癫痫

“你儿子的情况，很明显，是托吡酯的副作用，包括没有汗，皮肤发烫，反应迟钝，找词困难，甚至可以出现高烧和失明。”“现在的情况比较棘手。首先，药物必须调整，托吡酯、加巴喷丁和德巴金的量都必须减下来。”“但是，这个调药的过程，不能快，必须慢慢减，我想首先从托吡酯开始，如果全面铺开，或者减药的速度太快，很容易导致发作变得频繁。”“教授，我听您的。”“好，我写一个详细的减药方案给你，请你严格按照这个时间表来减药，一个月后，再来找我，再进行下一轮的调整。”“在这个过程中，要密切注意有没有发作，如果有发作频繁的情况发生，马上过来找我。”对于这样的情况，在门诊见多了，我很理解病人的母亲的焦虑。接着，我便在门诊手册上，详细写下关于托吡酯的减药方案。多长时间减多少，一清二楚。“谢谢，非常感谢教授！”小孩的母亲高兴地离开了诊室。这个医生，我是认识的，知道她喜欢高谈阔论，知道她用药十分大胆。对于敢于在病人面前说自己是湛江市第一的医生，我也见过不少，当然，这都是病人反馈给我的，未必为真，但我相信，类似的意思，这些医生一定表达过。这个小孩的调药过程，是十分艰难和危险的，我也是十分小心谨慎的。因为小孩对卡马西平过敏，一旦调药失败，留给小孩可用的抗癫痫药，已经不多了。好不容易将托吡酯完全减掉，小孩的反应能力恢复正常，眼神不再发呆，皮肤不再发红，皮温也不再发烫，我接着开始进行第二阶段的药物调整。这一阶段，我并不敢将德巴金的药量减下来，而是改用小剂量递增式的使用拉莫三嗪，这种方法，与“脱敏”疗法的原理差不多。这个过程很考验小孩的母亲。因为每一片的拉莫三嗪的量为50毫克，而我是根据小孩的体重，从每天5毫克开始，小孩的母亲听见，面露难色。对于这种情况，我见惯不怪。我告诉小孩的母亲，将一片拉莫三嗪磨成粉末状，然后将这些粉末分成十份，每次一份。同时，我又写了详细的增加剂量的方法，时间与剂量，都非常具体，可执行性很强。我还叮嘱小孩的母亲，一旦出现皮疹，马上停药并立即来找他。我的谨慎，并不是没有道理的，因为，这个小孩对卡马西平过敏。一旦拉莫三嗪加药太快，极容易出现过敏，而一旦出现过敏，这个小孩又将无法使用一种好的抗癫痫药物。因为拉莫三嗪与德巴金同时使用，我必须严格按照小孩的公斤体重进行计算给药的量，最终，小孩服用拉莫三嗪的量达到标准的剂量，而且，小孩没有出现过敏。更令我高兴的是，整个调药过程，小孩都没有发作。接下来，我才开始对德巴金的量进行调整。同样地，我按照每公斤体重25毫克来计算，准备将德巴金调整到每天1克。这又是一个持续两个月的调整，所幸的是，小孩再度安全过关。德巴金的血液浓度降至79微克/每毫升，一个我认为非常理想的浓度，肝功能的指标也完全正常。当然，浓度理想，必须以发作控制作为前提，否则，再理想的浓度，也是没用的。最后，我才对加巴喷丁下手。加巴喷丁本身，只是抗癫痫的辅助药物，当时之所以用上这种药，据小孩的母亲说，她已经想不到可以用什么药了，所以，加巴喷丁的用量，也是很大的。最终，加巴喷丁完全停掉，留下每天1克的德巴金和每天200毫克的拉莫三嗪，小孩一直没有出现癫痫发作。整个调药的过程，持续了一年时间，让小孩的妈妈见证了什么是耐心、细心和认真。一个成功的案例，并不代表我能处理好所有的癫痫病人，但是，对每一个病人，包括癫痫病人，我都是认真对待的。（全文完）

2019年11月，一位母亲带着她年仅十二岁的儿子，来到了我的诊室。母亲的眼中，满是焦虑，她牵着的小孩，则显得瘦弱，反应迟钝，满脸通红，看见小孩的情况，我隐隐感觉到什么。小孩坐在我身边，小孩的母亲坐在我的对面。“什么问题？”我问。“这是他在人民医院就诊的记录。”小孩的母亲也不多说，将一本门诊手册递给我。我接过来一看，门诊手册上的字，龙飞凤舞，大小不一，很有一种不拘小节，无所顾忌，舍我其谁的感觉。对于一个人的字，我是很喜欢研究一番的。虽然看不清楚这个医生的签名，但市人民医院的医生，都是同行，我还是很熟的，有这种性格特征的字的人，一眼便能猜出来。都说字如其人，我是深信不疑的。当翻到最后一页，看见病人的用药情况时，我不由大吃一惊。德巴金每天1.5克，托吡酯每天1200毫克，加巴喷丁每天1.2克。这个年龄的、如此瘦弱的小孩，这样的用量，是很可怕的。“发作控制了吗？”我问小孩的母亲。“没有完全控制，不过，他现在的问题是，反应迟钝，老是记不起来一些熟悉的词汇，全身皮肤发烫，一点汗都没有，我很害怕。”“干嘛不找开药的医生看呢？”“找了，她说这是正常现象，这个剂量不算大，她还说，托吡酯的量，还可以加大，她说，她曾经为一个病人用到每天2000毫克。”“你没有向她提出你刚才提的问题吗？”“提了，我还问她，抽血检查，血液中的丙戊酸浓度已经超标了，肝功能也差了，怕不怕。她说不怕，也是正常现象。”“她还说，如果不相信她，可以到广州看看，在湛江市，就没有必要了，她说，在湛江市，她说第二，没有人敢说第一。”“这是她说的话？”“对，这是她的原话。她对我们很不耐烦，不肯听我多说两句，我很害怕她。原来，我听人家说，她治疗这方面的疾病很厉害，我便一直给她看，现在，我的小孩成了这个样子，我真害怕了。”“我有一位亲戚在附属医院工作，是他介绍我过来找您的，我等了很久，才挂上您的号。”“来，秤一下体重。”我站起来，带着小孩，让小孩站在秤上，我看了一下，才42公斤。很显然，这个小孩的用药已经超量了，才会出现如此严重的副作用。本来嘛，偶尔超常规用量，只要病人没有副作用，也没有大的问题。可眼下，这个小孩的问题，已经非常明显了。这个时候，调整一下剂量，就这么难？难道，面子比病人的健康更重要？这种情况，在门诊经常遇到，每一次，我都会十分反感，每一次，又感到十分的无奈。（待续）

大多数患者是静滴或者口服大环内酯类药物：阿奇霉素，那么这类药物是癫痫患者可以应用的。不建议家长自行给孩子吃阿奇霉素。当前是儿童呼吸道疾病的高发季节，肺炎支原体感染虽占具一定的比例，但从整体来看，病毒仍然是儿童呼吸道感染最常见的病原，它包括流感病毒、鼻病毒、腺病毒，还有呼吸道合胞病毒等，阿奇霉素对病毒感染无效，使用阿奇霉素去治疗病毒感染是不合理的。另外，儿童脏器功能发育尚未健全，滥用药物有可能造成脏器损害等不良反应。阿奇霉素是大环内酯类的抗菌药，更是处方药，应在医生或者药师的指导下规范用药。孩子不是成人的缩小版，滥用药或者随意用药不可取，必须要考虑用药的安全性和有效性。 当然如果大环内酯类耐药并且年龄大于8岁的癫痫患者可以应用四环素类药物；除此之外，成年癫痫患者不可以应用喹诺酮类癫痫药物，比如左氧氟沙星、诺氟沙星等，很容易诱发癫痫发作，成年癫痫患者可以用大环内脂类或四环素类药物； 关于支原体感染的治疗是有个体化差异的，癫痫患者禁忌喹诺酮类药物，八岁以下患儿禁忌四环素类药物，相对来说，阿奇霉素应用范围较广谱，只要无明显耐药指征均可应用。

这是将近十年前的事情了。有一天，我正在坐诊。一位本院的职工来到我的诊室对我说：“许主任，我问一个问题，问完我就走，不会耽搁您很长时间的。”“请说吧。”此时的我刚好看完一个病人。“我的哥哥这几年得了一种怪病，每次到田里干活，只要有太阳，他干活不到半小时便感觉到不舒服，整个人感觉有点懵懵懂懂，然后感觉特别的饥饿，全身冒冷汗，必须马上到阴凉的、太阳照射不到的地方，而且还要大量吃饭或粥，症状才能缓解。在当地医院看了很久，什么磁共振、脑电图、腹部超声检查都做了，都没发现什么问题。我也曾经带他给某某教授看了，也没有给我什么明确的答复，治疗也没有什么效果。我哥是家里的主要劳动力啊，一家几口都靠他吃饭，我该怎么办呢？”听完她的话，我心中已经有些眉目。但我看病从来都要看过病人，亲自问诊和做体格检查才做出我的判断的（复诊的病人例外）。我对她说：“听你说完，我心中对你哥的疾病有了一个方向性的判断，但您最好抽时间带他过来给我看看。”“好，我尽快带他来给您看看。”她听我这样说，心中很是高兴，因为我的回答让她看到了希望。一周后的一个上午十点多，她带着她的哥哥来到我的诊室。我详细询问他发作的经过，他的回答与他的妹妹讲述的差不多，但他在表述中说了一句“在发作的时候我感觉周围的一切都似幻似真”。这句话对我来说确实很重要，因为它让我知道，他发作时的意识状态并不是完全清楚的。再翻看他所做过的检查，确实如他妹妹说的那样，该做的检查都做了，而且所有的检查结果都正常。我对他妹妹说：“我觉得诊断应该没什么问题。”“啊，您诊断他得什么病？”“癫痫。一种有着特殊诱因的癫痫。”“那为什么24小时脑电图和磁共振都没有问题呢？”“呵呵，癫痫的诊断主要的依据是病人发作的经过以及目击者对经过准确的描述。其它的检查仅供参考，比如脑电图，它的检查阳性率才百分之六十到八十，换而言之，有百分之二十到四十的癫痫病人的脑电图是正常的。”我详细解释了一番，然后说：“这样吧，我给他开一个月的药，服药头一周尽量不要在太阳下晒，一周后他可以照常干活，看看效果如何在决定是否需要调整药物。”不到一个月，他妹妹又来了。这次是满脸的喜色走进我的诊室的，她高兴地对我说：“许主任，您太神奇了！我哥哥的病真的好了，可以正常下田干活了，那些症状再也没有发生了。我这次来是想请您给他开多点药，我寄回去给他。”“可以，你告诉他，药不能停。必须坚持服药控制不发作两年半以上再来找我慢慢给他减药。”我特意叮嘱她。“好，我一定照办。哎，许主任，我也是学医的，我还没听说有这样的癫痫呢。想请教您，这究竟是怎么回事？”“呵呵，你哥哥的病有个特点，就是有特定且刻板的诱因，有特定而刻板的发作经过。像这种情况，多数是癫痫发作。当然了，癫痫发作的类型是很多很多的，你没有从事我们这个专业的工作，当然没听说过，更别说见过了。但是像你哥哥这么典型的、对太阳光敏感的我还是第一次见到，我回家也查了不少文献，没有发现相关的报道。所以，我自己给你哥哥的这种发作起了一个名字：日晒敏感型癫痫。”我一口气说了一堆。到现在已经近十年了，病人已经在我的指导下慢慢停药，至今没有再发作。在我病案记录中，多了一个诊断名称：日晒敏感型癫痫。

三、对造血系统的影响  在目前使用的抗癫痫药中，对造血系统影响最大的，要数卡马西平和它的“弟弟”奥卡西平了。不可否认，卡马西平和奥卡西平都是不错的抗癫痫药，也是很好的，甚至是无可替代的神经痛的首选药物。一些有三叉神经痛的病人应该有这样的体验，唯有这两种药中的一个，才能将令他们痛得死去活来的三叉神经痛控制住。凡事都有其两面性。卡马西平和奥卡西平有两个令医生感到恐惧的“痛点”，一个是比较高的过敏发生率（相对于其它抗癫痫药而言），另一个就是对造血系统的破坏。医生之所以对这两个问题高到害怕，还有一个原因，就是在服用这两个药时，一旦遇到特异体质的病人（大概几十万分之一都不到的概率，可是，一旦遇到，就是百分之百），不管过敏还是造血系统的损害，都是非常迅猛且可怕的。记得刚毕业不久，我就遇到过一位这样的病人。当时，这位病人才服用卡马西平一天，第二天便出现发烧，而且是持续的高烧。我们马上将她收住院，马上做血常规检查。结果出来，全科医生都吓了一大跳：白细胞数不到一千，粒细胞数更是直接降到0.如果放在现在，这个病人肯定会第一时间送到层流级别最高的ICU病房进行抢救。可当年的我们，连抢救室都没有，只能将病人安放在一间腾空的病房里，定期进行紫外线消毒。我至今依然记得，她住的房间，经常透出紫色的光。最终，经过全科人员的共同努力，将她的性命救了回来，白细胞和粒细胞也恢复正常。但是，从此以后，她再也不敢触碰这类药物了。所以，各位病人朋友应该明白，为什么每次抽血检查，我都会为你们开出血常规的单。二十多块钱，买你一个放心，也买我一个放心。一些服用卡马西平的朋友，也会明白，为什么我常为他们搭配使用维生素B4.严重的病人（现在有两个白细胞一直处于低水平的病人），还会加用提升白细胞的药物。白细胞下降，意味着抵抗力的下降。所以，我是十分警惕的，也不会让病人的白细胞长期在低水平徘徊的。今天出诊，遇到几位病人，说看到我写的前两期，感到很担心和害怕。听到这样的话，我心里很不是滋味。我的初衷，绝对不是要让大家害怕，而是想让大家知道这些药物，除了注意它们有没有效，还有注意它们的副作用。这一点，我必须说明一下。今天看的病人中，癫痫病人占了三分之二，其中，一位才十一个月大的小孩，发作非常典型，当我告诉他的家人时，家人流露出来的失望、沮丧、不甘……我现在敲着键盘，依然能感受到他们那种情绪的流露，希望今天用药，能将发作很好控制住。可见，这种病，发病率和患病率都很高，治疗这种病的药的研究虽然不快，但还是不断有新药出来，希望还是有的。（待续）

二、对肝功能的影响  肝脏是人体最大，也是最重要的代谢器官、消化器官和解毒器官。不管是体内产生的毒素，还是人摄入的、外来的毒素，都必须经过肝脏代谢成无毒的物质，然后经胆汁或者尿液排出体外。大多数的抗癫痫药，对肝脏的酶的代谢都会产生或多或少的影响。这些影响，对于服用单一抗癫痫药的病人而言，问题不是很大。但是，如果同时服用几种抗癫痫药，就必须十分小心。专科的医生，对这个问题是十分警惕的。对肝脏的酶受到影响，从而导致药物之间各自的抗癫痫效果此消彼长，医生都会十分关注。这个时候，监测肝功能就成为医生常用的一种手段。很多病人都经历过每个月一次甚至更频繁的检查肝功能的过程，这样做，医生是为了及时掌握病人肝脏功能的情况，及时调整药物。不少病人问我，为什么我总是在抗癫痫药物的基础上，搭上一些B族的维生素。其实，肝脏是维生素非常重要的代谢器官，很多维生素都必须经过肝脏代谢。最典型的例子，也是我在门诊看到不少的癫痫病人，是因为出生时，没有及时注射维生素K，而导致颅内出血，最后导致癫痫的发作。以我的经验，虽然所有抗癫痫药都会对肝脏有或多或少的影响，但影响最大的，还是丙戊酸类的药物。这类药物刚用于临床时，因为对治疗量与中毒量没有把握得很好，出现肝功能严重损害，甚至出现肝性脑病的病例并不少见。随着临床经验的积累，研究的深入，医生们已经掌握了这类药物的用药方法、剂量和规律，使因为服用丙戊酸类的药物导致的肝功能损害的病例大幅度减少，丙戊酸类药物也因此而成为临床医生喜欢使用的抗癫痫药物之一。尽管如此，在使用丙戊酸类药物时，医生还是十分小心的，一定会叮嘱病人按时做肝功能的监测。问题发现得越早，越容易处理，就像药物过敏一样。第一篇文章出来后，有位朋友就问肝功能、胆固醇等问题。药物对肝脏的影响，并非影响所有的肝脏的酶，只出现一种酶的增高，是常有的事。如果同时出现其它指标，比如胆固醇、尿酸、肌酶等的异常，就要小心了。有一种癫痫，就是因为代谢障碍引起的。因为毒素没有及时排出体外，会影响身体很多器官的功能，其中包括脑细胞的功能。这种情况，需要医生结合具体的病人，进行综合的分析和判断，不能简单的一刀切。值得一提的是，如果病人患有乙型肝炎，肝功能本身就可能有问题，这个时候，更加要密切监测肝功能的变化。如果转氨酶居高不下，除了调整抗癫痫药，还要特别监测乙肝病毒的情况。现在我治疗的病人中，就有一边吃着抑制乙肝病毒的药物，一边吃着抗癫痫药物的。抗癫痫药物影响的器官很多，其中最容易受到影响的，非肝脏莫属了。所以，服用抗癫痫药，定期监测肝功能，是一个绕不过去的坎。至于抗癫痫对造血系统、神经系统、生殖系统、外形外貌等等的影响，请各位耐心等候，我会慢慢写出来。（待续）

答应几位病人写这篇文章，但一直没有动笔。不是因为懒，而是因为这个题目有点大，没有想好如何下笔。如果有认真读过几种抗癫痫药，比如德巴金、妥泰、拉莫三嗪、奥卡西平药物等的说明书的朋友，一定会发现，说明书的字很小，但字数很多，每一份的字数，不少于或者接近一万字。其中，关于副作用和注意事项，占的篇幅最大。这说明一个问题，抗癫痫药物，副作用有，而且有些还不小，特别是针对特别人群的副作用不小。这也是我一直犹豫，不敢随便动笔的原因之一。今天似乎突然开窍，动笔写了起来。这并不是我有新的发明创造，而是与最近看的微信鸡汤不少，各种文章不少。这些文章大多有一个特点，那就是简单。这是一个“快餐式”文化的年代，这是一个“短视频”占领你的眼睛、耳朵和大脑的时代，这是一个能浅绝对不深，能简单绝对不复杂的年代。我脑海中灵光一闪，是啊，我既然无法写得太多太深，难道简单点，浅显点不行吗。对，宁浅勿深，能浅绝对不深。所以，各位朋友，如果想深探，这篇文章，可能会令你失望了。我曾经写过，药物的安全性，分为ABCDE五个等级，A级的药物，放心服用。B级的药物，安全性也很高，在医生指导下服用即可。C级的药物，副作用比较大，必须在专科医生的指导下服用。D级及E级的药物，毒性较大，务必慎用。目前在用的抗癫痫药物，都是C级及以上的药物，在使用时，一定要在专科医生的指导下使用，听从专科医生的意见，切勿掉以轻心，更不可以将医生的话当耳边风。下面，我将抗癫痫药物常见的几种副作用“浅浅的”谈一谈，希望能帮助到有需要的朋友。一、药物过敏  在现在常规使用的抗癫痫药物的说明书中，大多数都会讲到有药物过敏的副作用。当然，副作用的大小，出现的几率，因人而异，因药物而异。比较容易引起过敏的药物有卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪。这三种药物，出现过敏的几率比其它的抗癫痫药物要高，专科医生在使用这些药物时，会十分小心，大多会采取“脱敏”式的加药方式，让病人慢慢适应。不管采取什么方式，产生过敏的病人时常可见。曾经服用过这些药物的病人，一定会听到医生反复的叮嘱，服药期间，必须密切观察自己的身体，如果发现皮肤有皮疹、甚至可疑的红点，都必须马上停药，并及时到医院就诊。医生所以这么谨慎，是因为，这种过敏如果处理不及时，是会要命的。就算不要命，也会令病人和他的家属受到强烈的视觉和心理冲击。当然，如果按照医生的吩咐，一旦出现皮疹，马上停药并到医院就诊，这些过敏，是很容易控制的。我见过的，因为服用这些药物过敏的病人很多，大多数都得到及时而有效的处理。但个别病人的家属似乎并不将我的叮嘱放在心里，以为一些小皮疹，不会引起大问题。十几年前，就有一位这样的病人，在服用卡马西平时，出现皮疹。当他的家属打电话给我的时候，我毫不犹豫地叫他停药，并马上来医院就诊。可惜，他并没有听。一直到病人全身被皮疹覆盖，“体无完肤”时，才来就诊。尽管经过抢救，病人最终安全脱险，但病人、病人的家属所付出的代价，肉体的、心理的、经济的代价，都是很大的。其中，侥幸的心理，怕麻烦的心理，是这类病人的共同特点。（未完待续）

现代神经科学告诉我们，睡眠是提升学习效率的重要环节，睡觉也是学习的一部分！大脑（主要是海马回）利用睡眠时间将白天所学的知识进行整理，将需要记忆的信息刻入大脑皮层之中，将其转化为长期记忆以便于日后随时调用。如果不好好睡觉或者睡眠时间不足，一旦重要信息被大脑删除，会非常可惜。但是NREM期放电会严重影响睡眠质量。ESES是一种特殊的脑电现象，过去主要通过患儿EEG的棘慢波指数(spike-waveindex，SWI)表示。最早以SWI≥85%为判断ESES的标准。现普遍认为SWI达到50%即可诊断，少数认为达到15%~25%作为ESES诊断标准。事实上，定义ESES的关键概念是证明认知功能的损害。ESES患者出现了认知功能的损害，这与ESES患者持续性放电所引起的皮质功能区域的损伤有着密切的联系。例如:LKS(获得性癫痫性失语）的言语听觉缺失症就是ESES放电发生在了大脑的中后颞区或顶颞区部位，造成语言感知区(Wernicke区)的损伤。如果异常放电损伤了Broca区，患儿临床上就会出现口咽部的失用。然而负性肌阵挛发作(BECT变异型)则是由于放电激活了大脑中某些起运动抑制作用的相关区域。另外如果患者出现了视觉空间整合的缺陷，则是因为放电损伤了后头部的部位:如果出现了广泛性的高级皮质认知功能损伤(CSWS)则是因为放电损伤额区部位等等。伴ESES现象的相关综合征除了所熟知的获得性癫痫失语(LKS)、儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(BECT)以及变异型，癫痫性脑病伴慢波睡眠期持续棘慢波(CSWS)外[5]，有研究指出Doose综合征、Lennox-Gastaut综合征、ADHD、ASD及孤独症谱系障碍、Panayoto-poulos综合征等也可出现ESES现象[6-7].睡眠中癫痫性电持续状态(electricalstatusepilepticusduringsleep，ESES)系小儿神经系统较为常见的疾病，它由睡眠诱发的在非快动眼睡眠(NREMS)期广泛的、持续或接近持续的尖峰放电(1.5~2.5Hz)导致，这种神经元持续性异常放电可引发患者的细胞代谢紊乱、神经元细胞的凋亡和死亡、内环境的紊乱等，从而导致严重的神经功能损伤，出现显著的语言障碍、认知损伤、发育倒退、孤独症等社会功能障碍。据统计，ESES在整个儿童癫痫中约占0.2%-0.5%[1-2]，年龄依赖性和自限性是其标志性特点，多发生于3~13岁，高峰年龄在9~10岁，10-15岁逐渐的消失[3]，男童发病率较女童偏高[4]。它是一种多形式的癫痫发作，表现为一种特征性的脑电图现象，会导致患儿不同程度的神经心理损伤。它具有不同发作类型、不同程度的认知倒退及行为障碍，Peltola等[6]研究表明如果此现象持续时间超过18个月，则多留有永久后遗症。这种特殊的脑电活动可严重影响语言、认知、发育等功能。儿童癫痫具有演变性和脑功能的可塑性，治疗过程中ESES现象的消失一般会滞后于临床发作的控制，而睡眠中的持续放电会造成患儿不同方面、不同程度的认知损伤。著名学者Tassinari[9]早在2006年就将ESES命名为“珀涅罗综合征”(“thePenelopesyn-drome”)。这个命名形象的指出，就像珀涅罗珀织布一样，ESES患儿白天通过各种学习实践将脑内正常神经网络建立，但是夜间神元的异常放电会破坏正常的神经网络，引起认知功能障碍。目前已经就长期的ESES会导致儿童神经心理损伤达成了共识，这种损伤主要表现为全面认知的损伤和行为能力倒退,另外也可以表现出某一高级神经认知功能的损害。例如ESES患者会出现记忆力的下降、反应延迟、语言障碍、阅读下降以及小便失禁[10]等多种神经心理损伤。这种损伤与睡眠中癫痫性持续放电导致脑区神经元的受损有着非常大的关系。在临床的治疗中证实如果放电持续的时间越长，对患者所造成的伤害就会越大。在威尼斯ESES的学术研讨会中，很多学者指出如果患者在睡眠中出现了棘波放电并且是持续性的，那么在放电期间几乎所有的患者都将会出现语言和操作智商方面的落后;但是如果这种放电得到缓解或控制，那么该患儿所出现的商差异就会减轻[11]。一般在临床中患者的预后情况，会跟临床中ESES的发作时间和持续时间有很大关系，持续时间与预后呈负相关，发病年龄段越晚、持续时间越短，预后越好。青春期时，ESES患者的癫痫发作以及脑电图的异常都会得到很大的改善，但是在临床中也仅仅只有10%~44%的患儿能够恢复正常的语言和智力水平。在ESES临床治疗中，会使用抗癫痫药物(AEDs，antiepilepticdrug)、促肾上腺皮质激素、静脉注射丙种球蛋白(IVIG，intravenousimmuneglobulin)、免疫治疗、生酮饮食(KD，ketogenicdiet)等治疗方式，但疗效均不显著。ESES的治疗方法主要有抗癫痫药物、免疫治疗、生酮饮食、手术治疗等,其在一定程度上能改善认知功能。ESES病因目前对ESES患儿病因及机制尚不清楚，目前研究病因包括遗传性、结构性、免疫性、感染性和病因不明几类，主要是遗传与结构因素，免疫因素也是目前研究热点。3.1遗传因素GRIN2A突变与CSWS、LKS和BECT变异型有关，表型越严重的综合征突变率相对越高,通过病例对照研究分析30例ESES患儿与对照组相关因素差异分析提出部分有癫痫家族史或热性惊厥史。3.2结构性因素ESES继发性病因包括脑裂畸形脑积水、脑出血，多小脑回畸形，丘脑损伤，神经母细胞瘤等。3.3免疫因素还有学者认为潜在免疫机制异常也可能是ESES病因之一，该学者回顾性评估了11例ESES患者血清中的16种细胞因子组，并将其与20名健康对照儿童的水平进行比较，发现ESES患者血清中IL-1α、IL-6、IL-10、CCL2和CXCL8/IL-8水平升高，而MF和CCL3水平则低于对照组，提示细胞因子与ESES患儿活动性密切相关[20]。其中IL-1不仅促进癫痫发生，还能进一步刺激IL-6和TNFα合成，放大炎症反应，从而加重患儿ESES现象:3.4感染性及原因不明研究表明中枢神经系统感染导致的炎症反应是癫痫的主要危险因素;该类患者惊厥次数频繁;且上述也表明炎症分子在癫痫发生过程中起重要作用，尤其是IL-1[2]。另有部分癫痫患儿原因不明。治疗：尚无公认的推荐治疗方案，虽ESES有其自限性，但长时间的持续放电造成的认知障碍不可忽视，因此其治疗不仅在于控制癫痫发作，更在于抑制异常放电从而改善神经心理认知功能。目前治疗ESES的方法有:抗癫痫药物治疗(antiepilepticdrug,AEDs)、类固醇药物治疗、免疫治疗、生酮饮食(ketogenicdiet，KD)、外科手术治疗、经颅磁刺激的我治疗等。这些治疗方法是目前认为对ESES症状控制和脑电发放均有一定疗效的治疗方法。对于ESES的治疗依然是以单一用药、最小剂量、最有效剂量和完全控制癫痫发作作为其治疗目标，同时还应注意治疗所带来的不良反应，以及对于患者认知功能的改善和生活质量的提高。在临床治疗时一定遵从单一用药的原则，但是当出现单一药物已经达到所需求的药物浓度但效果并不理想时，以及其毒副作用无法承受时，才有必要考虑增加剂量或是换用其他药物来治疗。ESES治疗的疗程一般为临床发作控制后继续维持治疗2年，经过半年至1年的减量过程方可停药，对于电发作的治疗，一般学者认为，如果电发作不影响患者认知功能，一般不必过于积极干预必须充分考虑药物对于患者的认知行为功能的影响。到目前为止，抗癫痫发作药物能够改善约49%的ESES患者的认知功能，也能够减少甚至是消除ESES现象，截止到目前临床更多的共识是，多数的抗癫痫发作药物对于ESES的治疗作用是有限的。但是传统抗癫痫药物对ESES治疗反应并不尽人意[12]。国外研究报道抗癫痫发作药物能减轻或消除ESES现象，能改善患儿认知功能[26]，氯巴占被认为是一线药物，有效率只有31%，地西泮以0.75~1.0mg/(kg·d)的剂量口服给药3周的研究，结果显示其中37%患儿临床发作及放电指数有所减轻。另有研究表明丙戊酸能明显减轻发作，可是对于减轻ESES现象无效，乙琥胺对于ESES基本无效或作用短暂只能部分改善。现公认卡马西平、苯巴比妥类及苯妥英钠疗效差，且会加重部分患儿SWI或临床发作:总体来说上述传统抗癫痫发作药物对于ESES患儿无显著疗效。近年来有研究提示左乙拉西坦（LEV）可以使得大部分患儿发作减少50%以上:BECT及变异型患儿尤为显著，且耐受性好，长期口服不良反应小，对于患儿的行为、学习能力和记忆力无显著性影响。奥卡西平(OXC)治疗的总体有效率高于45%，但停药后容易复发，且存在不同程度的语言认知行为障碍，有学者认为该药会诱发ESES现象[32]，但也有报道指出用药期间对ESES可能无明显疗效，而在减量或换药后，ESES有明显好转或消失，因此目前对OXC治疗ESES现象尚无确切定论[33]。有研究提示拉莫三嗪及舒噻嗪在控制伴有ESES的综合征中，在临床疗效及脑电改善方面有一定疗效[34]。类固醇激素大量资料证明激素的应用能消除或改善ESES现象，其作用机制尚不明确，且用法用量缺乏统一标准。有研究使用类固醇治疗，其方案包括静脉内或口服强的松，静脉冲甲泼尼龙。当有明显反应时，继续治疗6~12个月，结果提示激素治疗的短期疗效高于其他药物的疗效，但其中33%最终复发，22%成为激素依赖。Altunel等[22]促肾上腺皮质激素(ACTH)对75例临床表现注意缺陷多动障碍(ADHD)样症状的ESES患儿，应用ACTH短期(0.03mg/kg·d，疗程6~10d)治疗:回顾分析临床资料，结果提示67%患儿的SWI降低并伴随ADHD样症状改善。Altunel等[36]对25例ADHD或自闭症谱系障碍ASD合并口吃的ESES患儿予ACTH治疗[体重小于30kg，0.03mg/(kg·d)，大于30kg1mg/d;SWI15%~30%，6~10d，SWI大于30%12~15d]，结果表明ADHD或自闭症谱系障碍(ASD)改善72%，口吃改善83.3%，但以上两项研究均缺乏长时间的随访。另外也有文献证明ACTH与神经精神功能的显著改善有关.丙种球蛋白(IVIG)IVIG治疗ESES也有少部分报道。具体方案为IVIG在连续2d内以2g/kg的初始剂量给予，每个疗程间隔4~6周给予4~6次额外的低剂量疗程。结果发现9例接受治疗的患者中有3例(33%)IVIG治疗有效(两例患者单药治疗，另一例联合氯巴占治疗)。生酮饮食(KD)KD理论上可以通过影响r-氨基丁酸(GABA)系统和减轻炎症来改善ESES，KD对于ESES的临床报告是异构的，研究表明KD耐受性较好[[13]，对有器质性改变或一些病因不明确的患儿均有较好的疗效;Kelley等[38]分析总结了迄今为止在六篇出版物中已经描述的38例KD治疗患儿，总体而言，脑电图改善53%，减少发作41%认知改善45%，脑电图正常化仅9%。因此，KD对ESES患儿有一定疗效。手术治疗对于内科治疗无效的难治性ESES尤其伴有局灶性损害及神经心理退行性改变患儿，手术治疗是另一种选择。目前常用术式包括大脑半球切除、局部切除术、胼胝体前部切除、胼胝体全切以及叶切除术，迷走神经刺激等。激素治疗的有效率为65％～77％，是目前最有效的治疗方案，但是激素治疗存在着撤药时的复发，在临床中这种复发了高达33％。同时在临床中长期使用激素会产生较多的副作用，因此主张多种抗癫痫药物治疗无效后才使用激素治疗。生酮饮食(KD)：是指一种特殊医学配方治疗饮食，这种饮食包含高比例脂肪，低比例碳水化合物，合适比例的蛋白质和其他营养素。这种配方饮食中脂肪类食物质量与蛋白质和碳水化合物食物质量之间的比一般为2：1，3：1和4：1。生酮饮食是指将患者体内的能量来源转变为脂肪，同时通过阻断谷氨酸能突触的传递来抑制糖酵解，同时也将ATP敏感性的钾通道激活等方法，以达到控制癫痫发作的目的，这样在临床中起到一定的治疗作用。预后ESES能引起年龄相关的神经心理退行性病变其起病隐匿，呈多样性，若持续时间长，则多留有永久后遗症，即使临床发作及EEG异常逐渐消失。其神经受损的表现形式主要包括注意力缺陷伴多动障碍及认知障碍，另外少部分患儿表现为语言表达障碍计算能力下降(或差)及攻击性行为等。有研究表明，病初患儿精神行为倒退的程度及持续时间决定着患儿认知功能的恢复程度[43]。脑部有器质性病变的ESES患儿认知受到严重损害，且在治疗后改善均不明显。另外，SWI、异常波存在的部位、确诊ESES年龄、病因、ESES相关综合症与患儿神经心理损伤均相关，确诊时年龄越小，持续时间越长，预后越差。Bolsterli等[]对特发性ESES的回顾性纵向研究显示ESES患儿慢波睡眠斜率变化与后期神经功能有关，活动性ESES期间慢波斜率下降的损害在ESES现象缓解后重新正常化，上述研究均表明为了更好的长期精神心理学结果，应对ESES患儿进行积极的隔夜护理。因此对于ESES患儿要做到早发现，早诊7结语ESES发生机制中脑网络的研究进展ESES具有一定的自限性,其癫痫发作和EEG异常可随年龄增长而逐渐缓解,但其导致的神经心理损伤难以恢复,因此有关ESES研究不应只关注癫痫发作和放电灶,更有必要探讨ESES导致认知损伤的发生机制。在儿童脑发育时期,正常睡眠期的慢波活动受到长时间连续癫痫性放电的干扰,后者损伤突触的建立和修饰功能,影响神经环路形成,进而影响相关脑网络的发育导致认知功能障碍[14]。ESES治疗的最终目标是保护认知功能。[1].KramerU,NevoY,NeufeldMY,etal.Epidemiologyofepilepsyinchildhood:Acohortof440consecutivepatients[J].PediatrNeurol,1998,18(1):46-50.[2].VeggiottiP,PeraMC,TeutonicoF,etal.Therapyofen-cephalopathywithstatusepilepticusduringsleep)(ESES/CSWSsyndrome):Anupdate[J].EpilepticDisord.2012，14(1):1-11.[3].OuyangG,WangY,YangZ,etal.GlobalsynchronizationofmultichannelEEGinpatientswithelectricalstatusepilepticusinsleep[J].ClinEEGNeurosci,2015,46(4):357-363.[4]NickelsK,WirrellE.Electricalstatusepilepticusinsleep[」].SeminPediatrNeurol,2008,15(2):50-60.DOI:10.1016/j.spen.2008.03.002.[5]赵小佩.儿童睡眠中癫(痫)性电持续状态相关综合征及治疗[J]国际儿科学杂志,2014,41(6):629-632.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2014.06.016[6]LeeH,KangHC,KimSW,etal.Characteristicsoflate-onsetepilepsyandEEGfindingsinchildrenwithautismspectrumdisorders[J]KoreanJPediatr,2011,54(1):22-28.DOI:10.3345/kjp.2011.541.22.[7]DeonnaT,Roulet-PerezE.Early-onsetacquiredepilepticaphasia(Landau-Kleffnersyndrome,LKS)andregressiveautisticdisorderswithepilepticEEGabnormalities:thecontinuingdebate[J].BrainDev,2010,32(9):746-752.DO:10.1016/i.braindev.2010.06.011.[9].TassinariCA,CantalupoG,Rios-PohlL.Encephalopathywithstatusepilepticus“thePenelopesyn-drome“[J].Epilepsia,2009,50(7):duringslowsleep:4-8.[10].CaraballoRH,VeggiottiP,KaltenmeierMC,etal.En-cephalopathywithstatusepilepticusduringsleeporcon-tinuousspikesandwavesduringslowsleepsyndrome:Amulticenter,long-termfollow-upstudyof117patients[J].EpilepsyRes,2013，105(1-2):164-173.[11].HughesJR.AreviewoftherelationshipsbetweenLandau-Kleff-nersyndrome,electricalstatusepilepticusduringsleep,andcontinuousspike-wavesduringsleep[J].EpilepsyBehav,2011,20(2):247-253.[12].NickelsK,WirrellE.Electricalstatusepilepticusinsleep[C].ElsevierInc:SeminPediatrNeurol,2008:50-60.[13]vandenMunckhofB,vanDeeV,SagiL,etal.Treatmentofelectricalstatusepilepticusinsleep:Apooledanalysisof575cases[J].Epilepsia,2015,56(11):1738-1746.DOI:10.1111/epi.13128.[14]KelleySA,KossoffEH,Howeffectiveistheketogenicdietforelectricalstatusepilepticusofsleep?[」].EpilepsyRes,2016,127:339343.DOI:10.1016/j.eplepsyres.2016.09.018.

一、起病年龄①ULD起病年龄为6-8岁，86%的病例始于9-3岁；②晚发型:文献报道了1例晚发型女性患者，18岁起病，青春期发育延迟，月经初潮在18岁；③早发型:另外１例早发型患儿，来自Emirati家系，3岁起病，基因明确为EPM1（Saadahetal.,2014）（图1）。二、发作类型①起病隐匿，晨起清醒后可见动作诱发或刺激敏感性肌阵挛，也可出现夜发性阵挛或阵挛-强直-阵挛发作；②肌阵挛呈逐渐加重趋势，尤其在早晨醒来或活动时明显，而自发性肌阵挛少见；③肌阵挛导致一些动作难以完成，如从坐位或仰卧位转为站立位，或行走时改变方向；患者执行这些动作前常需要做运动的准备工作，需要延迟一段时间才能完成上述动作；患者饮食困难，饮水更困难；④诱发因素：部分肌阵挛由执行复杂的动作诱发；⑤可能会发展为全面性阵挛或阵挛-强直-阵挛发作，持续时间不等，伴不同程度的意识障碍；⑥失神发作少见，见于复合杂合突变的患者；⑦文献报道患者仅表现为肌阵挛而无明显的全面性强直-阵挛发作，或非常轻微的肌阵挛，并不影响日常生活，提示系轻型ULD患者，患者没有ULD典型的全部症状学；⑧进行性肌阵挛性共济失调即为ULD。