侵袭性垂体腺瘤发病机制及诊断标准的研究

垂体腺瘤按生物学特性分为非侵袭性垂体腺瘤、侵袭性垂体腺瘤和垂体腺癌。在生物学行为上,非侵袭性垂体腺瘤呈膨胀性生长,有一层假包膜,与周围组织存在一定的界限;侵袭性垂体腺瘤则向周围组织结构侵袭生长,影响临床治疗的效果。现将有关侵袭性垂体腺瘤的发病机制及诊断标准的研究情况综述如下。
1 分子生物学发病机制

1.1 细胞周期相关蛋白
1.1.1 抑癌基因表达异常: 与垂体腺瘤有关的抑癌基因主要为p16 家族、p21 家族及p53 基因。p21 家族包括p21、p27 及p57 基因系列,其在细胞周期G0到S期的诱导阶段可直接抑制周期素E/cdk2 复合体的活动, 并可能与垂体腺瘤的增殖有关。p16 家族包括p15、p18 及p19 基因系列。P14ARF 及P16 蛋白是两个明确的细胞周期抑制蛋白,p16 家族基因杂合性的缺失、启动子的甲基化及点突变已在多个器官的肿瘤
中得到确认;PCR 分析显示71%无功能腺瘤、29%促性腺激素腺瘤的p16 基因存在CpG 岛(基因末端富含双核苷酸"CG"的区域) 甲基化[1]。p53 基因的异常表达也被认为是侵袭性垂体腺瘤的重要标志。尽管临床上已应用p53 评价无功能性垂体腺瘤的侵袭性行为,但侵袭行为的存在与否和p53 染色的结果并无绝对的关系,目前亦无证据表明p53 突变可直接导致垂体腺瘤的发生。有关抑制蛋白表达减少与垂体腺瘤发
生的关系尚不明确。
1.1.2 Ki-67 及Mib-1: 在细胞增殖的G0期,Ki-67是能够识别345 ku 及395 ku 核蛋白的单克隆抗体。单克隆抗体Mib-1 和Ki-67 能与同样的抗原结合,但Ki-67 不能用于石蜡包被的组织, 而Mib-1 可以。2000 年WHO 将Mib-1 标记指数超过3%作为非典型腺瘤的主要标准[2]。Tanaka 等[3]发现:发病年龄与Mib-1标记指数呈负相关,年龄越大肿瘤生长速度越慢。
1.1.3 细胞周期素(Cyclins): 细胞周期素通过激活细胞周期各阶段周期素依赖性的激酶来调节细胞生长。研究发现:在侵袭性垂体腺瘤及大腺瘤中周期素A、B、E 的表达要高于正常垂体及小腺瘤。但侵袭性垂体腺瘤与周期素之间的关系尚不明确[4]。
1.1.4 人类小鼠锌指蛋白类似物(hZac): hZac 可以使细胞静止于G0期而影响其细胞周期的进展。hZac 在肾脏、肾上腺尤其是脑中有高表达。在垂体腺瘤中尚未发现编码hZac 的基因突变, 但研究发现hZac 在无功能垂体腺瘤中的表达减少[5]。
1.1.5 垂体肿瘤转化基因(PTTG): PTTG 位于染色体的5q33,人类PTTG 由3 个相关基因组成。在无功能腺瘤及GH 腺瘤中可出现PTTG 高表达,诱导后的正常PTTG 过表达是否会导致垂体腺瘤的发生还不清楚。可以明确的是,异常的PTTG 活性可引起染色
体的不稳定[6]。
1.2 细胞信号传导异常

1.2.1 鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(GNAS1): GNAS1基因通常位于常染色体20q13 ,GNAS1 基因突变具有最强的致瘤能力。在生长激素腺瘤中,垂体的细胞核GNAS1 发生突变的位点通常在母方的等位基因中,而在其他的组织中不存在这种现象[4]。
1.2.2 cAMP 反应元件连接蛋白(CREB) 与可诱导的cAMP 早期抑制子(ICER):CREB 与生长激素释放激素(GHRH) 受体敏感性和信号途径的持续激活并调控生长激素细胞的表型表达。在生长激素腺瘤中,CREB 活性增强与GNAS1 活化及野生型Gsa 扩增密切相关。ICER 可以限制cAMP 诱导的基因表达持续时间,其在细胞周期中的过表达能抑制细胞生长,使垂体保持正常的生理功能。在GNAS1 突变的垂体腺瘤中,CREB 和ICER 的表达出现信号传导异常,导致细胞过度增殖[4]。
1.2.3 拓扑异构酶Ⅱ" (ToPoisomeraseⅡ"): DNA拓扑异构酶Ⅱ" 是细胞增殖的分子及免疫组织化学标记物,仅在肿瘤细胞核内可以检测到。促性腺激素腺瘤、无功能腺瘤及ACTH 腺瘤的ToPoisomeraseⅡ"指数最低,而初发的垂体癌和一些无症状的腺瘤指数较高。ToPoisomeraseⅡ" 的表达与病人的年龄及肿瘤体积呈负相关,微腺瘤较大腺瘤表达更高[7]。

1.3 其他因素在垂体腺瘤的发生中,c-myc,ras 等原癌基因激活后的过表达,尿激酶受体、尿激酶阻滞剂、组织血浆酶原激活剂及基质金属蛋白等也可能是导致侵袭性腺瘤的因素。基因突变或其他原因导致的垂体组织受体蛋白数量、质量和活性的改变及细胞的凋亡均与肿瘤增殖有一定关系[8],但并不能以其中任何一项作为可靠指标去评估垂体腺瘤的侵袭性。
2 诊断标准
2.1 临床特征Levy 等[9] 将侵袭性垂体腺瘤的临床特征概括为:#扩张性生长。$临床症状多样、复杂。%临床症状进展快。肿瘤组织出血、坏死、囊变的发生率较高,伴或不伴症状突然加重。&术后复发率高。

2.2 影像学特征Meij 等[10]据影像学特征将垂体腺瘤的扩展情况作如下分类:’级,鞍内生长;Ⅱ级,鞍上扩展;(级,鞍旁扩展进入海绵窦;)级,鞍旁扩展进入颞叶组织;*级,向下扩展进入蝶窦。并将扩展分类的(～*级作为侵袭性垂体腺瘤的影像学诊断标准。1970 年Hardy[11]提出了两型、五级的垂体腺瘤分级标准:+局限型,分为0 级(肿瘤直径≤4 mm,CT难以检出);’级(微腺瘤,鞍底轻度下陷,影像学检查可以发现肿瘤);Ⅱ级(鞍内型,肿瘤直径B10 mm,蝶鞍扩大且不对称)。,侵袭型,分为(级(局部侵袭型,肿瘤直径C20 mm,鞍底骨质有局限性侵蚀、破坏);)级(弥漫侵袭型,肿瘤直径D40 mm,鞍底骨质有弥漫性侵蚀、破坏)。并将(级和)级归为侵袭性垂体腺。目前,ME 仍然采用这一分级标准。FGosH[12]通过分析垂体腺瘤与颈内动脉海绵窦段
(C4) 及床突上段(C2) 血管管径的连线,提出五型分类法:# 0 型(正常型):海绵窦形态正常,有海绵窦静脉丛的强化。肿瘤未超过C2～C4 血管管径内切连线。,’型:肿瘤超过C2～C4 血管管径的内切连线,但没有超过C2～C4 血管管径的中心连线;海绵窦内侧部静脉丛消失。%Ⅱ型:肿瘤超过C2～C4 血管管径的中心连线,但未超过C2～C4 血管管径的外切连线;可致海绵窦上部或下部静脉丛消失。&(型: 肿瘤超过C2～C4 血管管径的外切连线,海绵窦内侧、上部和(或)下部静脉丛消失;其外侧部静脉丛也可消失。-)型:海绵窦段颈内动脉被完全包裹,导致内径狭窄;各部静脉丛消失,海绵窦的上壁和侧壁呈球形突出。其中(、)型为侵袭性垂体腺瘤。EoIJ 等[13]认为:部分CT 或MEK 诊断的海绵窦侵袭并非真正被肿瘤侵犯,而是由于肿瘤压迫海绵窦
或呈"分指样"凸入海绵窦的内侧壁所致,解剖学结果表明即使正常的垂体也有近1L3 向海绵窦凸出,在MEK 检查诊断侵袭性垂体腺瘤时应考虑这些因素。DieMemaGG 等[14]应用MEK 和组织病理学方法研究胎儿和成人的鞍区结构,结果显示:在颈内动脉海绵窦段和垂体之间并没有明显的硬膜分隔,仅有一层疏松的纤维组织。而垂体则被包裹在纤维包膜内,一旦垂体的纤维包膜被肿瘤破坏,肿瘤即可无阻碍地向海绵窦
内侵袭,这似乎可以解释海绵窦垂体腺瘤的高复发性。

2.3 病理学特征侵袭性垂体腺瘤最直接的表现是对周围硬脑膜的侵袭。垂体腺瘤对硬膜的侵袭在一定程度上反映了术后肿瘤残留和复发的趋势,这将影响垂体腺瘤的治愈率,增加肿瘤复发的机会。FaNamoMo 等[1O]报告:硬脑膜中)型胶原蛋白能
抵抗炎症或肿瘤对硬膜的破坏。)型胶原蛋白酶能溶解和破坏肿瘤组织与正常组织之间的屏障,为肿瘤侵袭性生长创造条件;因此,)型胶原蛋白酶表达较高的垂体腺瘤易侵袭性生长。DaiMa 等[1P]研究2P 例经手术治疗的垂体腺瘤病人,在10 例(38Q) 病人中发现瘤周硬膜受肿瘤细胞侵袭。显微镜下确诊的硬膜侵袭不仅仅局限于大垂体腺瘤,在微腺瘤中也有发现。
2.4 术中观察在手术过程中可明确地观察到肿瘤对鞍膈、鞍底骨质、硬脑膜及海绵窦侧壁的破坏,部分肿瘤可以侵袭蝶窦的骨质[10]。
3 侵袭性垂体腺瘤的相关因素
Meij 等[10]报告初次及复发肿瘤的侵袭性有明显差异。无功能腺瘤的硬膜侵袭率明显高于功能性腺瘤,促性腺激素腺瘤的硬膜侵袭率明显高于促肾上腺皮质激素腺瘤,无功能腺瘤和促性腺激素腺瘤的肿瘤大小明显大于其他内分泌活跃腺瘤。与此一致的是,无功能腺瘤和促性腺激素腺瘤的硬膜受侵袭率也较高。因此,特定类型的侵袭性垂体腺瘤在一定程度上可以反映肿瘤的大小。

总之,侵袭性垂体腺瘤的发病机制还不甚明了,尚无统一、完善的诊断标准。随着基因时代的到来,期待将来能够在基因组学、信号传导和蛋白质组学方面有更加深入的研究,最终阐明肿瘤发病的确切机制,以便完善诊断标准、指导临床治疗。