脊柱关节病的研究概况

脊柱关节病（Seronegative spondyloarthropathies），是一组具有相似特点、相互关联的多系统炎性疾病。以强直性脊柱炎为原型，还包括银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA），反应性关节炎（reactive arthritis，ReA）/瑞特综合征（Reitor’s Syndrome），炎性肠病性关节炎（inflammatory bowel disease arthritis, IBDA）和未分化型脊柱关节病（undifferentiated spondyloarthropathy，uSpA），该组疾病的特点是血清类风湿因子阴性，与HLA-B₂₇显著相关，具有家族聚集倾向，累及脊柱关节和（或）外周关节、以及关节周围组织，并可伴发特征性的关节外表现。

在2000年第2届国际脊柱关节病会议上，专家一致认为脊柱关节病（SpA）具有以下独特因素^[1]：1)炎症的位置不仅仅在滑膜，而且在肌腱末端；2)主要的易感基因是HLA–B₂₇；3)许多其它的基因对强直性脊柱炎(脊柱关节病的原形）的发展是必需的；4)一些选择性的细胞内革兰氏阴性杆菌可诱发反应性关节炎。

目前，许多临床医生，尤其是非风湿专科医生并不了解脊柱关节病，容易把这一类疾病的不典型症状表现，诊断为腰腿痛、腰肌劳损、关节炎、滑膜炎等，忽视做必要的体格检查、理化检查和影像检查，而临床上不典型的未分化脊柱关节病呈高发趋势，尤其在青年人中，常以足跟痛、膝关节痛、背痛和腰骶痛为主诉，时常容易误诊，因此有必要对脊柱关节病的认识现状进行综述，以期更全面了解该病的发生、发展、变化以及预后和转归。

1 脊柱关节病的历史

脊柱关节病的历史悠久，300多年前即开始有相关的描述。进入20世纪，关于脊柱关节病的研究开始起步，到20世纪末，随着科技的进步、医学的发展以及一系列相关的研究，使人们对脊柱关节病的认识不断得以完善。下述列出的时代和事件，可使我们更清楚的了解到脊柱关节病的发展过程和已经取得的一些进展。

表1 有关脊柱关节病的历史沿革

2 脊柱关节病的流行病学研究

一般认为该病与环境因素、遗传因素和疾病严重性基因关系密切，环境因素中感染最为重要，遗传因素中与HLA-B₂₇相关性最强。脊柱关节病是白人最常见的风湿病，发生率为1.9% ，HLA-B₂₇阳性患者增加了20倍的风险发展为脊柱关节病，强直性脊柱炎和未分化脊柱关节病是最主要的脊柱关节病亚型，炎性腰背痛且HLA-B₂₇阳性者，有50%可能患骶髂关节炎^[18]。银屑病关节炎的患病率可为1%，男性多见，男女比为3:1。外周关节受累者，HLA-DR₄和HLA-B₃₈阳性率较高^[3]。

反应性关节炎发病除与HLA-B₂₇相关外，还与生活习惯有关。国外报道的反应性关节炎主要由泌尿生殖系感染诱发，国内以胃肠道感染为主，国内近期报道泌尿生殖系感染发病者在增多。

法国的一项研究比较了法国和摩洛哥脊柱关节病患者的人口学特征和临床数据，发现一些因素与疾病严重程度、疾病进程、生活方式、临床放射学改变等相关。摩洛哥患者病情更严重，48%的患者髋关节有放射学受累，而法国患者仅为16%。几个因素与髋部受累有关，包括种族，病人特征（男性、低的人体质量指数），疾病的性状（高血沉、低龄起病）和环境因素（家中没有活水）。摩洛哥脊柱关节病患者比他们的法国邻居病情更加严重，基因和环境因素可能解释这种差异。^[19]

3 脊柱关节病的病因学研究

该病病因不明，早期认为与遗传因素和脑外伤有关。七八十年代，学者们开始关注于感染因素的研究，使得反应性关节炎、炎性肠病性关节炎的研究得到了一定程度的发展。现在一般认为，脊柱关节病的发病与遗传和感染因素密切相关。

研究表明，个体和环境因素是主要的影响因素。HLA-B₂₇与脊柱关节病关联性最强，在特发性强直性脊柱炎患者中超过90%出现。其次是性别，男性占主要地位，最有戏剧性的性别差异是，性交后Reiter综合征患者男女比为50:1。另一个潜在的个体因素是年龄，在青春期和成年早期HLA-B₂₇阳性患者易感性增加。环境或感染因素在Reiter综合征患者中更为明显，性接触和杆菌性痢疾是主要的因素。而外周关节炎、放射学骶髂关节炎和强直性脊柱炎经常发生在银屑病和炎性肠病中^[20]。

强直性脊柱炎具有较高的遗传性，与主要组织相容复合物（MHC）密切相关，基因组扫描结果显示，其他的MHC和非MHC基因与疾病的易感性有关^[21]。

4 脊柱关节病的临床研究

4.1 诊断标准 1966年，强直性脊柱炎的纽约标准诞生。1984年，修订了1966年的纽约标准^[22]。此后，银屑病关节炎分类标准（classification criteria for psoriatic arthritis，CASPAR) ^[24]、反应性关节炎的诊断标准^[25]，先后被提出和接受。

1991年，欧州脊柱关节病研究组(ESSG)，提出了脊柱关节病的诊断标准；Amor等于1990年提出了脊柱关节病的评分诊断标准。和其他标准一样，这2个脊柱关节病诊断标准也未能包括所有的病人，尤其是轻型或仅有1种临床表现的患者，它们只适应于广义上脊柱关节病分类。

Olivieri等^[23]对5年内出现脊柱关节病的第1个症状，但又不符合任一种脊柱关节病标准的23例病人进行研究，发现仅有15例符合ESSG/Amor标准。对于个别的脊柱关节病的诊断，应使用相应的诊断标准，以保证病例的同质性，有利于不同地区病例的比较和随访。

4.2 影像学研究 脊柱关节病最具特征性的变化在骶髂关节，X线片改变可有骨质侵袭、关节间隙模糊、骨密度增高及关节融合等表现。脊柱关节病的骶髂关节X线片疾病程度分为0-4级的5级分类方法。对临床疑似，X线片显示尚不明确的或双侧Ⅱ级骶髂关节炎者可以进行CT扫描明确诊断。

关于强直性脊柱炎的放射学评分系统BASRI被建立^[15]，包括骶髂关节、颈椎、腰椎和髋关节，按照0-4级进行记分评价，是一种可信、快速的放射学评价方法。并且已被广泛的应用于强直性脊柱炎的放射学评价。

近年来，脊柱关节病的MRI研究取得了进展，在骶髂关节、脊柱、膝、踝、腕等关节部位，观察到如滑膜炎、肌腱炎、指（趾）炎、骨水肿、骨质侵袭、软组织水肿、信号增强、脊柱炎／骶髂关节炎和亚临床关节病等MRI表现^[26]。这对临床诊断和疗效观察等均有一定的意义，尤其是骶髂关节的MRI表现被认为是骶髂关节炎症早期的诊断方法之一。

另一项研究^[27]认为，骶髂关节的MRI能够敏感地描述强直性脊柱炎患者的骶髂关节炎症情况，软骨下骨水肿和信号增强与高C-反应蛋白水平相关，软骨下骨髓脂肪改变在活动性和慢性骶髂关节炎中看到，并与较高的放射学评分相关，这些改变可能是疾病早期的征象。

4.3 临床评价方法 公认的强直性脊柱炎疗效的临床评价方法，主要包括BASDAI、BASMI、BASFI、BASG等评分。强直性脊柱炎评估标准工作组（ASAS），建立了一个临床症状有效的评估标准，对强直性脊柱炎治疗的5个方面进行评估，包括躯体功能、疼痛、脊柱活动度、 病人整体评价和炎症。^[28]

5 脊柱关节病的治疗

5.1 非甾体类抗炎药（NSAIDs） 这一类药物可以迅速改善患者腰背部疼痛和发僵，减轻关节肿胀和疼痛，从而增加活动范围。为脊柱关节病治疗的一线用药和首选治疗方法。而服用该类药常见的不良反应主要是消化道损伤。Sieper等^[30]试验证明了塞来昔布和双氯芬酸口服对强直性脊柱炎发作期均有效果，而塞来昔布每天2次，每次200 mg口服；双氯芬酸每天2次，每次75 mg口服改善疼痛的指标优于塞来昔布每天1次，每次200 mg口服。且耐受性较好，塞来昔布2种剂量很少发生消化道事件，优于双氯芬酸。在此之前的另1个试验 (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study，CLASS )^[31]也证实了塞来昔布的安全性和有效性。

5.2 改善病情抗风湿药（Disease modifying antirheumatic drugs，DMARD）

5.2.1 柳氮磺吡啶（SASP） 可改善脊柱关节病患者的关节疼痛和发僵，并可降低血清IgA水平，特别适用于改善脊柱关节病患者外周关节的滑膜炎。Dougados等^[32]研究表明，柳氮磺吡啶每天服用2 g组，好和很好的比例是50％，安慰剂组是20％；服用柳氮磺吡啶的病人在每日非甾体类抗炎药的消耗，功能指数，IgG水平方面显著改善。

5.2.2 甲氨碟呤（MTX） 研究表明 ，甲氨碟呤对外周关节炎、腰背痛和发僵、虹膜炎等表现，以及血沉和C反应蛋白水平有改善作用，而对中轴关节的放射线病变无改善证据。

5.3 生物制剂—抗肿瘤坏死因子-α(Anti TNF-α) 近年来，抗肿瘤坏死因子-α主要用于治疗活动性或对抗炎药治疗无效的脊柱关节病，常用的制剂有3种：英夫利昔单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）和依那西普（Etanercept）。最先应用Infliximab治疗活动性强脊的研究显示^[17]，11个病人中，除1例退出外，有10例病例被评估，其中5例病例进行了动态MRI检测，3例有脊柱炎性改变，治疗后有2个有改善。10例病人中9个在活动性、功能和疼痛记分方面取得了≥50％的提高，BASDAI平均提高70％，平均CRP水平从15.5 mg/l 降至正常，平均IL－6水平从12.4 mg/l 降至正常，在所有9个衡量生活质量的SF-36概念中有6个显著提高，表明Infliximab良好的治疗效果。Braun等^[33]研究进一步证明，经过5年的随访，Infliximab对强直性脊柱炎患者是安全有效的，大多数仍在治疗的患者，保持着很低水平的活动性。

强脊评估研究(ASAS)工作组，对生物制剂治疗强脊形成的一致观点^[34]：①开始运用抗肿瘤坏死因子α治疗时：(a)明确的强脊诊断；(b)出现活动性病变至少4周，活动性病变被持续的BASDAI>4和专家基于临床特征、急性期反应、影像模式的观点确定；(c)出现难治性强直性脊柱炎，至少2种非甾体类抗炎药3个月无效，关节内注射激素无效，有外周关节炎时柳氮磺吡啶无效；(d)生物疗法的注意点和禁忌证应掌握；②抗肿瘤坏死因子α治疗的监测：BASDAI和ASAS临床实践应被规范的实施；③抗肿瘤坏死因子α治疗的中断：对无反应者，治疗后6～12周作出调查；有反应的定义为(a)BASDAI改善50％以上或2分(0-10分)；(b)专家认为治疗应被继续。

生物制剂出现的不良反应主要包括以下7个方面^[35]：败血症和结核在内的感染；恶性肿瘤如淋巴瘤；其他血液系统异常如贫血和血小板减少；脱髓鞘病变或神经病变；心力衰竭恶化；肝酶升高；出现自身抗体和自身免疫病；输注／注射反应或超敏反应。其中以感染最多见。

6 脊柱关节病的预后和转归

由于脊柱关节病的严重程度和对治疗的反应的差异，其预后也有很大差别。一般来说，这类疾病的预后较好，对寿命的影响不大。另外，发展为强直性脊柱炎后，髋和颈部强直可引起功能障碍，但大多数人能全日工作和生活。研究表明，累及髋部的关节炎、幼年起病、非甾体类抗炎药疗效不佳以及BASDAI基线水平等因素影响患者的预后。

Mau等^[36]研究显示，88例可能的强直性脊柱炎患者被选入，均有骶髂关节正常的或可疑的放射学所见。5年后随访24例、10年后随访32例患者(最终获得随访的54例患者中的59%，最初88个患者中的36%)被确诊为强直性脊柱炎。另12例入选者，强直性脊柱炎被排除；剩余10例病人，6例仍旧可疑，4例为未分化脊柱关节病。HLA-B₂₇阳性和阴性患者的比较显示，在HLA-B₂₇阳性患者组，确诊为强直性脊柱炎或可疑和未分化脊柱关节病的频率显著增加（p＜0.05）。强直性脊柱炎的进展具有长病程的特征：放射学骶髂关节炎至少9±6年出现，脊柱受累征象要11±6年后出现，意味着病程较长。18±6年后，78%（25/32例）强直性脊柱炎患者，仍旧维持着好的或充分的功能状态, 暗示大多数病人预后有好的功能。

国内一项未分化脊柱关节病的15年随访研究显示^[37]，154例病例均符合ESSG脊柱关节病的诊断标准，均进行了骨盆摄片和腰椎摄片，并进行了骶髂关节CT扫描，100例有骶髂关节炎存在，均为II级以下。15年后，88例获得了随访，其中47例发展为强直性脊柱炎，但均无脊柱放射学改变，占53.4%（47/88）；其中5年后随访，27例发展为强直性脊柱炎；10年后，40例发展为强直性脊柱炎。

7 脊柱关节病的中医药研究

脊柱关节病是近20年才提出的病名，中医学并无相应的病名。依据其临床表现出的疼痛，以及脊柱和关节功能障碍等特点，似与中医古籍记载的痹证相似，因此，多依据临床表现辨证论治 。在中医在治疗方法上多以中药内服为主，当然也有少量的外治方法的报道^[38]，如针灸、推拿、体操、理疗等。中医药治疗报道大多数为强直性脊柱炎，少有其他如未分化脊柱关节病、反应性关节炎等的报道。很多方剂中大量应用马钱子、洋金花、露蜂房等麻醉止痛类中药。

8 结 语

目前，脊柱关节病的研究已经取得了长足的进展，尤其是近20年，基因水平研究的深入，一系列诊断标准和评估标准的制定，使得该病的认识更加全面，近10年生物制剂的应用，为该病的治疗提供了更多的选择，但仍旧有很多患者不能得到满意的疗效，生物制剂的长期疗效，安全性和成本-效应比仍旧不能令人满意。尤其是对未分化脊柱关节病的诊断、治疗仍旧还有困难，许多患者经常被漏诊。此外，如何预防脊柱关节病的发生，或通过预防措施减少脊柱关节病的危害还没有得到足够的重视，这可能是今后研究的热点之一。