脑胶质瘤颅外转移的十年文献荟萃分析

吴辉丽¹ 徐武华¹* 钟思琳¹ 俞方毅²

[摘要]：目的：探讨神经胶质瘤颅外转移的可能机制和临床特点。方法：首先，我们报道一例最近诊治的，具有完整的临床和病理证据的神经胶质瘤颅外转移病例。随后，通过MEDLINE和Google Scholar两个检索引擎，检索近10年国内外已明确诊断并正式发表的神经胶质瘤颅外转移的个案文献，共收集到78例病例。最后，登记上述79例病例的人口资料、转移部位、生存时间、治疗经过及其它临床数据并进行meta分析。结果：79例病人中，男女比例为2.16（54：25）；平均年龄和生存时间分别为43±(1.96×16)岁和39±（1.96×45）个月。转移好发脏器依次为脊椎及其他骨骼→肺及胸膜→肝脏→头皮→颈淋巴结→脾→胰，其发生频次依次为 34，28，19，11，10，9，7，6。若按照转移部位的频次由近段至远端重新排列，头颈部是最常转移的部位（44），其次为胸背部（43），腰腹部（41），上肢（10），下肢（11）。其中95%的病人做过至少一次的颅骨切除术治疗，94%的病人行放疗，还有78%的病人行化疗。结论：随着人们对神经胶质瘤颅外转移的关注日益增加，其发生率越来越高，其转移路径及机制尚不能明确，多路径机制可能较为合理。开放式的肿瘤切除术可能有助于延长患者的生存时间，但也不排除增加颅外转移的可能。

[关键词]：脑胶质瘤；颅外转移；荟萃分析

[Abstract]：Aim：To explore the mechanisms and clinical characteristics of neuroglioma that happened extracranial metastases. Methods At first, A newly-diagnosed neuroglioma case in our department will be reported with completely clinical and pathological data to prove the extracranial metastases. And then, other 78 neuroglioma cases with definitely extracranial metastases will be obtained from the domestic and abroad literatures published in the recent decade (from 2000 to 2010) by employing the two search engines of MEDLINE and Google Scholar. Finally, the demographic data, sites of metastases, survival, therapeutic process, and other clinical data will be meta-analysed. Results: In the total 79 cases, the ratio of male to female was 2.16(54:25). The average age and the average survive time were respectively 43±(1.96×16 ) years-old and 39±1.96×45）months. The primary organs of metastases in proper order were spine &other bones→lung & pleura→liver→scalp→ neck lymphaden→spleen→pancreas，the occurring frequencies were 34,28,19,11,10,9,7,6. However, if the sites of extracranial metastases be rearranged according to the distances from top to bottom, we found that head & neck was the most commonly transferring sites(44), and then chest & back(43), waist & abdomen(41), upper limb(10) and lower limb(11). Of 94% cases underwent at least once tumor resections, of 94% cases received radiotherapies, of 78% cases still underwent chemotherapies.

Conclusions: The incidence of extracranial metastasis of glioma is increasing continually along with more attention on. The transferring paths and mechanisms are kept to be ambiguous, multiple and combined ways might be rational. Tumor resections may be helpful in prolonging the survival time, maybe also in increasing the potential of the tumor transferring from intracranial to extracranial.

脑胶质瘤是起源于神经上皮的最常见的颅内恶性肿瘤，人群发病率0.12‰，占颅内全部原发性肿瘤的40 %～50 %^[1]。既往认为不向颅外转移^[2]。但随着近年来的个案报道的增多，胶质瘤的颅外转移现象以及可能机制正受到关注。本研究将结合我院收治的一例脑胶质母细胞瘤患者双侧胸膜转移、肺转移的病例，对近十年来国内外脑胶质瘤颅外转移个案报道的文献进行荟萃分析，探讨脑胶质瘤颅外转移的临床特点及可能机制。

1 临床资料

患者女性，43岁，已婚育，公司职员，大专文化。因“颈枕部持续性钝痛伴近事记忆力下降20余天”于2008年8月入院。入院后的头颅MR提示：左颞枕叶占位病变，考虑胶质瘤可能（见图1D）。胸片无异常（见图2B）。后以¹⁸F-FDG作为示踪剂行全身PET扫描，显示左颞叶部分代谢异常增高，考虑为原发脑恶性病变，以胶质瘤可能性大（见图1A~C）。其它部位PET/CT显像未见明显异常。包括CEA、AFP、CA125、CA19-9及CA15-3在内的各项肿瘤指标均在正常范围，多次腹部B超亦无异常。遂于当月行胶质瘤切除术，术中冰冻切片病理示：（左颞叶）胶质瘤（WHO Ⅲ－Ⅳ级）（见图1a、1b）。术后行放疗一个月。

术后5个月（2009年2月），患者因“抽搐2次1天”再次入院，考虑可能为手术灶或放疗损伤所致的继发性癫痫，头颅MR提示：胶质瘤复发（见图1E），遂于2009年2月再行手术治疗，术后一直化疗。此次入院复查胸片仍未见异常。

术后7个月（2009年4月），患者因“发热并全身疼痛2周”第三次入院。呼吸时出现左侧胸部钝痛感。入院后患者持续发热，予抗生素治疗无效。于23/4行头颅MR示：胶质瘤复发（见图1F），行全身骨扫描未见明显转移灶。胸片可见双肺多发转移瘤，胸部CT示：多发大小不等的结节软组织肿物影（见图2B）。予保守止痛对症治疗后患者疼痛好转出院，仍有发热。

术后10个月（2009年7月），患者因“胸痛、咳嗽13天”再入院。入院后体温逐渐恢复正常，先后两次行胸部X线检查均提示患者双肺及左胸膜可见多发转移瘤（图2D），并可见左侧多个包裹性积液，未能抽出液体，患者的病情进行性恶化，并于8月6日死于呼吸衰竭。

2 文献复习、病例采集和统计分析

通过Google学术搜索及MEDLINE检索平台，中文文献以“脑胶质瘤”和“颅外转移”为检索关键词，英文文献则采用Extraneural metastases ，glioma”为检索词，检索自2000年1月至2010年1月正式发表的论文。文献的出处不限。纯综述性和重复报道的论文排除在外，报道中需记载了病人详细资料，尤其是病理资料。并对入选论文阅读全文，详细登记每篇符合入选条件的文献的发表年份、文献作者、资料来源、病人年龄、病理类型、转移部位、治疗方案、最终转归等有关资料。数据总结分析采用SPSS13.0版统计软件（生存时间不明确的病例不计入生存时间和生存分析的统计）。

3 统计结果

3.1检索情况 共检出481篇文献，入选文献98篇，符合上述要求者52篇，共检索出病例78例。其中国内文献8篇，检出11例，国外文献44篇，检出67例^[3,5-25]。

3.2 数据分析 所有78例入选病例加上本例，共79例，其中男女比例为54：25。平均年龄为43±1.96×16岁，年龄跨度在6~74岁之间，平均生存时间为39±1.96×45个月。从肿瘤原发部位分析，多累及右颞叶，其次为左额叶；术中的病理检查提示以多形性脑胶质瘤为主（60%），其次依次为少突胶质瘤（21%）、星形胶质瘤（10%）及其它类型肿瘤（9%）。转移好发脏器依次为脊椎→其他骨骼→肺及胸膜→肝脏→头皮→颈淋巴结→脾→胰 (在本组资料按例数排列分别为34:28:19:11:10:9:7:6)；以颅外转移的直径范围划分，由近至远依次为头颈→胸背部→腰腹部→上肢→下肢（例数分别为44:43:41:10:11）；本组患者中95%的病人行开颅手术全切除治疗，94%的病人行放疗，78%的病人行化疗。

3.3 生存分析 以生存时间为时间变量，选择Cox回归分析，探索年龄、肿瘤原发部位、病理类型、转移部位、手术次数及放化疗等多因素对病人生存时间的影响。由单变量Cox回归的结果，可见若设定α=0.05水准，手术次数、原发部位及是否放疗对生存时间的作用均有统计学意义。进一步进行多元COX模型分析时，手术次数对应的P值为0.004，说明对生存时间有影响，RR值为0.671，可认为是保护因素，可能提示手术次数越多生存时间越长。而其它变量均未能引入方程。如图3的生存函数曲线所示，生存时间<40个月时，其生存率呈近似直线下降，而生存时间≥40个月时，其生存率随着时间的延长变化不大。由此认为，生存时间≥40个月的患者累计生存几率较大。此外，该曲线还提示2年的生存率约为50%，5年的生存率约为20%。

4 讨论

胶质瘤的特点是在中枢神经系统内呈弥散性、浸润性生长,与正常脑组织无明显界限，因为缺乏包膜和分界，常规手术难以完全切除，术后复发率极高^[1]。

由于大脑独特的内环境，1926年，Cushing和Bailey首先提出，胶质瘤绝对不会引起神经系统外转移。但1928年，Davis首次完整地报道了1例颅外转移病例，这一传统观念才得到了纠正^[2]。随着类似的报道不断增多，胶质瘤的颅外转移问题才受到了越来越多的重视，但总体上说，这一现象仍属罕见。从我们检索到的资料来看，10年内正式报道的并符合颅外转移确诊条件的病例仅78例，加上我们报道的一例总共才79例，这与胶质瘤的0.12‰发病率^[1]以及其他部位恶性肿瘤的高转移率形成巨大的反差。

尽管我院报道的该例患者缺乏肺部转移灶的病理报告，但由于患者两次手术前胸部的X线、CT及PET影像均未发现任何占位病变（图2A、C），同时全身的骨扫描及腹部B超等未提示其他占位病变的存在，而此后胸片及胸部CT显示肺部占位病变为多灶性（图2B、D），且多次的肿瘤生化指标未见异常。因此，我们推测本例患者的肺部占位病变极可能是胶质瘤的颅外转移所致。

各种不同的观点试图解释脑胶质瘤颅外转移罕见的原因，主要集中在以下方面：（1）中枢神经系统缺乏真正的淋巴系统；（2）致密的静脉窦和硬膜外套阻碍了胶质瘤的浸润；(3)薄壁的脑静脉在肿瘤进一步发展前已遭到破坏；（4）新生的脑胶质瘤细胞在神经系统以外的条件下不能生存；（5）胶质瘤没有能力穿透脑血管基底膜，只能停留于表面；（6）神经胶质瘤细胞的生物学特性不适应在颅外生长。（7）肿瘤发展迅速，尚未发生转移，病人就已经死亡^[3]。

随着重视程度的增加以及患者存活周期的延长，脑胶质瘤颅外转移的发病率已经从1996年估计的0.44%增加到现在的2%左右^[3,4]。最近的荟萃分析发现，所有脑胶质瘤患者(Ⅲ-Ⅳ级)的平均生存时间为24月，在我们检索到的近十年的79例病人中，平均生存时间为33个月，本文所报道的病例生存时间为11个月，我们认为，存活时间的延长可能为颅外转移提供了更多的时间和空间^[3,4]。

迄今为止，脑胶质瘤颅外转移的机制仍存在较大的争议。文献复习发现有以下五种可能的机制：（1）血液途径：以肺、骨及脾转移多见，在我们的荟萃分析中，转移好发部位多集中在骨、肺及肝脏等血运丰富的脏器，支持了血液途径的可能性。(2）淋巴途径：有研究认为颅内神经周隙与颈部淋巴管存在联系，一定程度上解释了为什么脑胶质瘤淋巴转移多发生在颈部及耳后。在本组79例病人中，存在颈部淋巴结转移者10例，提示了这种机制的可能性；(3）脑脊液种植途径：与肿瘤GFAP（神经胶质酸性蛋白）的比例相关，比例越低，越易转移。本组患者的转移部位主要集中在近段，不排除此种途径的存在。(4)手术播种。本组资料显示仅4例（5%）未经手术而颅外转移者，95%颅外转移均发生在术后，因此，在逻辑上说，手术本身作为一种转移途径的嫌疑难以排除，本组10例（12.7%）的头皮转移有助于佐证这种可能性。因目前能够检索到的病例较少，且难以建立可靠的动物模型，因此难以最终明确手术本身导致胶质瘤颅外转移的具体机制和路径。目前该机制尚属猜测，但鉴于手术可能导致病灶的开放，从而使部分肿瘤细胞有进入了外周的可能，这种传播方式在其他类型的肿瘤转移机制中是明确的。(5)也有人认为长期的放化疗降低了脑硬膜的紧密程度也是肿瘤转移的因素之一。包括我们报道的该例患者在内的本组绝大多数患者均接受了放化疗，在一定程度支持此观点。当然，由于例数较少，而且现在的脑胶质治疗方案多是在手术治疗的基础上辅以放化疗，从而也限制了单治疗方案对颅外转移影响的的对照分析研究^[5-7]。

除此之外。也有人试图从分子生物学角度探讨胶质瘤的转移潜力，如p53基因变异，1p/19q染色体缺失、胰岛素生长样因子的过度表达及DAK-PK因子的下降等，但这些研究结果仍需要进一步的论证^[7]。尚有研究发现病人生存时间的长短存在着不同的肿瘤免疫抗原，某些抗原只存在与存活期长的病人，而一种硬脊膜相关的染色体只出现在存活期短的病人中 ^[4]。我们的COX回归分析中发现，仅手术次数对生存时间的作用有统计学意义，且为保护因素，从而提示手术本身对于患者的生存时间可能起到双刃剑的作用。一方面，手术抑制了肿瘤的过度扩张，从而有助于延长患者的生存时间；但同时也诱发了颅外的转移。

综上所述，胶质瘤的颅外转移路径很可能是多途径的。如何在采用具有保护性作用的手术治疗的同时，又减少颅外转移的可能性，以及探索更前瞻性的颅外转移检测手段是未来胶质瘤研究领域的重大课题。

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图1 术前PET（图1A~C），术前（图1D）、后头颅MR（图E、F）以及术中病理图像(图1a、b）

Fig.1 The images of post-and pre- operation cranial MR scan, and pre- operation PET scan & intra-operative pathological HE and immune staining.

图1A、B、C分别为患者术前即2008年8月的PET扫描脑成像，可见左颞叶囊实性混杂密度占位，伴实性部分代谢异常增高；图1a，b分别为术中切除占位病变组织的HE染色和P53免疫组化染色结果；图1D、E、F分别为患者术前、术后5个月（2009年1月）及第二次手术后2个月（2009年4月）的头颅MR图像

图2 患者手术前后胸肺部影像

Fig.2 The chest and lung images of pre-operation PET scan, pre-and post-operation X-ray and CT scan

图2所示，患者术前胸部PET（2A）和常规胸片(2C)检查未见任何转移迹象；但术后十个月的胸片（2D）和临终前的胸部CT（2B）可见大量的肿瘤转移灶。

fig3. The survival function at mean of covariates 图3. 79例胶质瘤颅外转移患者的生存曲线。如图所示：当生存时间<40个月时，其生存率呈近似直线下降，而在此之后，患者的生存率呈现一个变化不大的平台期。