且不会影响左旋多巴对PD的治疗效果。此外，有研究发现，金刚烷胺在治疗LID方面的疗效可持续1年以上。由于金刚烷胺是一种NMDA受体拮抗剂，其疗效提示基底节的Glu能输入过度活跃与LID有关。因此，业内研究者把目光转移到另一个与NMDA功能相关的靶点——Fyn激酶。在PD小鼠模型中，通过RNA干扰疗法减少FynmRNA，可有效预防LID，未来或许可以为预防LID的发生提供新的干预靶点。依托拉嗪是一种5-HT1A/B受体激动剂，在PD大鼠模型、猕猴模型上都可以观察到LID症状的改善。然而，其也可能导致左旋多巴的疗效略下降，这也是临床应用的顾虑。菲帕麦唑是一种新型非选择性α-肾上腺素受体拮抗药，它不仅不会降低左旋多巴的作用，还能延长左旋多巴的药效持续时间，同时显著改善LID。不过在其他关于菲帕麦唑的研究中，美国患者中LID有所改善，但在印度患者中LID并没有收获同样的效果。此外，在PD早期研究中，可以观察到乙酰胆碱和DA的不平衡随着病情的发展而加剧，最终导致胆碱能中间神经元过度活跃。除了对PD有疗效外，毒蕈碱类拮抗剂能减轻LID，尤其是对年轻患者。然而，其不良反应明显，包括精神错乱、幻觉、口干、记忆障碍和尿潴留等，这些不良反应限制了药物的进一步临床应用。另外，烟碱受体分布在γ-氨基丁酸（GABA）能、5-HT能和Glu能中间神经元上，这意味它们能够影响这些神经递质的释放，从而间接影响LID的发生和发展。研究提示，一氧化氮（NO）的过度产生也可能在LID的发生中起到一定作用。PD患者中，含神经元型NO合酶的神经元和mRNA的表达水平明显减少。研究发现，左旋多巴与NO供体莫西多明同时应用可减轻LID的严重程度。此外，还有一些可用于治疗LID的抗癫痫药物，包括唑尼沙胺、托吡酯和左乙拉西坦。唑尼沙胺通过抑制丙氨酸转氨酶的释放、抑制MAO-B以及增加DA的合成而发挥作用。托吡酯可以减少大鼠的LID，但一项临床研究提示托吡酯会加重LID。左乙拉西坦能减轻MPTP诱导的猕猴的LID严重程度。不过，抗癫痫药物对于LID到底疗效如何，仍需临床试验进一步验证。氯氮平和喹硫平这两种抗精神病药物都曾被用于治疗LID。现有研究发现，氯氮平可有效减轻LID的严重程度，作用机制尚不清楚，可能与其对D1、D4和或5-HT2A受体的拮抗作用相关，指南推荐将其视为有效，不过临床中仍属于超适应证的使用。另外，鉴于该药物可能诱导粒细胞减少，服用过程中需要定期监测血常规。喹硫平是一种5-HT2A拮抗剂，对LID的缓解作用微乎其微。4.3非药物治疗选择对于从左旋多巴的治疗中获益明显，通过药物无法改善LID的患者，综合评估后可以尝试脑深部刺激（deepbrainstimulation，DBS）。DBS治疗PD有两个主要靶点：丘脑底核（STN）和内侧GPi。有研究提示，针对STN-DBS可使左旋多巴用量减少50%或60%，从而缓解LID。然而，对133例患者进行的评估显示，在不减少用药的情况下，LID也会出现改善。另外，GPi-DBS对LID明确有直接缓解的作用。对于那些不适合接受DBS治疗的患者来说，可以考虑持续皮下注射阿扑吗啡。阿扑吗啡是一种DAR激动剂，作用于D1R和D2R，半衰期短，见效快，可以通过注射笔定期注射或者输注泵持续给药。综合来看，较DBS手术的创伤性更小，价格上也更经济实惠。另外，一项临床研究提示，对PD患者进行低频经颅磁刺激（transcranialmagneticstimulation，TMS）后，患者的PDSK得到了显著改善，并可持续24h。遗憾的是，该疗法疗效短暂，暂时无法用于LID的长期治疗。05结论LID是PD的常见并发症之一，其病理生理机制复杂，临床表现多样，治疗上较为困难。在药物的选择上，临床需要充分考虑LID的不同类型，在不削弱左旋多巴抗PD治疗效果的前提下，从剂量、剂型、给药频率等多方面调整用药。目前针对5-HT系统、Glu能、胆碱能等非DA能通路的药物研究正如火如荼。不过，很多药物虽然在动物模型研究中取得了成功，但仍需要临床试验进一步验证。此外，一些新兴药物的不良反应也不可忽视。对于药物治疗无效的患者，综合评估后，也可以考虑手术治疗。总之，未来应该从LID的病理生理机制出发，进一步改善左旋多巴的药效学和生物利用度，为患者提供更有效的治疗。中国临床神经科学 2024年4月第32卷第Z1期

前言脑深部电极刺激技术（deepbrainstimulation,DBS），俗称“脑起搏器”，在神经、精神领域的应用探究有10余种疾病。在过去的二十年中，脑深部电极刺激术 (DBS) 的临床使用是临床神经科学领域最重要的进展之一。作为一种外科手术工具，DBS可以直接测量病理性脑活动，并可以提供可调节的刺激，以治疗与电路功能异常相关的神经和精神疾病。DBS是一种神经外科手术，涉及将电极植入大脑内的特定位置，并从植入的电池电源中提供恒定或间断的电流。全球有超过160,000名因各种神经系统疾病和非神经系统疾病而接受过DBS的患者，并且这一数字每年都在增加。作为一种科学工具，DBS可用于研究脑功能障碍的生理基础，从而能够识别和纠正病理性神经元信号，并有助于推动技术创新并提高安全性和临床效果。此外，作为高度集中的具有典型毫米级解剖学靶点的干预措施，DBS证明了局部功能障碍和干预措施可对全脑网络产生深远影响。DBS作为大脑电路的探针和调节剂的这种双重性导致人们研究了包括影响运动、边缘、记忆和认知功能的疾病。 DBS发展史：令人震惊的开端 神经刺激疗法的开端可以追溯到古埃及时代，一些雕刻作品表明古代埃及人可能使用电鱼来治疗疾病。电刺激疼痛最早在公元46年由罗马的医生和药物学家ScriboniusLargus描述，他称电鳐鱼的射线冲击可以用于缓解头痛和痛风。多年来，倒霉的电鱼也被用来治疗抑郁症、癫痫和痔疮。   一般认为，现代DBS诞生于1987年。在法国南部的城市格勒诺布尔，神经外科医生Benabid和神经学家Pollak的团队第一次报道了对丘脑底核施加深部脑刺激后改善了帕金森病人震颤、运动迟缓和肌强直的现象。  但其实早在上世纪五六十年代，人体头部立体定向框架被发明的不久以后，就开始有了早期的深部脑刺激探索。耶鲁大学的西班牙神经学家Delgado，在1963年演示了如何通过远程控制植入斗牛脑部的刺激器降低它们在竞技场内的冲锋行为。在1965年他的一次演讲中，他曾指出经过训练的猴子，可以在面对另一个非常冲动的对手时通过拍击一个按钮引发刺激，从而降低对方的攻击性。 70年代开始，这种通过植入脑部的刺激来减少慢性疼痛的方式开始引起法国和美国DBS最初被用于治疗行为障碍和慢性疼痛。然而，DBS运动障碍领域的安全性和有效性是由Alim-LouisBenabid等人确定的。在上世纪90年代初，丘脑DBS治疗震颤与丘脑毁损术相比安全许多，这一点已经达到共识，因而DBS的使用有所增加。到1997年，DBS用于治疗特发性震颤和帕金森病相关震颤获得了FDA的批准。2002年，苍白球内部（globuspallidusparsinterna，GPi）DBS和丘脑底核（subthalamicnucleus，STN）DBS被用于治疗帕金森病。多个实验团队的注意，主要刺激的部位包括丘脑中传递感觉信息的部分和中脑导水管周围灰质（PAG）。也正是在这个时候，著名医疗器械公司美敦力于1975年正式成立了神经业务部门，并同时申请注册DBS™商标。2012年，全世界超过100,000名运动障碍患者接受美敦力DBS疗法。中国神经内外科专家共同撰写并发表《中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识》。在中国，美敦力3391DBS电极被正式批准用于治疗药物难治性强迫症。欧洲、澳大利亚、韩国等多国陆续批准癫痫作为DBS治疗的适应症。2013年，新英格兰杂志报道Earlystim研究结果，在出现运动并发症的早期，脑起搏器+药物治疗相较于单纯的药物治疗，患者能有更大的获益。DBS设备实现同时刺激与记录的功能、闭环DBS系统开始癫痫领域的临床探索。2020年，DBS系统实现无线记录与3.0T核磁兼容的功能。  DBS发展走向2021年4月19日，首位接受浙江大学脑机接口临床转化研究团队研发，具有我国自主知识产权的闭环神经刺激器植入手术的癫痫患者，在浙江大学医学院附属第二医院出院。这是一位33岁的女性患者，癫痫病史长达19年，临床诊断为药物难治性癫痫，无法通过致痫灶切除等传统外科手术方式获益。该患者过去每个月要发病20多次，在植入闭环神经刺激器后的一个月仅在系统关闭做对比研究时发作了1次。   脑深部电刺激（DBS）手术过程 DBS的住院手术过程主要是以下几个步骤：1.术前检查：手术前扫描核磁共振，利用核磁共振的影像数据，制作手术计划；2.手术前准备：手术前一天晚上开始禁食，做好头部备皮及术前肠道准备等；3.手术日手术前局麻下安装头架，扫描CT或核磁共振；4.全身麻醉下开始手术：头部钻孔，安装微电极，使用微电极进行核团放电记录寻找核团位置，进行微电极刺激记录核团位置（一般选用苍白球内侧核，GPi核团），植入电极初步缝合；5.术中CT或术中核磁共振扫描确认电极位置准确；6.胸部植入电池（脉冲发生器），并连接头颅电极和电池之间的导线，确认整个线路通畅，缝合切口，手术完毕。手术后1周拆线，手术后2周开启脉冲发生器开关给个固定的参数进行电刺激，这种开机给予固定的参数叫做“程控（Programming）”。很多时候有手术医生，或者专门负责程控的神经内科医生或电生理医生负责。  DBS治疗各类疾病进展综述 帕金森综合症 (Parkinsondisease) 帕金森病（PD）是中老年常见的神经系统退行性疾病，以静止性震颤、四肢肌张力增高、运动迟缓为主要症状。随着我国逐渐步入老龄化社会，目前我国有超过300万的帕金森病患者，其发病率还在逐年增高，帕金森病已成为继心脑血管病和肿瘤后又一威胁老年人身心健康的“第三大杀手”。帕金森病早期通常采用药物治疗，对于药物治疗有着3～5年的黄金敏感时期。但是，随着时间推移，药效会越来越短，还会产生严重的副作用。长期以来，帕金森病就是一直困扰老年人的顽疾，人类一直寻不到有效的治疗方案。随着时代的发展和医学科技的进步，脑深部电刺激技术的出现为帕金森病患者带来了奇迹降临的希望。丘脑底核STN是功能障碍与PD症状相关的关键核团，也是过去10年来DBS最常用的目标。苍白球内侧核GPi也是一个共同的目标，STN和GPi之间的选择通常是由多学科团队中的讨论所决定，并由患者的临床情况和需求决定。尽管随机研究表明，与GPi刺激相比，STN刺激对运动症状和多巴胺能药物减少的影响可能更大，但在STN刺激后，不良的认知和情绪影响可能更普遍。大量研究还表明，在STN上的DBS手术，即使在术后5或10年也能持续改善症状，尽管由于潜在的退行性疾病的无情发展可能导致认知和步态下降。 在帕金森的治疗中，DBS被称为“第二次蜜月”(多巴胺能治疗是第一次)。长远来说，特别是步态问题，变得很重要和棘手的问题，尤其在疾病的晚期很难解决。有学者提出了以脑桥核为靶目标的DBS手术，以改善结冰和姿势不稳定性，以减少其相关的跌倒的发生，但是选择合适的患者和证明客观益处的难度已成为该方法广泛使用的主要障碍。帕金森患者究竟什么时候应该考虑手术治疗尚无明确界定，有证据表明丘脑底核（STN）DBS术通过降低STN的过度兴奋，从而减少谷氨酸释放所产生对黑质致密部（SNc）的兴奋毒性，延缓帕金森病的进展，具有一定神经保护作用。所以，一般认为符合手术适应症的帕金森患者应尽早接受DBS治疗。帕金森病的手术治疗适用于经过经验丰富的神经内科或者运动障碍病专科医生在充分、有效的药物治疗后，患者的运动功能障碍仍然影响日常的生活或工作。 运动障碍 (Movementdisorders) 在过去的25年中，DBS已成为治疗难治性运动回路疾病患者(最常见的是帕金森病，肌张力障碍和原发性震颇)的治疗标准。DBS在控制运动症状方面非常有效，但迄今为止DBS的使用常仅限于高收入国家，尽管许多发展中国家的使用正在上升。对2002年至2011年美国出院数据库的分析表明，在此期间进行了30,000多例DBS手术。同期，关于DBS相关的论文和著作的数量也急剧增加，1991年至2014年间出版了7,000份。在过去的5年中，DBS在帕金森治疗方面的出版物数量下降，可能代表了学术上的逐渐接受，由此完善或改进设备或程序的研究数量超过了其评估初始疗效的报告总数。 肌张力障碍 (Dystonia) 用于肌张力障碍的DBS手术治疗，比其在PD中的应用落后了大约十年。几项以盲法延迟发作刺激进行的假手术随机对照试验现已证明，苍白球的DBS对广泛性和节段性原发性(遗传性和特发性)肌张力障碍和宫颈肌张力障碍的治疗有效，并证明DBS在肌张力障碍的治疗中起着重要作用。例如，如今在一些儿童期肌张力障碍中，苍白球的DBS手术被认为是一线治疗。已确定手术年龄和肌张力障碍持续时间是最重要的预后指标。遗传背景也被认为具有重要作用。例如，与DYT6肌张力障碍患者相比，DYT1肌张力障碍患者的获益可能更好。结果，有人建议对可能接受DBS的肌张力障碍患者进行基因检测，以鉴定最有可能从该程序中受益的患者。后腹外侧GPi已成为肌张力障碍中DBS最确定的目标。GPi刺激可显着改善肌张力障碍的许多表现，且不良反应的发生频率较低。然而，在节段性肌张力障碍的患者(尤其是成年人)中发现对DBS的反应良好的运动迟缓和步态问题。这种现象尚未被完全理解，但是它为基底神经节的功能开辟了新的观点。正在针对肌张力障碍进行研究的DBS的其他目标包括STN和丘脑。然而，尽管STN的DBS手术初步结果令人鼓舞，但迄今为止其临床应用仍然受到限制。另一个有趣的靶标是感觉运动性丘脑核团，在射频损伤时代，它被认为是肌张力障碍的标准靶目标。未来研究的挑战之一是确定腹侧丘脑核团中的哪个区域将是DBS的理想目标-前部(即Hassler所说的Voa)，后部(vim)或中间区域(以前称为Vop的区域))。  震颤(Tremor) 原发性震颇是DBS在1997年被FDA批准使用的第一个运动障碍适应症，并且在众多研究中证明其功效后，它已成为常规治疗方法。在长期随访中，部分患者的生活习惯，诸如构音障碍(dysarthria)和步态共济失调(gaitataxia)之类的长期不良反应的出现，仍然是DBS治疗原发性震颤患者的挑战。刺激丘脑底核或直接瞄准该区域的纤维束是否会提供更好的长期改善仍不清楚。尽管DBS是安全有效的，但也经常考虑使用诸如射频消融(radiofrequencyablation)，放射外科以及越来越多的磁共振引导聚焦超声等病灶疗法。丘脑DBS也已用于其他类型的震颤，包括多发性硬化症(multiplesclerosis)，对此，一项随机盲法试验验证了其巨大的临床益处。  阿尔茨海默氏病(AlzheimerDiesease) 阿尔茨海默氏病(AD)是最常见的神经退行性疾病，其特征是记忆力和认知功能的逐渐下降。尽管在过去的三十年中，我们在组织学，遗传学和放射学上对AD的病理学标志的理解取得了实质性进展，但是在治疗上几乎没有取得进展。当前的治疗策略旨在提高乙酷胆碱的利用率，逆转已知的生化和代谢紊乱或清除或防止淀粉样蛋白和tau蛋白沉积。DBS影响关键边缘回路传导活动中的能力推动了其在AD中的研究。最初的研究报告说，对海马外流途径(hippocampaloutflowpathway)的刺激导致一些患者代谢不良和认知能力下降。已经提出了几种针对AD的DBS靶目标，包括穹隆前部内唤皮层和Meynert基底核(NBM)的区域。迄今为止，大多数报告都是前瞻性的，并且已经表明，记忆传导通路中的DBS可能会导致生理性的、全网络范围的代谢作用，并影响记忆功能的某些方面。一项针对轻度AD的穹隆DBS的随机双盲II期研究中，在12个月的主要认知结局指标中，并未发现主动刺激与假刺激之间的显着差异。这项研究确实显示了患者年龄和治疗结果之间的统计学显着相互作用，超过65岁的患者在术后12个月时表现出记忆力和脑代谢改善的趋势。因此术前确定哪些AD患者可能是对DBS敏感的，哪些患者不宜积极DBS手术。确实，影响结果的因素是DBS临床应用固有的挑战，这些因素包括神经解剖学基质，手术技术、导线放置、目标人群和结果测量的选择。  精神性疾病(Psychiatricdisorder) 在过去的二十年中，我们在最常见的神经系统和精神疾病的病理基础方面有了飞速发展为了治疗难治性精神病症状，已经进行了一些前瞻性试验来确定离散解剖靶目标处的局灶性破坏是否会影响整个电路和整个网络的变化。精神病是高度异质的状况，会影响多个重叠传导通路。这些情况很少(如果有的话)的生物标志物来指导治疗或结果，缺乏关于最佳测量结果的共识。所有这些因素阻碍了严格设计的临床试验的发展。此外，手术试验的执行受到招募方面的重大挑战的阻碍。 重度抑郁症(Maiordepressivedisorder) 重度抑郁是一种常见且具有挑战性的疾病，可能会严重影响生活质量，日常功能以及最终预期寿命。目前正在研究DBS的几种大脑靶点，以治疗抑郁症，包括与舌下扣带皮层(SCC)中的Brodmann区域25相邻的白质，内囊前肢(ALIC)，腹侧尾状核(ventralcaudate)，外侧核(lateralhabenula)和前脑内侧束(sIMFB)的上外侧分支。迄今为止，没有一个令人信服的事实证明这些目标比其他目标更有效且有一些研究人员建议所有这些领域都代表同一情感调节回路中的关键节点。在所有这些领域中，迄今为止，SCC的为靶目标患者数量最多。但是，在抑郁症中的两项针对在SCC或ALIC靶点的DBS手术的多中心随机对照试验研究均未成功。 双向情感障碍 (BipolarDisorder) 患有双向情感障碍的患者会在不同的时间出现极端强烈的情绪状态，这些疾病的发生频率不及严重抑郁症低，但会使人衰弱，并增加自杀风险。很少有患者被纳入重度抑郁症的DBS研究中，但是没有证据表明DBS在双相抑郁症中的疗效不及在单相抑郁症中。DBS到SCC，伏隔核和SIMFB似乎与双相情感障碍的治疗效果相关，但尚未完成随机，假对照试验。 强迫症 (obsessive-compulsivedisorder) 强迫症 (OCD)是一种破坏性的精神疾病，其特征是严重的性欲减退性强迫症和焦虑症。尽管可以使用对许多患者有效的心理药物和心理治疗策略，但多达三分之一的患者对标准的指导一致的治疗无反应。在1999年，有人提议采用ALIC刺激术替代不可逆囊切开术(Capsulotomy)来治疗强迫症，这是DBS最早的精神适应症之一。早期结果导致靶标重新定义为ALIC腹侧区域(腹膜和腹侧纹状体)和/或伏隔核。在过去的几年中，有学者将靶点向后移动，以终末皮层的核团为目标。与抑郁症一样，已经提出了多种治疗DBS的强迫症的靶标，目前大多数处于研究阶段。在北美、欧洲和其他地方，有关这些应用的研究正在进行中。 总结与展望 DBS的风险与局限性 硬件感染是DBS最常见的并发症。常见的并发症包括移位、断裂和感染。鉴于长期植入的性质，脑中的电极对组织有损伤的风险。但是，在FDA批准前后，长达70个月的研究中，未发现组织损伤。 未来趋势 1.电极改进 目前常用的DBS电极已经是高度标准化的。缩小电极尺寸是实现刺激的特异性和精密度的持久目标。由于较高的外加电压或电流可导致组织发热，DBS电极附近温度是一个重要的考虑因素。一种管理温度的方法是纳入热导电绝缘材料，如碳和以电极为发热体的氧化铝陶瓷接收器。 2.脉冲交叉 脉冲交叉是应用两种不同波形（例如，不同的波形、频率、振幅和脉冲宽度），治疗两种不同的情况或症状。 3.自适应闭环DBS系统 DBS的一个持续发展的方向是全闭环神经刺激技术的建立，快速响应神经变化的系统活动。一个当前的例子是癫痫放电的闭环检测，触发性阻止信号向癫痫的病灶传递。 4.光遗传学 DBS的基本机制在光遗传学上有所研究。光遗传学可用于绘制DBS对神经通路的影响图谱，如刺激或抑制不同靶点的运动丘脑神经元区域。  DBS有着深远的意义，不仅影响神经系统疾病如PD的治疗，也推动对参与的神经元群和通路的研究。作为神经刺激最成功的例子，DBS将应用于更多的适应症的治疗，也将进一步应用于神经回路的研究。