鼻硬结病

呼吸道硬结病为较少见的慢性进行性传染性肉芽肿性炎症，可累及鼻、咽、喉、软腭、鼻窦及气管等处，由于最常侵犯鼻部，亦称鼻硬结病。呼吸道硬结病的发病有一定的地区性，在非洲、中美洲和南美洲、中欧南部和东欧、中东及我国相对多见；晚近来自非流行地区报道的病例有所增加，据认为可能系移民的增加所致。近年来，随着病理学、影像学和内镜技术等发展以及抗菌药物、手术与药物综合应用等方面经验的积累，呼吸道硬结病的诊断和治疗取得一些进展。［呼吸道硬结病的诊断和辅助诊断］1.病理学诊断。病理学诊断是呼吸道硬结病的确诊依据，但某些情况下因Mikulicz细胞及Russel小体尚未形成或已消失而难以诊断，故有时须多次活检。在组织学上诊断鼻硬结病的关键是在吞噬细胞内找到克雷伯鼻硬结杆菌，美蓝和Geimsa 染色对游离于组织之外的细菌有良好的显色效果，但对组织内的细菌却很难把它与背景区分出来；张盛忠等［1］通过对多种组织化学染色的对比，观察到Warthin－Starry染色为显示组织内克雷伯鼻硬结杆菌的满意方法。采用免疫过氧化酶技术对活检组织标本中的克雷伯鼻硬结杆菌进行识别，具有较高的敏感性和特异性；各种识别活检组织中克雷伯鼻硬结杆菌的方法中，免疫过氧化酶技术可靠性最高［2］。采用O2K3抗体对克雷伯鼻硬结杆菌K抗原进行免疫组织化学检测可作为确定诊断的方法［3］。2.呼吸道硬结病的影像学表现。CT扫描、核磁共振成像（MRI）有助于了解病变的范围，对一般体检难以观察的部位的病变的发现具有重要意义；此外，呼吸道硬结病的CT、 MRI改变有某些的特点，对诊断有一定意义。Abou-Seif等[4]对37例呼吸道硬结病患者进行CT扫描研究，观察到鼻、鼻窦及鼻咽部的主要所见为大小不一的软组织肿块，病变的特点为质地均一、影像不增强和边界轮廓清晰；咽颅底筋膜不受侵犯、病变不侵入咽旁间隙等表现有助于和恶性肿瘤、致死性真菌感染等鉴别；病变在声门下区可形成不规则的向心性狭窄。Prince等[3]总结气管硬结病气管的CT改变特点为气管壁增、气管和声门下黏膜的结节状改变、气管和主支气管的向心性狭窄；狭窄的区域可为局灶性或弥漫性，呈软组织密度，无钙化。 Razek等[5]观察到增殖期呼吸道硬结病的MRI特征性改变表现在T1和T2加权像均呈高信号强度。3.内镜在呼吸道硬结病诊断中的应用。鼻内镜、纤维鼻咽喉镜及支气管镜等内镜检查，有助于隐匿部位的硬结病的发现，对早期诊断和随访具有重要价值。Soni［6］采用鼻内镜经尖牙窝穿刺对20例鼻硬结患者的上颌窦受累的情况进行观察，发现12例存在上颌窦改变，表现为浅表性炎症伴有（或不伴有）溃疡改变者3例、萎缩性病变并有稠厚分泌物者2例、肉芽肿性病变者5例、瘢痕及增厚者2例，其中上颌窦前下部和内壁更易受累。Gamea等[7]通过鼻硬结患者的CT和鼻内窥镜观察，认为筛窦受累实际上较以往估计的发生率高。某些呼吸道硬结病的肉芽肿组织可造成鼻窦骨质的移位、萎缩或完全吸收，其方式与良性肿瘤相似。Soni［8］对20例呼吸道硬结病患者进行鼻咽内镜检查，观察到6例病变侵犯咽鼓管咽口周围，病变包括伴有结痂的萎缩、肉芽肿和纤维化增厚；病变包括浅表炎症1例，黏膜萎缩结痂1例、肉芽肿形成2例、瘢痕增厚1例；咽鼓管病变与鼻内病变相关，肉芽肿期患者咽鼓管咽口受累较多见。对呼吸道硬结病患者进行纤维支气管镜检查对其喉、气管、支气管病变的早期诊断有重要意义。气管、支气管硬结病的支气管镜检查所见变化多样，早期可见白绿相间的痰痂附着于气道壁，这些痰痂进行细菌培养可有较多的病原菌生长［3］。Al Jahdali等［9］报道1例以呼吸困难为主要诊症状的呼吸道硬结病患者，长期误诊为哮喘，经支气管镜检查发现的自声门下起气管腔狭窄达70％－80％向心性不规则狭窄，长达4m。4.细菌学检验。克雷伯鼻硬结杆菌可能是一种兼性胞内菌，具有抵抗巨吞噬细胞降解，可在巨吞噬细胞内大量繁殖和传播的能力［1］。Gaafar等［10］将克雷伯鼻硬结杆菌经尾静脉注射于白变种鼠，每周1次，连续5周；结果表明实验鼠66.7%的鼻部、46.7%的喉部、26.7%的肺部和20%的肝部出现硬结病的病理组织学改变；采用细菌学技术可在实验鼠36.7%的鼻部、30%的喉部和20%的肺部发现克雷伯鼻硬结杆菌，进一步证实克雷伯鼻硬结杆菌对呼吸道硬结病的致病作用。血清学诊断具有较大的临床意义，采用补体结合试验可望发现临床尚无典型改变的早期患者。病变组织和（或）分泌物克雷伯鼻硬结杆菌培养有助于本病的诊断，Omeroglu 等［11］报道只有60％的患者克雷伯鼻硬结杆菌培养可获得阳性结果，故细菌学诊断只能起辅助作用。5.呼吸道硬结病患者免疫功能的检测。呼吸道硬结病患者抑制性/细胞毒性T淋巴细胞较健康人增高，表明其细胞免疫功能受到抑制，反映机体对细菌入侵的反应能力下降；呼吸道硬结病病变组织中CD4降低、CD8升高，CD4/CD8比值改变，可能存在T淋巴细胞应答的抑制［12］。张盛忠等［13］观察到呼吸道硬结病病变组织中T细胞数量很少、浆细胞数目很多,表明存在局部细胞免疫功能降低的特点。［呼吸道硬结病的治疗］1. 抗感染治疗。抗感染治疗是呼吸道硬结病治疗的主要方法，对抗感染药物及其用药方法的选择须根据患者的病情、全身情况及年龄等多种因素进行深入的分析，制订个体化的治疗方案。治疗过程中反复活检有助于制订抗感染治疗的疗程。链霉素、四环素长程治疗是传统的治疗方法，但副作用和患者的耐受性较差为其存在的主要问题［14］。在抗生素中，目前最常采用的药物仍为链霉素肌肉注射，其突出的不良反应为耳毒性和肾毒性。张盛忠等［13］报道采取链霉素加利福平治疗呼吸道硬结病，观察6 周左右疗效显著。Perkins等［15］通过克雷伯鼻硬结杆菌进行体外药物敏感试验观察到，该菌可被复方新诺明、羟氨苄青霉素-克拉维酸盐、氯霉素、环丙沙星、头孢氨苄、头孢呋新、头孢泊肟等在临床可以达到的浓度下被抑制。窦艳玲等［16］在手术切除病变后，采用头孢噻钠与环丙沙星联合用药治疗1例鼻窦硬结病，用法为每日静脉点滴头孢噻肟钠2g、环丙沙星0.4g（分2次给药），疗程4周，随访半年无复发。尽管许多孢菌素类抗生素对克雷伯鼻硬结杆菌有效，但多须注射给药，长期用药会带来很多其它的临床问题等原因，采用头孢菌素类抗生素治疗呼吸道硬结病的报道仍不多见，尚缺少大宗病例治疗的经验。氟喹诺酮类药物用于呼吸道硬结病的治疗值得研究。环丙沙星为氟喹诺酮类中的重要药物，Badia等［14］报道口服环丙沙星治愈1例呼吸道硬结病患者，其认为环丙沙星具有可以口服、有较高的组织药物浓度、在巨吞噬细胞中浓缩、适用于呼吸道硬结病的治疗的特点。全身应用利福平和利福平油膏局部应用治疗鼻硬结病均可取得较好疗效。Leibovitz等［17］采用3% 利福平油膏局部应用，治疗1例因药物副作用而不能耐受口服抗生素治疗的81岁的患者，用3% 利福平油膏6星期后病变清除，随访18个月无复发。2.放射治疗。放射治疗对肉芽肿期病变可获得较快的近期效果，但单纯放射治疗后极易复发，故必需结合抗生素有放治疗,方可根治。放射治疗的主要机制是抑制肉芽肿增生,减少瘢痕形成,而对克雷伯鼻硬结杆菌无直接杀伤作用［18］。由于放射治疗尚可在放射野内诱发恶性肿瘤，其应用于呼吸道硬结病的治疗须十分慎重。3. 手术治疗。呼吸道硬结病的病变增殖或瘢痕形成，可导致鼻塞、鼻咽部及口咽部狭窄或喉阻塞，严重的鼻腔和其它呼吸道结构改变和功能障碍，许多患者对抗感染药物治疗不敏感，有时需手术治疗。活跃的肉芽肿期病变是否适宜手术尚有争议，有学者认为对局限性增殖、肿块者在抗生素治疗的同时施以手术可缩短疗程，避免畸形发生。我们以往的经验提示，对病变增殖严重而影响鼻部及咽、喉部呼吸功能的肉芽肿期患者，可在进行抗感染治疗的同时手术切除病变或成形，对硬结病呈瘤样增生，以及侵犯鼻窦等部位者需切除病变；手术的同时必须进行正规足量的抗感染药物治疗至疗程结束；手术加抗感染的综合治疗对某些严重呼吸道梗阻病例，可较快地改善呼吸功能，提高疗效［19］。史剑波等［20］治疗1例86岁的肉芽肿期鼻硬结病患者，方法为丁胺卡那霉素0.4g，1日2次静脉滴注15天，之后经鼻内镜下切除病变，在给予丁胺卡那霉素0.4g静脉滴注7天，随访6个月未见复发。对累及喉的呼吸道硬结病患者，若伴有Ⅱ度及Ⅱ度以上喉阻塞，宜先行气管切开术后再作进一步治疗，以便尽早解除呼吸困难、预防窒息的发生［21］。对已有瘢痕形成并已致畸形的呼吸道硬结病患者，手术治疗是唯一有效的方法，对咽、喉部及气管严重狭窄者，应用组织瓣充分增加狭窄部的管壁，以期解除狭窄，达到成形的目的。我们体会，呼吸道硬结病侵犯喉部导致瘢痕性喉狭窄的手术有其特殊性，硬结病造成的瘢痕较为深在和广泛，手术中宜尽量保护喉黏膜，避免过多的组织破坏，以防再次形成瘢痕；对杓状软骨、环杓关节等关键部位应尽量避免损伤，防止导致或加重声带的运动障碍；对严重的喉气管狭窄者可应用黏膜瓣、骨肌瓣等组织充分增加狭窄部的管腔和支架以期解除狭窄［21］。Albuquerque 等［22］对呼吸道硬结病后遗的咽部严重瘢痕采用激光手术取得较好效果。Prince等［3］认为对气管、支气管的显著的纤维性狭窄有时可采用硬支气管镜下气囊机械扩张进行治疗。 Al Jahdali 等［9］对1例气管硬结病患者采用激光切除病变，随后给予环丙沙星和复方新诺明治疗，随访1年无症状，活检无复发。4. 综合治疗与随访。呼吸道硬结病强调采用综合治疗，必须在对患者的病情、全身因素和其它各种具体情况进行个体化的综合的深入思考的基础上，选择和制订治疗方案。要理科学和智地评价各种治疗方法的优点和局限性。经活检证实硬结病病理改变消失方可认为治愈，治疗中反复多次活检有助于判断停药时机。呼吸道硬结病经过治疗后，克雷伯鼻硬结杆菌培养转为阴性，活检显示呼吸道硬结病的特征性病理改变消失，方可认为治愈。无论采用何种方法治疗，呼吸道硬结病均易复发。长期的随访表明，患者可在治疗后1年至数年内复发，即使治疗后局部活检为阴性者亦可复发，故对治疗后的喉硬结患者必须加强随访[21]。参考文献1. 张盛忠，卢志达，倪鑫，等. 鼻硬结病的病原学检测及病理形态观察. 中华病理学杂志，2000，29：421－423.2. 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