美国NCCN 神经系统肿瘤治疗指南（2008）的介绍及解读

美国NCCN神经系统肿瘤治疗指南（2008）的介绍及解读

作者：北京协和医院神经外科 马文斌，郭旭, 王任直

美国国家综合肿瘤网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）公布的肿瘤治疗指南，系由美国著名的肿瘤学家依照临床循证医学的资料制定；指南对常见的肿瘤治疗方案每年均进行更新，是国际上最权威的指南之一，且已被全球的肿瘤工作者广泛采用并作为恶性肿瘤治疗的重要参考依据。结合我国目前神经系统恶性肿瘤治疗的实际认真解读NCCN指南，将会推动我国神经系统恶性肿瘤规范化及个体化综合治疗的开展。

1.指南所涉及的神经系统肿瘤及其概述

2008版指南所涉及主要是CNS恶性肿瘤，包括低级别浸润性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤；高级别星形细胞瘤包括胶质母细胞瘤；颅内转移瘤、癌性/淋巴瘤性脑膜炎；原发性中枢神经系统淋巴瘤以及椎管内转移瘤。

1.1虽经过神经肿瘤学工作者30多年不懈的努力，但恶性胶质瘤病人的预后仍不满意。1978年Walker MD报道，仅进行支持治疗，多形性胶母细胞瘤（GBM）平均生存不足3个月，97%在1年内死亡；经历30年后，美国2002年脑肿瘤登记调查结果表明诊断GBM后，患者平均生存期仍少于1年，5年生存率低于3%。因此恶性胶质瘤仍是神经外科目前治疗难点之一。

1.2 中枢神经淋巴瘤（PCNSL）发病率和患病率在过去的40年呈增长趋势，由原来占CNS肿瘤的1%～2% 上升到5%～7%， 且由于AIDS 的流行和心肺肾等器官移植后免疫抑制剂使用的增加，本病还有上升的趋势；另外随着以CD20为靶标的嵌合型抗体药物美罗华的问世，中枢神经系统淋巴瘤的治疗策略有了很大改变，以化疗为主的治疗效果有了很大提高。

1.3 随着新的细胞毒药物和分子靶向药物的应用，很多原发肿瘤患者的生存期有了很大提高；但由于血脑屏障这一主要原因，加之影像学进步和老龄化到来，脑转移瘤的发病率亦有升高。2005年流行病学资料报告：美国出现脑转移瘤200,000例；尸检发现约25%死于癌症的患者有脑转移，而在肿瘤患者有生之年，约8%～10%出现有临床症状的脑转移瘤；就原发脑肿瘤与脑转移瘤的发病率进行比较，后者是前者5-8倍 。

2.神经系统肿瘤影像学诊断原则 在神经系统肿瘤影像学诊断原则方面，指南认为高级别脑肿瘤以及软脑膜的转移瘤都通常会在增强MRI上有异常发现，因此增强MRI应成为肿瘤诊断的金标准；指南对磁共振波谱成像（MRS）着墨较多，认为MRS 能够评价肿瘤及正常组织的代谢情况，其最佳用途是区分放射性坏死抑或肿瘤复发，另外利用MRS对肿瘤分级或评价治疗效果可能有帮助，MRS显示最异常的区域是进行活检的最佳靶点；在神经系统肿瘤诊断中，如患者存在幽闭恐惧症及体内植入物则可以利用头颅增强CT进行诊断；PET或SPECT扫描能够通过放射性标记物评估肿瘤及正常组织的代谢情况，其最佳用途是区分放射性坏死抑或肿瘤复发，亦可有助于肿瘤分级以及提供肿瘤活检的最佳靶区。

3.神经系统肿瘤手术治疗原则在神经系统肿瘤的手术治疗原则方面，指南提出的原则很简洁：对于恶性神经系统肿瘤切除的最大化，与此同时保障手术并发症的最小化；以及对手术标本进行准确病理诊断。手术方式包括：对可切除的区域做病灶大块全切除，立体定向活检，开放活检以及肿瘤的大部切除，为明确了解手术切除范围，建议术后24-72小时内进行MRI检查。手术切除病变组织仍然是原发恶性脑肿瘤综合治疗中最重要手段[4]。手术目的在于：①明确诊断；②减少瘤负荷，改善辅助放化疗的结果；③缓解症状，提高生活质量；④延长无进展生存和总生存；⑤提供途径以便对肿瘤进行辅助治疗；⑥降低进一步发生耐药性突变的概率。对于非功能区肿瘤病灶而言，其手术治疗原则已成共识；但对于功能区肿瘤来说，其手术治疗原则一直是争论的焦点，主要就是在肿瘤切除同时如何减少手术对功能区的影响，最大限度的保留患者神经功能。近些年来，功能区胶质瘤手术已经由单纯解剖模式向解剖－功能模式转化，成为“事先预知，术中把握，在多种定位和监测技术引导下进行肿瘤切除”的综合性微创手术，使手术疗效明显提高。采用的新技术主要有：①术前应用功能影像学技术，包括：功能性磁共振成像(fMRI)、弥散张量磁共振成像(DTI)、磁共振波谱成像(MRS)等；②以神经导航为主的“影像学引导手术(IGS)"的手术计划制定及术中应用；③唤醒麻醉技术在术中的安全应用；④术中成像技术实现术中实时精确解剖定位，包括：术中B超、术中磁共振成像(MRI)； ⑤以直接皮层电刺激技术为代表术中脑功能定位；⑥术中荧光造影及荧光显微镜的使用。除肿瘤提供理论基础。

4．神经系统肿瘤放射治疗的原则 Walker等早在1978年已证实放射治疗能够明显延长高级别胶质瘤的生存期，此结果由于经过随机对照研究所获得，目前认为是很好的循证医学证据。放射治疗的目的是预防和控制胶质瘤的局部复发。肿瘤组织而非正常脑组织发生的“4Rs”（即修复、再分布、再氧合和再群体化）构成了常规分割放疗的理论基础。以r 刀为代表的放射外科所起的作用多为补充和加强多分割普通放疗的作用。放疗处方根据不同类型的原发恶性肿瘤不同，一般为：总剂量 60 Gy，30分割，每分割2 Gy；新近革命性的放疗技术调强适形放射治疗(Intensity modulated radiation therapy, IMRT)能获得比传统三维适行放疗（3D - CRT ）更高的靶区适形度,更好地保护靶区周围的正常组织,尤其对不规则形状的或有凹面的靶区和重要器官；2006年国际肿瘤放射生物学及物理学杂志报道IMRT 与常规外放疗（EBI）相比，IMRT 的疾病无进展存活时间PFS及总生存时间OS均明显高于EBI。在高级别胶质瘤放射治疗中，同时应用替莫唑胺进行同步化疗已列入2008版指南，已有文献证明TMZ同步化疗时有放疗增敏作用[6]。对于转移瘤而言,全脑放疗（WBRT）以及立体定向放射外科（SRS）均有其适应范围，指南已给以了较详细治疗路径的说明。

5.神经系统肿瘤化疗

5.1对于成人幕上低级别浸润性星形细胞瘤/少突胶质细胞瘤（除外毛细胞性星形细胞瘤）辅助化疗：术后以5/28替莫唑胺标准化疗方案进行。对于复发或进展性低级别胶质瘤而言，一线化疗方案：对未用过TMZ者，采用5/28替莫唑胺标准方案进行化疗；二线化疗方案：①亚硝脲类药物单药化疗:②PCV联合治疗方案

5.2成人颅内室管膜瘤（除外室管膜下瘤和粘液乳头状室管膜瘤）辅助化疗：对复发病例推荐的化疗药物有：①依托泊甙（etoposide）； ②替莫唑胺；③亚硝脲类化疗药[nitrosourea]；④铂类化疗药：单用或联合应用

5.3多形性胶质母细胞瘤辅助化疗：①首先开始与放疗同步进行的同步化疗：替莫唑胺，放疗期间每日75mg/m2，然后行5/28替莫唑胺标准方案辅助化疗，TMZ 150-200mg/m2。肿瘤复发/补救治疗可采用①替莫唑胺；②贝伐单抗[Bevacizumab]加依立替康[irinotecan] ；③亚硝脲类化疗；④PCV联合治疗方案；⑤铂类化疗药（推荐做为二线或三线疗法）

5.4间变性星形细胞瘤/间变性少突胶质细胞瘤（也包括混合性间变少突星形细胞瘤）辅助化疗：初次化疗可考虑替莫唑胺或亚硝脲类化疗药物；复发/补救治疗推荐①替莫唑胺；②贝伐单抗[Bevacizumab]加依立替康[irinotecan] ；③亚硝脲类化疗；④PCV联合治疗方案；⑤依立替康[irinotecan]⑥铂类化疗药（推荐做为二线或三线疗法）

5.5有限的颅内转移灶（1-3个）及多发多发转移灶（>3个）的辅助化疗：对原发肿瘤进行有效的化疗后复发病例，推荐①基于原发肿瘤用药方案的治疗；②替莫唑胺：按5/28标准化疗方案进行（器官特异性治疗）；③卡培他滨[Capecitabine]，高剂量甲氨蝶啶[methotrexate] (乳腺和淋巴瘤) ；④拓扑替康[Topotecan] (肺)

5.6癌性/淋巴瘤性脑膜炎辅助化疗：推荐采用组织特异性全身化疗，并强调选用有良好中枢神经系统穿透力的药物。指南推荐药物有①鞘内脑脊液内化疗（阿糖胞苷脂质体[cytarabine]；甲氨蝶啶methotrexate； 阿糖胞苷[cytarabine]； 噻替哌[thiotepa]）；②针对淋巴瘤性脑膜炎的高剂量甲氨蝶啶[methotrexate]化疗

5.7原发性中枢神经系统淋巴瘤（非免疫抑制患者）的辅助化疗:对于初次治疗者，指南推荐：高剂量甲氨蝶啶[methotrexate] 3.5g/m2或以更高剂量单独或混合应用；而对于复发或进展性病例，推荐①以高剂量甲氨蝶啶[methotrexate]再次治疗；②美罗华[Rituximab(以CD20为靶标的嵌合型抗体)] 加替莫唑胺TMZ；③美罗华；④拓扑替康；⑤铂类药物[Platinum]；高剂量阿糖胞苷[cytarabine]；地塞米松 ；⑥替莫唑胺；⑦MVP联合化疗方案；甲氨蝶啶[methotrexate]，长春新碱[vincristine]，丙卡巴肼[procarbazine]，并以阿糖胞苷[cytarabine]巩固化疗

5.8脊柱转移瘤：根据原发肿瘤对化疗药物是否敏感决定是否采用化疗 利用化疗可以进一步杀灭实体肿瘤的残留细胞，有助于提高患者的无进展生存时间及平均生存时间已得到共识。

就恶性胶质瘤化疗而言，多数学者均提及以下三个循证医学证据以证实化疗的有效性:①Fine HA 在1993年于《Cancer》发表的16个随机对照化疗临床试验Meta分析；②Stewart LA. 在2002年于《Lancet》 指出化疗是一种全脑治疗：化疗可以使恶性胶质瘤患者 1年生存率提高 6％，中位生存时间延长2个月；③Roger Stupp 等[7]在2005年于《The New England Journal of Medicine 》发表的第二代烷化剂替莫唑胺（TMZ）与放疗同步化疗并结合术后6程辅助TMZ化疗治疗多形性胶母细胞瘤；2005年临床药物报告的主要研究者Stupp等组织了85个中心，入组573例GBM患者进行随机对照研究，该研究显示，TMZ联合同步放疗后继以最长达6周期的TMZ辅助化疗可明显延长生存期，患者的两年生存率由10%提高到26%。这在胶质瘤化疗史上具有划时代的意义。在此基础上，结合术中肿瘤残腔周壁贴敷BCNU缓释片Gliadel WafersR，可使多形性胶母细胞瘤患者的两年生存率提高到39%！应该说目前恶性胶质瘤的一线化疗药物可选择的还是较少，较公认的为①替莫唑胺；②PCV联合治疗方案（罗莫司汀[CCNU]+丙卡巴肼[procarbazine]+长春新碱[vincritine]）；③亚硝脲类化疗药物。 就中国国情而言，替莫唑胺较为昂贵，PCV方案中丙卡巴肼药物来源困难，因此多数患者只能在亚硝脲类药物中进行选择。因亚硝脲类药物多于上世纪60年代开发（如1961年开发出卡氮芥，1963年开发出环己亚硝脲），以其骨髓抑制毒性为代表的毒副反应较TMZ明显大，因此在临床应用中需加以注意。 虽然NCCN指南是以美国为主的肿瘤学家制定的以浸润性为特征的恶性神经系统肿瘤的治疗规范，但其也未全面覆盖神经系统恶性肿瘤的治疗路径，且与我国国情不一定相符。但是通过学习该治疗指南，可以使我们了解在恶性神经系统肿瘤治疗方面上的国外较新进展，特别是比较成熟的有较强说服力的临床治疗方案，最终将有助于对恶性中枢神经系统肿瘤开展规范化、个体化的综合治疗，使得患者受益。

参考文献

1， 杨学军.解读《世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（2007年）》 [J]. 中国神经精神疾病杂志，2007，33（9）：513-517

2， Walker MD, Alexander E Jr, Hunt WE,et al. Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas: a cooperative clinical trial. J Neurosurg. 1978;49:333-43.

3， Central Brain Tumor Registry of the United States, 2002. (Accessed July 1, 2004; available at http:/ /www. cbtrus.org.)

4， Sanai N, Berger MS Glioma extent of resection and its impact on patient outcome. Neurosrugery, 2008, 62(4):753-764

5， Tralins KS, Douglas JG, Stelzer KJ, et al. Volumetric analysis of 18F-FDG PET in glioblastoma multiforme: prognostic information and possible role in definition of target volumes in radiation dose escalation. J Nucl Med. 2002 ; 43(12):1667-1673

6， Combs SE, Wagner J, Bischof M, et al Radiochemotherapy in patients with primary glioblastoma comparing two temozolomide dose regimens. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008；15;71(4):999-1005

7， Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: 987-996

8， Pan E, Mitchell SB, Tsai JS. A retrospective study of the safety of BCNU wafers with concurrent TMZ and RT and adjuvant TMZ for newly diagnosed GBM patients. J Neurooncol. 2008;88(3):353-357

9， Kang TY, Jin T, Elinzano H, et al. Irinotecan and bevacizumab in progressive primary brain tumors, an evaluation of efficacy and safety. J Neurooncol. 2008; 89(1):113-118.