慢性粒细胞白血病

慢性髓系白血病（CML）及部分急性淋巴细胞白血病（ALL）具有标志性的细胞遗传学异常---t(9;22）（q34;q11）形成的Ph染色体，分子水平形成BCR-ABL融合基因，导致ABL酪氨酸激酶处于持续活化状态。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为CML一线治疗及Ph+ALL治疗方案的重要组成，大部分患者能够获得满意疗效，但是仍有部分患者发生原发或继发耐药，BCR-ABL1激酶区突变是耐药的主要机制。有研究结果显示，伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼耐药的CML患者，半数以上均检测出BCR-ABL1激酶区突变，其中T315I突变比例均为最高。不同的突变对应的TKI耐药不同，突变检测可帮助了解突变状态以优化治疗，指导患者精准用药。▼BCR-ABL1激酶区突变检测的时机对于疗效不佳、疗效丧失或有任何进展迹象的患者均推荐进行突变检测。若初诊时进行突变检测可早期明确突变状态，进而更早指导后期用药。BCR-ABL1激酶区突变检测方法外周血即可，二代测序更灵敏！而一代测序法的敏感度只有10%~20%，无法充分满足当前临床要求。新一代的突变检测技术的成熟及临床应用，将显著提高突变检测的敏感度及复合突变的检测能力。

慢性粒细胞单核细胞白血病（CMML）是一种骨髓增生异常综合征/骨髓增生性重叠肿瘤，其特征是持续的外周血单核细胞增多症和转化为急性粒细胞白血病（AML；3-5年内15-30%）的风险。CMML在CMML-0、1和2中是根据外周血和骨髓原代细胞/母细胞计数进行形态学分类的，根据白细胞计数将其分为发育不良（dCMML,MDS型）和增殖性（pCMML，MPN型）亚型有助于预测和治疗。CMML是一种与衰老相关的肿瘤，发生在克隆性造血的背景下，TET2和SRSF2突变是CMML早期启动事件。随后获得的ASXL1、RUNX1、SF3B1和DNMT3A突变通常会产生dCMML，而ASXL1，JAK2V617F和RAS途径突变会产生pCMML。pCMML患者的病程更具侵袭性，AML转化率更高。异基因干细胞移植仍然是CMML的唯一潜在治疗方法，然而，考虑到CMML出现时的中位年龄（73岁）和合并症，只有少数患者（10%）可以选择异基因干细胞移植。虽然去甲基化药物地西他滨阿扎胞苷被批准用于CMML的治疗，但总有效率为40-50%，真正的完全缓解率<20%。这些药物似乎对具有RAS突变的pCMML亚型特别无效，而TET2突变/ASXL1野生型基因型似乎是反应的最佳预测因子。但这些药物不能改变突变等位基因负荷，也无法逆转疾病进展。非常需要具有个性化/靶向治疗。目前看来卢可替尼，维奈克拉可能是一个值得探索的靶向药物。

随着国务院联防联控二十条和新十条的发布，各地的全民核酸检测逐渐取消，对新冠疫情的管控逐渐放松，可能会导致近期新冠感染人数的急剧上升，慢粒患者被感染的机会也将增加。那么，面对当前的疫情形势，慢粒患者应该如何应对呢？我们将围绕近期广大慢粒患者所关心的新冠用药相关问题展开讨论。 一.首先需要强调的是，使用靶向药的慢粒患者无需过度恐慌新冠。正如之前黎纬明教授说的那样：慢粒患者的新冠病重率和普通人是一致甚至更低的，靶向药甚至还有抗冠状病毒的作用了，因此针对目前的情况慢粒患者无所过度恐慌，切不能因为新冠擅自停用靶向药，也无需过度囤药。二.慢粒患者在日常生活中应该如何提高免疫力抵御病毒，避免自己发生感染呢？1.每天定时开门窗通风，保持室内空气流通，不具备自然通风条件的，可用排气扇等进行机械通风。2.注意个人卫生，出门戴好口罩，准备食物、饭前便后、摘戴口罩等，应当洗手或手消毒，尽量不去人群密集的场所。3.三餐按时定量有规律，尽量吃新鲜、干净、易消化食物，适当运动或锻炼，增强机体免疫力，养成良好的作息习惯，避免熬夜，保持轻松愉快的心情，不要过度焦虑。 三.如果慢粒患者不慎感染新冠，应该采取什么措施呢？感染奥密克戎新冠病毒，很多人都没有症状或症状轻微，但也有一部分人会出现“流感样症状”，当出现发热、畏寒、嗓子不适、头痛、肌肉痛、咳嗽、嗅觉味觉减退等症状，需要警惕感染新冠病毒。1.首先对于无症状患者，无需服用药物，居家监测即可，每天早、晚各进行1次体温测量和自我健康监测。如患有基础疾病，在病情稳定时，无需改变正在使用的基础疾病治疗药物剂量。①每天定时开门窗通风，保持室内空气流通，不具备自然通风条件的，可用排气扇等进行机械通风。② 做好卫生间、浴室等共享区域的通风和消毒。③ 准备食物、饭前便后、摘戴口罩等，应当洗手或手消毒。④ 咳嗽或打喷 嚏时用纸巾遮盖口鼻或用手肘内侧遮挡口鼻，将用过的纸巾丢至垃圾桶。⑤ 不与家庭内其他成员共用生活用品，餐具使用后应当清洗和消毒。⑥ 居家治疗人员日常可能接触的物品表面及其使用的毛巾、衣物、被罩等需及时清洁消毒，感染者个人物品单独放置。⑦ 如家庭共用卫生间，居家治疗人员每次用完卫生间均应消毒；若居家治疗人员使用单独卫生间，可每天进行1次消毒。⑧ 用过的纸巾、口罩、一次性手套以及其他生活垃圾装入塑料袋，放置到专用垃圾桶。⑨ 被唾液、痰液等污染的物品随时消毒。2.如果出现症状，可进行对症处置或口服药治疗，但不能盲目使用药物，造成不必要的用药风险。哪些药物慢粒患者可以服用，怎么服用，需要注意什么是目前广大慢粒患者最为关心的问题，接下来我们将一一为大家解答。①发热目前市面上的退热药主要有对乙酰氨基酚和布洛芬。对乙酰氨基酚与布洛芬属于同一类解热镇痛药物，同时使用增加急性肝衰竭的风险。同时退烧药不能与如泰诺，白加黑等同时服用，以免增加肝脏损伤的风险。需要强调的是很多感冒药为复方制剂，都含有对乙酰氨基酚成分，如小儿氨酚黄那敏颗粒，酚麻美敏片，感冒灵颗粒、速感康、强力感冒片等，使用时要仔细阅读说明书，避免重复、超量用药，导致药物毒副作用。 切忌超剂量超次数服用药物。对乙酰氨基酚和布洛芬一天内都不要使用超过四次。使用布洛芬退烧时，应注意每次间隔6小时，一天用药不超过4次。使用对乙酰氨基酚退烧，若持续发热或疼痛，每4-6小时可重复使用1次，一天用药不超过4次。退烧药不可长期服用，症状改善即可停止。 关于连花清瘟胶囊也具有退热作用，能否与退热药合用的问题，药师建议无论中药还是西药都不可长时间服用，西药和中药尽量不要同时服用，如确需同时服用需间隔1小时以上。 服用对乙酰氨基酚期间饮酒，可损害肝脏，因此服用此类药物期间应避免饮酒或含酒精的饮料。服用布洛芬期间饮酒或吸烟还可能增加发生胃肠道出血的风险，因此应避免饮酒或抽烟。 对于服用伊马替尼的患者需要特别注意，尽量不要选用含有对乙酰氨基酚成分的退热药，可以选择布洛芬或者双氯芬酸钠栓剂退热。②乏力，肌肉酸痛发热时伴随着乳酸堆积以及病毒反应，会出现乏力，关节痛，浑身疼痛的症状，退热药也可用于缓解肌肉疼痛，多喝热水，注意休息，避免剧烈运动。请按照上述退热药使用要求服用相关药物。③ 咳嗽轻度咳嗽一般可以不用药，如咳嗽影响睡眠则可以服用一些对症药物，如只是干咳无痰，可以服用镇咳药福尔可定，右美沙芬等；伴有痰液，可以服用化痰药氨溴索，乙酰半胱氨酸、止咳糖浆等。镇咳药和化痰药不可同时服用，根据自身症状选取其中一种药物即可。服用右美沙芬期间禁止饮酒，慢粒患者服用尽量与靶向药间隔2小时服用；服用止咳糖浆时注意服用后半小时内不要喝水；使用对乙酰半胱氨酸泡腾片，切记要将泡腾片溶解在温水中后服用，千万不要把泡腾片直接吞服。④鼻塞，流鼻涕症状不严重可以采用生理盐水清洗鼻腔，如果空气干燥也可以使用加湿器，症状影响生活时可以使用相关药物缓解症状，鼻塞可使用伪麻黄碱，羟甲唑啉，赛洛唑啉等，使用羟甲唑啉，赛洛唑啉不超过7天。缓解流鼻涕症状可以使用氯苯那敏、苯海拉明、氯雷他定等药物，服用此类药物期间避免驾驶汽车或高空作业，不得与含有相同组分（如马来酸氯苯那敏，苯海拉明）的复方感冒药同服，对于正在服用催眠药，中枢镇静药的患者应谨慎服用。⑤腹泻轻症患者注意清淡饮食，补充水分。症状加重使用口服补液盐Ⅲ，补充水分和电解质，蒙脱石散安全性较高，可自主选择使用。⑥味嗅觉减退尚无对症药物治疗，出现此类症状无需惊慌，一般症状会在4周内自行消退。 抗菌药物即常说的抗生素，只针对细菌感染，抗生素对新冠病毒不起作用，切忌盲目使用抗菌药物。抗病毒药具有较高的特异性，例如治疗流感的奥司他韦等对新冠的作用缺乏循证证据，不建议使用。 药师提醒：对于上述对症药物切不可超量重复服用，累加服用，超量不但不会增加疗效，反而造成药物毒副作用的发生风险大大增加。如有用药问题请及时线上咨询医生或药师。对于合并有高血压，冠心病等疾病的患者，选择药物及药物服用请及时咨询医生或药师。四.出现以下情况请及时就医：成人1.出现呼吸急促、呼吸困难、意识障碍；2.重症高风险人群（高龄人群、有基础性疾病患者、没有接种疫苗的人群）出现持续高烧不退、呼吸困难等。儿童1.持续高热超过3天；2.出现呼吸急促、呼吸困难、意识障碍；3.出现嗜睡、惊厥；4.频繁腹泻、脓血便、尿量减少；5.拒食或喂养困难，有脱水症状； 每个人都是自己健康的第一责任人，无论新冠病毒如何变异，要始终保持镇定、冷静，不要惊慌，科学防疫抵御病毒侵袭。慢粒患者如果出现新冠相关症状，对症使用药物即可，如果存在用药相关问题或疑惑请及时咨询医生或药师，一定不要擅自停止服用或减量使用靶向药，我们全程为您的健康保驾护航。 五.总结01慢粒患者的新冠病重率和普通人是一致甚至更低的，慢粒患者无所过度恐慌，切不能因为新冠擅自停用靶向药，也无需过度囤药。 02未感染或者无症状的慢粒患者无需预防使用药物，戴好口罩，做好消毒，不扎堆，规律作息，适当锻炼，增强机体免疫力。03出现症状的慢粒患者对症服用药物即可。注意严格按照说明书的用量频次使用药物，切不可随意合用多种退热药，加量，增加频次等，大大增加药物毒副作用的发生风险。西药和中药尽量不要同时服用，如确需同时服用需间隔1小时以上。如有任何用药相关问题请及时线上咨询医生或药师。 04对于服用伊马替尼的慢粒患者需要特别注意，尽量不要选用含有对乙酰氨基酚成分的退热药，可以选择布洛芬或者双氯芬酸钠栓剂退热。05对于合并有高血压，冠心病等基础疾病的慢粒患者，选择药物及药物使用请及时咨询医生或药师。 06当出现呼吸急促、呼吸困难、意识障碍等情况时请及时就医。武汉协和医院药剂科程芳撰文六.黎纬明教授寄语：慢粒患者面对新冠不恐慌；规律服用靶向药，定期规范检查要做到；擅自随意减、停靶向药物要避免；日常防护，调整心理状态要做好，过度焦虑、恐惧不必要；正常工作、生活就一定能做到！若患者欲来武汉协和医院就诊，请就诊人员及陪同人员正确佩戴好N95口罩、并持48小时核酸阴性证明。 

伊马替尼不仅是与慢性粒细胞白血病(CML)相关的融合BCR-ABL酪氨酸激酶以及与GIST相关的突变KIT酪氨酸激酶和血小板衍生生长因子(PDGF)受体的有效抑制剂，而且也是参与胰岛素代谢途径的其他几种蛋白激酶的有效抑制剂。已在动物模型和细胞系中显示抑制这些蛋白质的磷酸化可改善胰岛素分泌和外周胰岛素敏感性。然而，在糖尿病患者中，少数报道显示伊马替尼对空腹血糖(FPG)和糖化血红蛋白(HbA1c)的影响不一致。伊马替尼还增强了动物模型的脂质代谢，一项关于伊马替尼治疗CML患者的队列研究报告称，低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯(TGs)均有降低。基于上述原因，在一个规模较大的糖尿病患者和非糖尿病患者队列中进行了一项回顾性研究，并比较了伊马替尼使用前后血糖和脂质稳态标志物。

新诊断的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期成年患者中开展的口服ABL001的III期研究此研究已经获得国家药品监督管理局药物临床试验批准通知书，并经过我院伦理委员会批准，在我院开展临床研究，现面向社会招募受试者。  主要入选标准如下，最终是否符合标准将由研究者根据您的身体状况进行详细评估后确定。1）≥18岁的中国男性或女性患者；2）3个月内诊断为CML-CP患者；3）诊断为CML-CP并经细胞遗传学证实为费城染色体（9；22）易位4）筛选时存在典型的BCR-ABL1转录本[e14a2和/或e13a2]证据，可通过标准化实时定量聚合酶链反应（RQ-PCR）定量。   本试验主要排除标准如下，最终是否符合标准将由研究者根据您的身体状况进行详细评估后确定。1) 既往经任何其他抗肿瘤药物（包括化疗和/或生物制剂）或干细胞移植治疗的CML，但羟基脲和/或阿那格雷治疗除外。在入组研究之前允许使用伊马替尼治疗≤2周，但不允许使用其他酪氨酸激酶抑制剂治疗。2) 已知经细胞病理学证实的CNS浸润（如果不怀疑CNS受累，则不需要进行腰椎穿刺）  有意参加上述研究的患者，请来北京协和医院血液内科段明辉教授门诊筛查，北京协和医院地址：北京市东城区帅府园一号（东单院区）。联系电话：13654285947，周女士