骨髓增生异常综合征

1.口服小分子非肽类TPO-RA和rhTPO作用机制有无差别？目前国内上市的口服TPO-RA包括偶氮苯衍生物艾曲泊帕、海曲泊帕和噻唑衍生物阿伐曲泊帕。口服TPO-RA对JAK、STAT磷酸化的激活较弱，对AKT通路没有刺激作用。而rhTPO与TPO受体胞外段结合引起其构象改变，激活JAK/STAT、RAS/MAPK、PI3K/AKT下游信号通路，刺激多能造血干细胞、巨核祖细胞、多倍体巨核细胞的发育及成熟，促进血小板生成。2.口服小分子非肽类TPO-RA的作用仅仅局限于升血小板吗？艾曲泊帕、海曲泊帕还具有铁螯合作用，可减少铁过载，有助于改善器官及骨髓功能，但也要警惕长期服用也有导致铁缺乏的可能。TPO-RA开可以通过与造血干/祖细胞表面的TPO受体结合，促进造血干细胞增殖分化及多能造血祖细胞扩增；有研究TPO-RA兼有免疫调节、诱导免疫耐受的作用。3.注射用罗普司亭和口服TPO-RA有啥区别？罗普司亭是小分子拟肽类TPO-RA，已在美、欧、日等多个国家地区上市，用于治疗ITP、SAA等。国内的仿药也已经上市。4.口服小分子非肽类TPO-RA是餐前还是餐后服用最合适？艾曲泊帕和海曲泊帕分子结构中含有金属离子螯合基团，与抗酸药或含多价阳离子的其他产品（如奶制品和矿物质补充剂）合用时会显著降低药物暴露量，影响疗效，因此需与食物或其他药品至少间隔2h以上（空腹给药）。阿伐曲泊帕分子结构中不含金属离子螯合基团，不受饮食限制，可与餐同服，即便肝功能损害及轻中度肾功能损害患者，也无需调整剂量或者担心对疗效的影响，这是阿法曲波帕的优势，三者疗效谁强谁弱还缺乏头对头随机对照临床研究证实。5.使用升血小板药物治疗ITP多长时间有效？约1~2周起效，有效率达60%以上，常常需进行个体化维持治疗，这是因为引起血小板的原因大多比较复杂，至少包括了免疫破坏和生成减少两种主要因素，部分患者可能存在暂时没有暴露出来深层次的原因，如自身免疫性疾病、骨髓衰竭性疾病、或者是遗传因素。6.rhTPO或者TPO-RA这些升血小板药物有哪些值得关注的副作用？a)使用TPO-RA时，一定要重视动、静脉血栓事件的发生，尤其是有血栓/栓塞风险因素的患者为高发人群，使用前有必要进行血栓/栓塞的风险评估。使用TPO-RA治疗目的不是一定要使血小板计数达到正常水平，而是因人而异，达到个体相应的安全水平即可，如部分老年患者达到50×109/L就可以使患者获得很好的生活质量。b)艾曲泊帕及海曲泊帕较常见的不良反应是肝毒性，剂量调整期间建议肝功能要每2周检测1次，达到稳定剂量后，每月检测1次，肝功能损害的患者慎用。c)艾曲泊帕及海曲泊帕治疗还要注意白内障的监测。d)部分ITP患者在应用TPO-RA治疗期间出现骨髓网状纤维增生（MF-1级），骨髓纤维化与所应用TPO-RA的种类、剂量和疗程无关，绝大多数患者停用TPO-RA后骨髓纤维化可逆转，在启动TPO-RA治疗前，如果骨髓活检显示＞MF-2级或胶原纤维增生，不推荐应用TPO-RA治疗。如MF-3级或胶原纤维增生，需停用TPO-RA。e)使用注射rhTPO或罗普司亭还要警惕药物中和抗体，虽然发生率极低，但也存在导致血小板反应丢失风险。7.升血小板药物剂量调整中的注意事项有哪些？因人而异，强调遵循个体化原则，每次调整剂量后，需观察2周，评估后再考虑是否继续调整剂量，当然血常规检测也要注意灵活，存在出血时，或者需要创伤性检查时随时评估。减量时建议首先降低剂量，再延长给药间隔，稳妥起见，在剂量调整期间，需密切监测血小板计数。治疗ITP时，若足剂量应用2周无效，应考虑停药或转换为另一种促血小板生成药物；治疗SAA、较低危MDS、CIT时；若足剂量应用2~3个月无效，考虑停药或转换为另一种促血小板生成药物。当然，更换药物的同时，要进一步查找引起血小板减少的原因，不要被一元论的传统思维模式拘束！8.血小板减少患者服药过程中网络咨询如何得到更佳的指导？初次问诊一定要简要复述一下病史：如患病时长，有没有其他疾病，出血情况怎么样？已经做了哪些检查等，尽可能详细一些，便于医生迅速掌握病情，即使是线下刚看过门诊的患者，也建议重复叙述一遍，因为医生面临的患者不止以为哟。反复核对是正确指导用药的大前提。由于血小板减少原因复杂，药物调整也因人而异，因此，建议每次文章列一个表格，手工画一个也是可以的哟。内容主要包括时间，血小板计数，最好从第一次就诊开始，用药情况，主要是激素、促进血小板生成的药物，其他辅助用药等。参考文献：促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识（2023年版）中华医学会血液学分会血栓与止血学组.中华血液学杂志.2023.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.07.002声明：血小板减少原因十分复杂，本科普文章仅仅作为参考，但不能以任何方式取代专业的医疗指导。建议一定要线下就诊，尤其是病情危重时！如对本科普内容有异议，请留言指正！如果内容涉及到侵权，也请留言联系我们！

（一）疾病知识骨髓好比是制造血细胞的工厂，成熟的血细胞好比是已加工好并检验合格能够出厂的零件，而造血干细胞就相当于零件的毛坯，要经过骨髓中一系列加工程序后才能成为合格的零件而出厂。如果毛坯本身就有问题，那么由其加工而成的零件肯定就是不合格产品，出厂前会被检验员检出，为保证质量而在厂内销毁，不得出厂。而MDS的本质就是骨髓造血干细胞（毛坯）发生了异常，由其分化发育而来的血细胞（不合格产品）在骨髓中发生了破坏（厂内销毁），而导致外周（出厂的）血细胞减少，常为红细胞、白细胞和血小板均减少，最终引起包括贫血、感染、出血在内的一系列临床表现。所以MDS患者骨髓造血虽然很活跃，但表现为造血细胞发育异常（病态造血），而外周血细胞减少（无效造血），骨髓中病态发育的造血细胞往往来自同一祖先（克隆造血），如果由这种来自同一祖先的病态造血细胞形成增殖优势，就可能占据整个骨髓并侵犯骨髓外器官组织即演变为急性髓系白血病。MDS可发生于任何年龄组，主要发生于老年人。有些MDS的发病原因不明称为原发性MDS。长期接触毒物、射线等可造成造血干细胞和造血微环境的损伤，发生MDS的危险性增加。可以找到明确病因的MDS称为继发性MDS，主要与应用化疗药物特别是烷化剂治疗有关。（一） 临床表现：MDS患者可因红细胞减少、血红蛋白下降而出现贫血的症状，与其他病因导致的贫血表现相似即苍白、乏力、气短、心悸，严重时可致心衰、昏迷；也可因白细胞减少而发生各种感染，以呼吸道感染最为常见；MDS患者血小板降低时可表现为出血，以皮肤粘膜出血最常见，严重时可发生颅内出血而死亡。（三）诊断与治疗：医生根据患者贫血、感染及出血的病史和临床表现，首先会让患者查血常规，如果血常规显示血红蛋白下降同时红细胞体积大，伴或不伴有白细胞或血小板计数的减少，会提示医生想到MDS的可能性，而进行进一步检查。医生会让患者化验血清叶酸及维生素B12水平以除外巨幼细胞贫血，还会让患者接受骨髓穿刺细胞学、流式细胞学、染色体核型及荧光原位杂交（FISH）、以及相关基因突变测序、骨髓活检组织病理学等多项检查以确定诊断及除外其他具有类似表现的血液系统疾病。确诊为MDS后，医生会根据WHO标准进行分型，再根据相关预后积分系统进行预后评分，以确定患者属低危、中危抑或高危，来进一步预测患者的预后以指导治疗措施的选择。MDS的治疗和管理需根据患者的风险类别而定，其目标是降低并发症，改善生活质量并延长生存期。对于没有症状和某些低危的MDS患者，可密切监测疾病进展。存在MDS相关症状和预后评分较高的MDS患者需要治疗。MDS患者的治疗通常包括三类:●支持治疗：是所有MDS患者管理的重要组成部分。包括输注红细胞及血小板悬液；治疗血细胞减少；应用抗生素治疗感染；当血清铁蛋白＞1000µg/L，给予袪铁治疗等。●低强度治疗：这类治疗包括：促造血治疗（造血生长因子、雄激素等）；改善病态造血克隆的造血效率如免疫抑制剂（糖皮质激素、环孢素A等）、免疫调节剂（沙利度胺、来那度胺等）；去甲基化治疗（阿扎胞苷或地西他滨等）。这类治疗除“去甲基化治疗”外通常只引起轻微的治疗相关副作用，通常不需要住院治疗。●高强度治疗：包括联合化疗(类似于治疗急性髓系白血病)和异基因造血干细胞移植。这类治疗需要住院治疗，因出现严重并发症甚至危及生命的风险更高。通常低危MDS患者一般只接受低强度治疗或支持治疗。高危MDS的治疗可能因患者的年龄、体能状况和个人意愿而异:年龄小于70~75岁且其他方面健康的患者可以接受高强度治疗。年龄在70~75岁以上或体能状态较差的患者只能接受低强度治疗或支持性治疗。（四）预防：     应避免过多接触毒物与放射线。随着人们生活水平的不断提高，家庭装修材料的污染；电脑、手机的低量辐射；频繁进行的CT等X射线检查等；均可能是MDS这一类血液系统肿瘤性疾病发生的危险因素，应尽量避免过多接触。因其他肿瘤性疾患接受过化疗、放疗的患者应定期复查血常规，以及早发现MDS征象。已确诊为MDS的患者，应尽量保持平静心态，积极与医生配合。养成良好的生活习惯，注意个人卫生，根据天气变化及时增减衣物以预防感染；血小板减少的患者应保持血压平稳、避免剧烈运动和情绪波动，自我监察出血表现（皮下出血点、瘀斑、口腔血泡等），如有不适或发现异常情况及时就医。

1.骨髓增生异常综合征是一组后天异质性造血细胞发育异常的疾病，部分病人可以转化为急性白血病。骨髓增生异常综合征的预后，与患者的年龄和体征，外周血象和骨髓象、染色体异常有关。2.骨髓增生异常综合征的诱因目前还不是很清楚，比如放射、有毒的化学物体、油漆、粘合剂、重大的创伤、环境污染等有关系。本病好发于中年以上，老年人患骨髓增生异常综合征的预后比中年人差，骨髓增生异常综合征患者有严重贫血，广泛出血，肝脾明显肿大者疗效也不佳。3.在骨髓增生异常综合征-RA、RAS患者中，外周血中可见到有核红细胞，假性pelger-Huet异常，淋巴样的小巨核细胞等，同时伴有原始及幼稚细胞的比例增多。这重情况易转化为白血病。骨髓增生异常综合征患者血象中出现原始细胞或骨髓中原始细胞>=0.05，均提示预后不良。在RAEB-T亚型中，血象骨髓象中原幼细胞内Auer小体（棒状小体）阳性的患者完全缓解率比Auer小体阴性的患者要高，生存期也较长。4.骨髓增生异常综合征是多能造血干细胞的异常，从异常干细胞产生的病态血细胞都是克隆的，伴有染色体核型异常的骨髓增生异常综合征患者，中数生存期都较短，特别是有复杂染色体异常的，预后更差。5.目前对骨髓增生异常综合征，客观的说世界上没有特效的治疗方法，在临床上采取的中西医结合调控生血的治疗方法，疗效还是比较理想的。通过中医辨证，根据患者的组别（低危组、高危组）和证型组方选药，把中药内服与中药足浴、中药离子透入方法有机的结合起来，内外并治，相互配合，显著提高了骨髓增生异常综合征这一顽症、重症疾患的临床疗效。

VEXAS（vacuoles空泡、E1enzyme E1酶、X-linked  X连锁、autoinflammatory 自身免疫性炎症、somatic体细胞）综合征是一种成人难治性、迟发性炎症综合征。VEXAS综合征主要见于男性，女性可能受到未突变等位基因的保护。VEXAS综合征的诊断年龄范围为47至83岁。大多数的VEXAS综合征患者都发现了造血干细胞存在位于X染色体上的UBA1基因的获得性突变。突变导致形成催化受损的UBA1c亚型（于下游起始密码子Met67处启动翻译），这种亚型转换导致泛素化活性丧失和先天免疫途径激活。该突变主要发生于髓系细胞，成纤维细胞和成熟淋巴细胞内不含有该突变[1]。VEXAS综合征是一种严重的、进行性多器官系统受累的疾病，包括全身炎症表现以及血液系统表现。全身炎症主要表现为发热、肺部受累（包括肺浸润、胸腔积液、中等大小支气管动脉血管炎、中性粒细胞肺泡炎等）、皮肤表现（包括中性粒细胞性皮肤病、压痛斑块、Sweet综合征、耳鼻软骨炎、复发性多软骨炎、结节性多动脉炎和巨细胞动脉炎等）。血液系统疾病多表现为大细胞性贫血、血小板减少症、血栓栓塞性疾病、MDS、巨噬细胞活化综合征（macrophageactivationsyndrome，MAS）、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocyticlymphohistocytosis，HLH）以及进展性骨髓衰竭等。几乎所有患者在症状出现时均可发现大细胞性贫血，同时半数以上的患者也可见血小板减少，淋巴细胞和单核细胞计数减少等[12-15]。血涂片可见红细胞增大，粒系发育不良，出现假P-H畸形样改变；骨髓涂片示骨髓增生活跃，粒红比例增高。几乎所有患者的骨髓涂片可见特征性的髓系和红系前体细胞胞浆出现空泡化改变，成熟淋巴细胞内通常没有[1,17]。当骨髓形态学检查发现这些谱系中存在细胞质空泡时，还需进行鉴别诊断包括酒精中毒、铜缺乏、锌中毒以及MDS 等[18]。因此，在患者的骨髓中发现造血前体细胞空泡化，尤其在男性患者以及全身炎症表现，并排除了其他可能出现空泡化病因的情况下，应进一步评估UBA1突变以协助VEXAS综合征的诊断。VEXAS患者可见高度激活的多种途径的炎症信号，包括肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和干扰素-γ（interferon-γ，INF-γ）。所有患者的红细胞沉降率（erythrocytesedimentationrate,ESR）和C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）均显著升高[21]。到目前为止，还没有针对VEXAS综合征的持续有效的治疗方法。阿扎胞苷是一种胞嘧啶核苷类似物，广泛用于治疗MDS 的低甲基化药物，通过细胞毒性并抑制细胞周期或者通过降低DNA的甲基化干扰细胞增殖。一项11例诊断为VEXAS综合征的MDS患者的研究显示，阿扎胞苷治疗的有效率为46%。HSCT可以通过预处理去除异常的骨髓造血组织，然后植入健康的造血干细胞（hematopoieticstemcell，HSC），重建造血和免疫系统。7例VEXAS综合征患者因糖皮质激素和多种免疫抑制药物疗效不佳，严重炎症症状或者血液系统疾病难以控制，随后接受了异基因造血干细胞移植（allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，ASCT），4例患者达到完全缓解，2名患者短期随访存活，1名患者死于HSCT后的感染性并发症。                                                                                                             高剂量的糖皮质激素是唯一能暂时有效缓解严重炎症的药物[1,14]。现有研究数据均表明糖皮质激素可有效改善患者全身炎症表现，但几乎总是依赖高剂量的持续治疗。随病情的进展，高剂量糖皮质激素的持续应用会导致严重的不良事件(主要是感染和心血管事件)[22]。而减低剂量的糖皮质激素对症状控制不佳，甚至导致病情反复[25,26]。可持续起效的激素节制药物还有待进一步研究。通过抑制JAK激酶，阻断JAK-STAT信号通路，从而预防和治疗一系列炎症、免疫性疾病及癌症等。该药物对全身炎症性疾病的某些表现有效，尤其是皮肤受累[2]。在1例患者应用阿扎胞苷后，使用芦可替尼作为单药治疗后，观察到皮肤病变显著消退，而类固醇剂量没有增加，这说明了JAK抑制剂的潜在有效性[6]。在一项研究中，芦可替尼治疗的11例患者中，1个月后7/11（64%）达到完全临床缓解（completeclinicalresponse，CCR），6/11（54%）达到完全生物学缓解（completebiologicalresponse，CBR）[27]。抗IL-6受体的单克隆抗体，可能在控制全身炎症方面有一定的效果。IL-1受体拮抗剂，与IL-1受体竞争性结合，阻断IL-1信号传递，降低炎症反应的发生和缓解疼痛。从现有的临床数据来看，VEXAS患者临床异质性高，死亡率较高。

罗特西普是红细胞晚期的成熟剂，或者说是阻断红细胞凋亡的药物。疗效与治疗之前的输血负荷量、是否存在SF3B1基因突变有关，如何提高罗特西普的疗效呢？1罗特西普的疗效与剂量正相关，与输血负荷量负相关，建议贫血重，输血负荷量大的患者，起始剂量越大。2可以与促红细胞生成素联合，该药促进早期红细胞成熟，故两药可能有协同作用。3骨髓纤维化患者，则与芦可替尼合用，能改善芦可替尼的贫血。4如果与去甲基化药物合用，建议序贯用药，待红系恢复后用药。