反应性关节炎

1916年，HansReiter报告在普鲁士军队中，患关节炎、非淋球菌尿道炎、结合膜炎3症的病例，后来称为瑞特综合征。1969年，Ahvonen提出反应性关节炎(reactivearthritis)的概念。目前西欧学者认为反应性关节炎是不全型Reiter综合征。即仅有关节炎表现的Reiter综合征。1981年，美国风湿病学会提出的反应性关节炎的定义是伴随尿道炎、宫颈炎之后、持续1个月以上的关节炎。1982年Goldkmithlong报告小儿上呼吸道链球菌感染后发生的一过性关节炎。目前称为链球菌感染后反应性关节炎(poststreptococcalreactivearthritis，PSRA)[1，3]。 本文简要介绍反应性关节炎的目前概念及其研究的进展。 1概念 ?根据Ahvonen的建议，反应性关节炎的定义是微生物感染后引起的无菌性关节炎。目前在欧美国家还包括不全型Reiter综合征[1，2]。 2病因 ?根据目前的报告，可以说绝大多数微生物感染后，均可引起反应性关节炎，主要分为三大类型[1，5]：①非淋病性尿道炎后发病型：主要为衣原体；②细菌性腹泻后发病型：主要为沙门菌、志贺菌、耶尔森菌、弯曲菌、弧菌；③链球菌感染后发病型：主要为链球菌；扁桃体炎(扁桃体隐窝脓肿)引起的还包括其他许多细菌。?此外还有支原体、包柔螺旋体、布鲁杆菌、Bedsonia病毒、肺炎衣原体等[1-4，8]?。 3发病机制 3.1关节内存在微生物或其成分[9]：目前的研究已经证实反应性关节炎病人的滑膜组织、滑膜液及其沉淀物中存在致病微生物，如衣原体，及其他菌体成分如DNA或其他抗原部分。目前，用电镜可以看到滑膜组织中的整个衣原体结构、衣原体RNA。后者强烈提示衣原体在最近是活的，因RNA酶会破坏旧的RNA。Schumacher[3]在原位杂交的研究中，发现最多的衣原体RNA存在于滑膜组织的深部血管周围细胞。Granlors等采用对病因性沙门菌脂质多糖特异性的单克隆抗体，研究了9例沙门菌肠炎后反应性关节炎病人的滑膜细胞，结果9例均为阳性，说明这些病人的关节滑膜细胞中存在沙门菌脂质多糖抗原。Kuo等[10]采用免疫细胞学和PCR扩增方法，证实衣原体存在于冠状动脉粥样硬化斑中，并认为肺炎衣原体可能与动脉粥样硬化过程有关。3.2关节中微生物或其成分来源和途径：目前的研究表明感染人体的微生物及其成分到达关节可能有下列途径：①血液传播[3]：多年的研究表明，关节的作用就像网状内皮系统的一部分，并且是循环中的感染因子或其他颗粒定居的最初部分。静脉注射颗粒，最初是从血管漏出的，而不是初始的吞噬作用支持这一点。Whittum?Hudson等在豚鼠的研究中初步证明病原体几乎普遍地扩散到关节。②细胞携带[3]：一些研究结果证明可能是通过细胞携带到关节。目前认为衣原体被白细胞(主要为巨噬细胞)吞噬后携带到关节的。Granlors等[4]的研究证明：在外周血管和滑膜细胞内证实存在脂质多糖和细菌结构，可能是在细胞内被运输到关节。3.3HLA?B27在反应性关节炎中的作用[3，11?13]：HLA?B27阳性患者反应性关节炎较为常见，曾称为与HLA?B27有关的关节炎。Keat报道肠源性感染后反应性关节炎病例HLA?B27阳性率达72%～84%。HLA?B27与骶髂关节炎有关，与其他关节炎关系不密切。在衣原体相关性关节炎中，骶髂关节炎的发生率为33%；在1组HLA?B27阳性病人，骶髂关节炎增加到54%。HLA?B27在反应性关节炎的病理过程中的作用至今尚未完全清楚：①有关报告认为可能HLA?B27影响吞噬细胞对细菌的处理；②HLA?B27与耶尔森菌和志贺菌蛋白有类似的氨基酸序列，并因为这一分子学的模拟能产生血清交叉反应，交叉反应可能导致耐受和病原体的持续存在；③改变与细胞之间的相互作用。最近在体外的研究证明，部分伤寒沙门菌侵入培养的细胞内数天后，在转染了HLA?B27的细胞内仍有大量的菌体存在，与转染HLA?A2的细胞形成鲜明的对比，这说明即使不经免疫反应，HLA?B27就可改变细胞和细胞的相互作用[3]。④最近报告链球菌感染后反应性关节炎与HLA?B27相关性不明显，但可能与HLA?B39及与B27显示交叉反应的HLA有关[1，3]。综上所述，反应性关节炎的发病机制可能是病原体感染，然后通过血液和细胞途径，活动度低的(即培养阴性)病原体或其菌体成分被运输到关节，在HLA?B27或与其有交叉反应的其他HLA(如HLA?B39)存在下，发生交叉反应，形成对病原体和HLA的免疫复合物，从而引起关节炎症。?Granfors等研究了沙门菌感染后反应性关节炎，证实在滑膜液细胞中，存在沙门菌脂多糖，认为在滑膜中存在细菌脂多糖是反应性关节炎病理机制的一个重要因素[12，14，15]。 4临床表现 ?报道感染后反应性关节炎发生率在1%～20%以上，变化大的原因部分用HLA?B27来解释。临床可表现为下列发病型。?关节表现主要是外周关节炎，下肢多，非对称性、寡关节炎；关节周围皮肤肿胀、苍白、温度升高，关节痛，并伴发热。骶髂关节痛及其局部压痛是本病的特点[1，2，16]。4.1非淋球菌性尿道炎后发病型：此型男性明显多于女性，在日本为5∶1，尿道炎症状可轻可重，有些病例甚至可无尿道炎症状；常在尿道炎后1～3周发生反应性关节炎，此型常因再感染而复发。骶髂关节炎发生率33%，HLA?B27阳性者可达54%[1?3]。4.2细菌性腹泻后发病型：此型男女比例相等。常在肠炎后1～3周发生反应性关节炎，最初至少有80%可完全康复；但一些沙门菌感染后关节炎也可变成慢性或反复发作，耶尔森菌和志贺菌感染后5～10年，约20%病人可发生骶髂关节炎[1?3]。4.3链球菌感染后发病型：年龄20～50岁，有反复发作的扁桃体炎和关节炎，其经过可为2周～20年，可见肌腱附着部位痛(enthesopathy)，多数有两侧胸锁关节炎，常呈多发性关节痛，在发病1周时，因行走困难而强迫卧床，以前常诊断为成人Still病[1-3，16，17]。 5临床检查 5.1一般红细胞沉降率增快：ASO(或ASK)阳性，抗核抗体可呈阳性，类风湿因子阴性，有些病例咽拭子培养常可见链球菌生长，多数病例尿蛋白在1g/d以下[1，2]。5.2关节液培养阴性：但其沉淀物或滑膜可检出活动度极低的衣原体或它的菌体成分DNA或其抗原。衣原体抗体滴度升高，急性期便或其他排泄物衣原体培养阳性[1，2]。5.3HLA检查：HLA?B27常呈阳性，其次为B39，以及与B27有交叉反应的B61、B7、B22、B40、B60等[1，2]。5.4X线检查：早期骨皮质糜烂，可见骨膜的骨新生；长期患者，跟腱、足底部腱膜钙化，非对称性骶髂关节炎，以及关节破坏，关节腔狭窄；MRI显示；在皮质下骨可见炎症性改变，易发生在小关节和骶髂关节[1，2]。 6诊断 ?第三次国际反应性关节炎会议提出的诊断标准[1]：①典型的外周关节炎：下肢多，非对称性，寡关节炎；②感染病史不明确时，检查结果能证明既往有感染，具有以上1和2项病例可诊断反应性关节炎，除去明确的骶髂关节炎、细菌性关节炎、结晶诱发的关节炎、莱姆病、链球菌引起的反应性关节炎。备考：反应性关节炎(Reiter综合征)的诊断HLA检查：HLA?27阳性不是必要的；而且Reiter综合征的临床症状(结膜炎、虹膜炎、皮疹、非感染性尿道炎、心脏病变、神经病变)和典型的骶髂关节炎的临床症状(炎症性腰痛、臀部痛)跟腱炎、虹膜炎的存在不是必要的，但存在这些症状时必须记载。?第三次国际反应性关节炎会议提出的诊断标准是把链球菌感染后关节炎除外的；但最近在小林茂人[1]的报告中，把链球菌感染后反应性关节炎合并在一起，并提出一个参考诊断方法；扁桃体刺激试验。即按压扁桃体，在24h内出现CRP升高，白细胞增多，体温升高，关节炎恶化。此种病人扁桃体切除3周内，关节炎好转。?Schumacher[3]认为，某些反应性关节炎病人，无明显感染证据，无胃肠道症状；但存在骶髂关节炎。后者可能提示存在反应性关节炎。 7鉴别诊断 ?首先是在关节炎，如血清类风湿因子阴性关节炎、早期风湿性关节炎、成人Still病的鉴别诊断时，要考虑到本病。主要需与下列疾病鉴别。 ?风湿性关节炎：①多数研究者认为在发达国家，风湿性关节炎已消失；②风湿热病人D8/17抗体90%以上阳性，而反应性关节炎阴性；反应性关节炎多数病人HLA?B27及其与B27有交叉反应的HLA阳性；③风湿热病人常发生心脏炎，而反应性关节炎却少见[1，11]。 ?类风湿关节炎：类风湿因子阳性；而反应性关节炎阴性[1，11]。 ?强直性脊柱炎：目前认为类风湿关节炎和反应性关节炎均可引起强直性脊柱炎，尤其HLA?B27阳性的反应性关节炎易发生强直性脊柱炎，因此，若强直性脊柱炎由类风湿关节炎所致，则类风湿因子阳性；而由反应性关节炎所致，则类风湿因子阴性[1，3，11]。 ?痛风：此病关节中可见结晶体，而反应性关节炎可发现活动度极低的衣原体或细菌成分[?1，3]。?此外，需与风湿病如红斑狼疮等的关节病鉴别。在反应性关节炎中，尚需区别Reiter综合征的反应性关节炎与链球菌感染后反应性关节炎。后者扁桃体按压试验阳性，扁桃体切除可治愈；咽拭子培养常有链球菌生长[1，3]。 8治疗 ?抗生素：细菌性腹泻后发病型反应性关节炎抗生素治疗无明显效果；非淋球菌性尿道炎型若为衣原体感染后反应性关节炎，用赖甲四环素或四环素治疗1～3个月有益，但效果不恒定；链球菌感染后反应性关节炎用抗生素治疗有效；扁桃体切除可基本治愈。Lewis用耶尔森菌和淋球菌静脉感染鼠，研究了Ciprofloxacin的疗效，结果提示若在感染的第3天给药是可以治愈的，甚至发展为轻度关节炎后，用此药早期治疗也有效，但用于早期治疗临床病人尚须进一步研究[1，3，13，18]。 ?非甾体抗炎药：足量的非甾体抗炎药治疗是有益的，尤其在细菌性腹泻后发病型有效，可能是与此类药物抑制前列腺素E2，增加肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素?6(IL?6)的水平有关[1，11，13，18]。?皮质类固醇：强的松龙最大剂量40mg/d有效，可能与降低细胞激素水平有关，关节腔内注射皮质类固醇也有暂时的效果[2，3]。 ?柳氮磺吡啶：用此药治疗有效，包括对脊柱关节炎和髂部损伤也有效果，对HIV相关性反应性关节炎效果良好[2，3]。 ?免疫抑制剂：甲氨蝶呤和硫唑嘌呤治疗此病有一定的效果。?一个简短的报道提到喹啉酮对5例急性生殖泌尿道炎症后反应性关节炎有效[3]。9预后?Reiter综合征的反应性关节炎短者数月症状可自行缓解；关节炎、脊柱炎反复发作，病程可长达10余年，少数病人可发生关节强直。可并发主动脉瓣关闭不全，心脏传导阻滞和IgA肾病等；链球菌感染后关节炎常不发生关节破坏，反复感染可引起关节炎反复发作；但抗生素治疗有效，多数病例扁桃体切除可治愈[1，3]。

反应性关节炎是继身体其他部位感染后由于免疫反应异常所出现的一种急性无菌性关节炎症。1969年，Ahvonen提出反应性关节炎(reactivearthritis)的概念，缩写为ReA。ReA为不全型Reiter综合征，Reiter综合征：患关节炎、非淋球菌尿道炎、结膜炎3症的病例。。ReA是血清脊柱关节炎的一种，属全身自身免疫性疾病。但是临床上个人认为范围要广泛的多，有些不明原因的关节疼痛也诊断在这个范围内，并非全部是自身免疫性疾病。比如南方的特殊工种制鞋皮革厂工人的膝关节明显是和特殊化学物质有关，而非感染。引起反应性关节炎的常见微生物包括肠道、泌尿生殖道、咽部及呼吸道感染菌群，甚至病毒、衣原体及原虫等。近年来，大量研究证明乙型溶血性链球菌感染与反应性关节炎的发病密切相关。研究发现，反应性关节炎患者的HLA-B27阳性率达65%～96%。HLA-B27携带者发生反应性关节炎的机会增加50倍。 这种情况临床上确实存在，甚至有学者提出强直性脊柱炎的发生原因是感染。临床表现：外周关节炎，下肢多，非对称，寡关节炎。关节周围皮肤肿胀、苍白、温度升高。关节疼痛伴发热，骶髂关节痛及局部压痛。 临床分型：一 非淋球菌性尿道炎。发病型男>女；尿道炎后1-3周发病,易复发；骶髂关节炎发生率33%；HLA-B27(+)占54% 二 细菌腹泻型。男女发病率大致相同；肠炎后1-3周发生；80%患者可以康复。三 链球菌感染型。发病年龄20-50岁；多数患者既往反复发作的扁桃体炎；多数患者有两侧胸锁关节炎；扁桃体刺激试验:按压扁桃体,在24小时内出现CRP ,WBC ,体温升高,关节炎恶化,此种病人扁桃体切除三周内关节炎好转。临床特点：n 发病：男性>女性n 以下肢关节为主n 伴或不伴有肌腱炎或肌炎n 可有发热、眼炎、尿道炎n 70%患者急性期HLA-B27(+)n 50%患者骶髂关节CT异常n 发病前1-2周有感染病史n 部分患者可发展为强脊诊断标准以下肢非对称性少关节炎为突出表现的外周关节炎1，有前驱感染证据。4 周内有腹泻或尿道炎病史。最好经实验室检查证实。感染性疾病病史不清楚时, 须通过实验室检查来证实。2，排除其他已知原因的单关节炎或少关节炎。3，本病不需HLA-B27(+)或Reiter综合症所具有的关节炎特征，但如有应记录。辅助检查n CRP明显升高（凡治愈或好转者CRP可从较高水平降至正常）n HLA-B27常呈阳性，其次为HLA-B39n ESR升高，ASO（+），RF（-）n 关节液培养为阴性，急性期白细胞升高。n X线：早期骨皮质糜烂，可见骨膜的新增生。长期患者，跟腱、足底部腱膜钙化，非对称性骶髂关节炎以及关节破坏、关节间隙窄。MRI：在皮质骨下可见炎性症状改变，易发生在小关节及骶髂关节。